Resumo

Os tumores do Sistema Nervoso Central (SNC) representam mais da metade das neoplasias infantis malignas que acometem crianças. Objetivou-se analisar o risco de exposição a agrotóxicos relacionado com o desenvolvimento de tumores do SNC em crianças. Realizou-se uma revisão sistemática da literatura nas bases de dados PubMed/MEDILINE, Embase, Web of Science, Scopus e CINAHL. Foram incluídos estudos de coorte e caso-controle sobre o desenvolvimento de tumores do SNC (todos os tipos histológicos do grupo III Classificação de Câncer Infantil) decorrentes da exposição a agrotóxicos em crianças de 0-14 anos. Na metanálise utilizou-se o modelo de efeito aleatório e o método estatístico de Mantel-Haenszel. A Razão de Chances (RC) ou Odds Ratio (OR) foi a medida de associação aplicada. A revisão foi registrada no International Prospective Register of Systematic Reviews (PROSPERO) sob o número CRD42021209354. A busca identificou 1.158 estudos, dos quais 14 compuseram a revisão. Verificou-se evidência de associação entre o desenvolvimento de astrocitomas e a exposição a todas as classes de pesticidas (OR 1,50; IC95% 1,15-1,96; p=0,03). A síntese dos resultados apontou para uma relação da exposição aos agrotóxicos com o desfecho de alguns tipos histológicos de tumores do SNC na infância.

Palavras-chave:
Neoplasias encefálicas; Fatores de risco; Exposição ambiental; Criança

Introdução

O câncer infantil nos últimos anos tem sido uma importante causa de morbimortalidade entre crianças tanto nos países desenvolvidos quanto em desenvolvimento. Nos Estados Unidos, a taxa de incidência em crianças e adolescentes (0-19 anos) de tumores cerebrais malignos e não malignos do Sistema Nervoso Central (SNC) foi de 6,14 por 100.000 habitantes entre 2013 e 2017¹1 Ostrom QT, Gittleman H, Liao P, Rouse C, Chen Y, Dowling J, Wolinsky Y, Kruchko C, Barnholtz-Sloan J. CBTRUS statistical report: primary brain and central nervous system tumors diagnosed in the United States in 2007-2011. Neuro Oncol 2014; 16(4):iv1-iv63..

No Brasil, já representa uma das principais causas de mortes entre crianças e adolescentes de 1 a 19 anos, sendo alguns tipos de tumores mais frequentes, tais como: leucemia, os linfomas e os tumores que atingem o SNC²2 Brasil. Ministério da Saúde (MS). Instituto Nacional do Câncer (INCA). Câncer infantojuvenil [Internet]. 2019 [acessado 2020 ago 29]. Disponível em: https://www.inca.gov.br/tipos-de-cancer/cancer-infantojuvenil.
https://www.inca.gov.br/tipos-de-cancer/... . Nesse cenário, os tumores do SNC são o grupo que mais acomete a população pediátrica, uma vez que representa 20% de todas as neoplasias da infância, com um pico de incidência entre 1 e 4 anos³3 Brasil. Ministério da Saúde (MS). Instituto Nacional do Câncer (INCA). Tumores do Sistema Nervoso Central (em crianças) - versão para Profissionais de Saúde [Internet]. 2018 [acessado 2020 dez 30]. Disponível em: https://www.inca.gov.br/tipos-decancer/cancer-infantojuvenil/tumores-do-sistema-nervoso-central/profissional-de-saude.
https://www.inca.gov.br/tipos-decancer/c... .

As neoplasias do SNC representam mais da metade de todos os tumores infantis malignos quando somados com as leucemias. Além disso, apresentam maior variação histológica, mortalidade infantil e capacidade de metástase⁴4 Jacques G, Cormac O. Central nervous system tumors. Handb Clin Neurol 2013; 112:931-958.. Entre os tipos histológicos destacam-se os ependimomas, astrocitomas, Tumores Neuroectodérmicos Primitivos (PNET), gliomas, neoplasias intracranianas e intra-espinhais especificadas e não especificadas⁵5 Louis DN, Perry A, Reifenberger G, Deimling AV, Figarella-Branger D, Cavenee WK, Ohgaki H, Wiestler OD, Kleihues P, Ellison DW. The 2016 World Health Organization Classification of Tumors of the Central Nervous System: a summary. Acta Neuropathol 2016; 131(6):803-820..

A identificação de fatores de risco que estejam associados ao desenvolvimento de tumores do SNC em crianças tornou-se uma demanda epidemiológica para nortear a prevenção e o tratamento dessas neoplasias. A exposição a agrotóxicos de forma direta (uso para controle de pragas na residência) ou indireta (relacionada a atividade profissional dos pais) vem sendo investigada nos últimos anos e alguns estudos mostram uma possível relação com o desenvolvimento de tumores do SNC⁶6 Maele-Fabry GV, Hoet P, Lison D. Parental occupational exposure to pesticides as risk factor for childhood and young adults brain tumors: a systematic review and meta-analysis. Environ Int 2013; 56:19-31..

São considerados agrotóxicos os herbicidas (contra ervas daninhas), inseticidas (contra insetos), formicidas (contra formigas), acaricidas (contra ácaros de plantas) carrapaticidas (contra carrapatos de animais), larvicidas (contra larvas de insetos), fungicidas (contra fungos), formicidas (contra formigas), carrapaticidas (contra carrapatos de animais), raticidas (para combate a ratos, em particular), avicidas (para controle de algumas aves comedoras de sementes) entre outros⁷7 Almeida W, Fiúza J, Magalhães CM, Junger CM. Agrotóxicos. Cad Saude Publica 1985; 1(2):220-249..

Para a exposição aos fatores ambientais, o Instituto Nacional do Câncer (INCA)⁸8 Brasil. Ministério da Saúde (MS). Instituto Nacional de Câncer (INCA). Coordenação de Prevenção e Vigilância. Vigilância do câncer relacionado ao trabalho e ao ambiente. 2ª ed. rev. atual. Rio de Janeiro: INCA; 2010. pontua que a exposição ocupacional aos agrotóxicos não oferece um risco apenas para os trabalhadores, mas para os demais grupos populacionais como os familiares dos agricultores e vizinhos dos locais de aplicação do agrotóxico. Além disso, existem outras vias de exposição que contribuem para a intoxicação de toda a população, uma vez que a ingestão de alimentos contaminados, água e uso de inseticidas residenciais oferecem riscos para todos os grupos.

Nesse contexto, a investigação de fatores de risco ambientais torna-se relevante para elucidar conhecimentos que já apontam uma possível relação com o desenvolvimento de tumores do SNC no que diz respeito ao uso de agrotóxicos e com isso gerar políticas públicas de promoção e prevenção.

A revisão sistemática a respeito do objeto de pesquisa foi realizada para consolidar conhecimentos a respeito da exposição a agrotóxicos e o desenvolvimento de tumores do SNC em crianças, uma vez que as metanálises disponíveis na literatura trabalham esses fatores de forma isolada ou abrangem a faixa etária para adolescentes e adultos jovens ou foram realizadas há mais de cinco anos⁶6 Maele-Fabry GV, Hoet P, Lison D. Parental occupational exposure to pesticides as risk factor for childhood and young adults brain tumors: a systematic review and meta-analysis. Environ Int 2013; 56:19-31.^,99 Maele-Fabry GV, Gamet-Payrastre L, Lison D. Residential exposure to pesticides as risk factor for childhood and young adult brain tumors: A systematic review and meta-analysis. Environ Int 2017; 106:69-90.

10 Zumel-Marne A, Castano-Vinyals G, Kundi M, Alguacil J, Cardis E. Environmental Factors and the Risk of Brain Tumours in Young People: Systematic. Neuroepidemiology 2019; 53(3-4):121-141.^-1111 Vinson F, Merhi M, Baldi I, Raynal H, Gamet-Payrastre L. Exposure to pesticides and risk of childhood cancer: a meta-analysis of recent epidemiological studies. Occup Environ Med 2011; 68(9):694-702.. A estratificação da última publicação sobre incidência, morbidade e mortalidade da doença do INCA classifica as faixas etárias em crianças (0 a 14 anos), adolescentes (15 a 19 anos) e adultos jovens (20 a 29 anos)¹²12 Brasil. Ministério da Saúde (MS). Instituto Nacional de Câncer (INCA). Incidência, mortalidade e morbidade hospitalar por câncer em crianças, adolescentes e adultos jovens no Brasil: informações dos registros de câncer do sistema de mortalidade. Rio de Janeiro: INCA; 2016.. No presente estudo, buscou-se investigar os tumores do SNC delimitando o grupo crianças (0 a 14 anos) por apresentar um padrão de incidência diferente dos adolescentes e adultos jovens.

Dado isso, objetiva-se através de uma revisão na literatura científica verificar a relação da exposição ambiental aos agrotóxicos e o desenvolvimento de tumores do SNC em crianças.

Método

Estudo de revisão sistemática com metanálise construído conforme as diretrizes do Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta-Analysis (PRISMA-P)¹³13 Moher D. Preferred reporting items for systematic review and meta-analysis protocols (PRISMA-P) 2015 statement. Syst Rev 2015; 4(1):1. e do manual especializado da Cochrane¹⁴14 The Cocrhane Colaboration. Cochrane handbook for systematic reviews of interventions [Internet]. [acessado 2021 abr 20]. Disponível em: https://training.cochrane.org/handbook.
https://training.cochrane.org/handbook... . O protocolo de revisão no International Prospective Register of Systematic Reviews (PROSPERO)¹⁵15 PROSPERO. Registro prospectivo internacional de revisões sistemáticas [Internet]. [acessado 2021 dez 28]. Disponível em: https://www.crd.york.ac.uk/PROSPERO/.
https://www.crd.york.ac.uk/PROSPERO... foi registrado sob o número CRD42021209354.

Elaboração da pergunta de pesquisa

Para a elaboração da pergunta de pesquisa utilizou-se o acrônimo PECOS¹⁶16 Brasil. Ministério da Saúde (MS). Secretaria de Ciência, Tecnologia e Insumos Estratégicos. Departamento de Ciência e Tecnologia. Diretrizes metodológicas: elaboração de revisão sistemática e metanálise de estudos observacionais comparativos sobre fatores de risco e prognóstico. Brasília: MS; 2014. (P: população; E: exposição; C: comparação; O: desfecho; S: tipo de estudo) recomendado para estudos observacionais, sendo:

Com a identificação de todos os elementos da estratégia PECOS, elaborou-se a seguinte questão de pesquisa: quais fatores de risco ambientais (exposição ambiental aos agrotóxicos como pesticidas, herbicidas, inseticidas e outros) podem estar relacionados ao desenvolvimento de tumores do SNC em crianças?

Critérios de elegibilidade

Foram considerados elegíveis para inclusão no estudo: 1) estudos que avaliaram a relação entre a exposição a todos os tipos de agrotóxicos (inseticidas, herbicidas, fungicidas e outros) e o desenvolvimento de tumores do SNC em crianças (0-14 anos); 2) se o estudo se tratava de uma coorte ou caso-controle. Não foram aplicadas restrições de idioma e tempo de publicação.

Os critérios de exclusão utilizados foram: estudos que incluíam tipos histológicos que não estavam no grupo III (Tumores do sistema nervoso central) da Classificação de Câncer Infantil da OMS⁵5 Louis DN, Perry A, Reifenberger G, Deimling AV, Figarella-Branger D, Cavenee WK, Ohgaki H, Wiestler OD, Kleihues P, Ellison DW. The 2016 World Health Organization Classification of Tumors of the Central Nervous System: a summary. Acta Neuropathol 2016; 131(6):803-820..

Fontes de informação e estratégias de busca

As buscas de estudos foram realizadas em seis bases de dados principais: PubMed (MEDLINE), Embase, Web of Science, Scopus, Engineeering village e Cumulative Index to Nursing and Allied Health (CINAHL). Além disso, foram consultadas fontes de literatura cinzenta como o Google Scholar, OpenGrey, Proquest Dissertations and theses e Periódicos Capes.

As estratégias de buscas foram construídas utilizando os vocabulários controlados em saúde do Descritor em Ciência da Saúde (DeCS), Medical Subjects Headings (MeSH) e Embase Subjects Headings (EMTREE) e 1 vocabulário controlado da área da engenharia (Engineering Village - Elsevier), específicos para cada base de dados selecionada. Para complementar a busca, utilizou-se termos da linguagem natural (palavras-chave) com o objetivo de aumentar a quantidade de artigos recuperados sobre o objeto de estudo¹⁷17 Araújo WCO. Recuperação da informação em saúde: construção, modelos e estratégias. Conver Cien Info 2020; 3(2):100-134.^,1818 Siddaway AP, Madeira AM, Hedges LV. How to do a Systematic Review: A Best Practice Guide for Conducting and Reporting Narrative Reviews, Meta-Analyses, and Meta-Syntheses. Annu Rev Psychol 2019; 70:747-770.. A elaboração da estratégia incluiu termos específicos dos tipos de pesticidas e termos gerais no que se refere aos fatores de exposição ambiental (Quadro 1).

Coleta dos dados

As estratégias de busca foram testadas em todas as bases de dados pela equipe da revisão sistemática (revisores e bibliotecário) para verificar inconsistências e a exequibilidade. A equipe foi formada de acordo com o conhecimento acerca do tópico escolhido e/ou método, explorando as competências e habilidades distintas de cada membro. O grupo foi composto por:

Na fase de extração dos metadados, foi realizada a recuperação primária em um arquivo Information System Research (RIS) no mesmo dia em um intervalo de 1 hora. Em seguida, o arquivo dos metadados foi inserido no gerenciador de referências Mendeley para verificar as inconsistências e fazer a correção de erros. Para a exclusão das duplicatas, além do uso das ferramentas do gerenciador e do Microsoft Excel (atualização 2020) realizou-se uma conferência por título do artigo, uma vez que muitos estavam com nomes dos autores e títulos diferentes nas bases de dados. Após esse processo, os resultados foram comparados de forma cega e pareada entre os revisores. A busca e extração definitiva dos dados ocorreu em novembro de 2021.

A seleção dos estudos incluídos passou por três etapas: leitura dos títulos e resumos dos estudos incluídos após a exclusão das duplicatas; leitura na íntegra de todos os estudos que atenderam aos critérios de elegibilidade (exposição a agrotóxicos em crianças de 0-14 anos e estudos de delineamento do tipo coorte ou caso-controle); e leitura de todas as referências dos artigos incluídos na etapa anterior para identificar artigos que pudessem atender aos critérios de inclusão.

Análise dos dados

Os dados dos estudos foram agrupados de forma descritiva de acordo com o nome do autor, país de origem, desenho do estudo, faixa etária, tamanho amostral (casos-controles e coortes), tipo histológico dos tumores do SNC, tipo de exposição ambiental, local da exposição e os principais resultados.

A qualidade individual dos estudos foi avaliada pela Escala de Newcastle-Ottawa (NOS) Quality Assessment Scale for Case-Control and Cohort Studies, do Ottawa Hospital Research Institut, utilizada para verificar o delineamento dos estudos não randomizados (observacionais). Os estudos caso-controle e coorte foram avaliados e pontuados a partir de três critérios: seleção (0-4 pontos), comparabilidade (0-2 pontos), desfecho/exposição (0-3 pontos). A qualidade metodológica dos artigos incluídos levou em consideração as pontuações em cada critério, classificando-os em alta qualidade e baixo risco de viés (pontuação maior ou igual 7), qualidade intermediária e viés intermediário (pontuação igual a 6) e baixa qualidade e alto risco de viés (pontuação menor ou igual a 5)¹⁹19 Wells GA, Wells G, Shea B, Shea B, O'Connell D, Peterson J, Welch Losos M, Tugwell P, Ga SW, Zello GA, Petersen JA. The Newcastle-Ottawa Scale (NOS) for Assessing the Quality of Nonrandomised Studies in Meta-analyses [Internet]. 2021 [cited 2021 dez 28]. Available from: https://www.ohri.ca/programs/clinical_epidemiology/oxford.asp.
https://www.ohri.ca/programs/clinical_ep... . Essa etapa de avaliação da qualidade metodológica dos estudos foi realizada pelos revisores 1, 2 e 3.

A avaliação estatística da heterogeneidade foi realizada considerando a estimativa do valor de p do teste Q de Cochran e no Índice de Inconsistência (I²), classificando-a em leve (0-40%), moderada (30-60%) e alta (50-90%)¹⁴14 The Cocrhane Colaboration. Cochrane handbook for systematic reviews of interventions [Internet]. [acessado 2021 abr 20]. Disponível em: https://training.cochrane.org/handbook.
https://training.cochrane.org/handbook... . Foram incluídos na metanálise apenas os desfechos que apresentaram uma heterogeneidade leve e que não foram classificados com alto risco de viés.

Foi realizada uma metanálise utilizando-se um modelo de efeito aleatório e o método estatístico de Mantel-Haenszel¹⁶16 Brasil. Ministério da Saúde (MS). Secretaria de Ciência, Tecnologia e Insumos Estratégicos. Departamento de Ciência e Tecnologia. Diretrizes metodológicas: elaboração de revisão sistemática e metanálise de estudos observacionais comparativos sobre fatores de risco e prognóstico. Brasília: MS; 2014.. A Razão de Chances (RC) ou Odds Ratio (OR), com intervalo de confiança de 95%, foi a medida de associação aplicada. A metanálise foi realizada no software The Cochrane Collaboration’s Review Manager 5® (RevMan 5).

Aspectos éticos

Por se tratar de um estudo com fonte de dados secundárias e que analisa evidências de estudos primários, não foi necessário submeter ao Comitê de Ética em Pesquisa (CEP).

Resultados

A busca na literatura identificou 1.158 estudos. Após a triagem metodológica, 14 estudos foram elegíveis para análise²⁰20 Bagazgoitia NV, Bailey HD, Orsi L, Lacour B, Guerrini-Rousseau L, Bertozzi AI, Leblond P, Faure-Conter C, Pellier I, Freycon C, Doz F, Puget S, Ducassou S, Clavel J. Maternal residential pesticide use during pregnancy and risk of malignant childhood brain tumors: A pooled analysis of the ESCALE and ESTELLE studies (SFCE). Int J Cancer 2018; 142(3):489-497.

21 Bunin GR, Buckley JD, Boesel CP, Rorke LB, Meadows AT. Risk factors for astrocytic glioma and primitive neuroectodermal tumor of the brain in young children: a report from the children's cancer group. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 1994; 3(3):197-204.

22 Davis JR, Brownson RC, Garcia R, Bentz BJ, Turner A. Family Pesticide Use and Childhood Brain Cancer. Arch Environ Contam Toxicol 1993; 24(1):87-92.

23 Febvey O, Schüz J, Bailey HD, Clavel J, Lacour B, Orsi L, Lightfoot T, Roman E, Vermeulen R, Kromhout H, Olsson A. Risk of Central Nervous System Tumors in Children Related to Parental Occupational Pesticide Exposures in three European Case-Control Studies. J Occup Environ Med 2016; 58(10):1046-1052.

24 Greenop K, Peters S, Bailey HD, Fritschi L, Attia J, Scott RJ, Glass DC, Klerk NH, Alvaro F, Armstrong BK, Milne E. Exposure to pesticides and the risk of childhood brain tumors. Cancer Causes Control 2013; 24(7):1269-1278.

25 Searles Nielsen SS, Mueller BA, De Roos AJ, Viernes HM, Farin FM, Checkoway H. Risk of Brain Tumors in Children and Susceptibility to Organophosphorus Insecticides: The Potential Role of Paraoxonase (PON1). Environ Health Perspect 2005; 113(7):909-913.

26 Searles Nielsen S, McKean-Cowdin R, Farin FM, Holly EA, Preston-Martin S, Mueller BA. Childhood Brain Tumors, Residential Insecticide Exposure, and Pesticide Metabolism Genes. Environ Health Perspect 2010; 118(1):144-149.

27 Reynolds P, Von Behren J, Gunier RB, Goldberg DE, Harnly M, Hertz A. Agricultural Pesticide Use and Childhood Cancer in California. Epidemiology 2005; 16(1):93-100.

28 Rosso AL, Hovinga ME, Rorke-Adams LB, Spector LG, Bunin GR. A case-control study of childhood brain tumors and fathers' hobbies - a children's oncology group study. Cancer Causes Control 2008; 19(10):1201-1207.

29 Shim YK, Mlynarek SP, van Wijngaarden E. Parental Exposure to Pesticides and Childhood Brain Cancer: U.S. Atlantic Coast Childhood Brain Cancer Study. Environ Health Perspect 2009; 117(6):1002-1006.

30 Shutz J, Kaletsch U, Kaatsch P, Meinert R, Michaelis J. Risk Factors for Pediatric Tumors of the Central Nervous System: Results from a German Population-Based Case-Control Study. Med Pediatr Oncol 2001; 36(2):274-282.

31 Spix C, Schulze-Rath R, Kaatsch P, Blettner M. Case-Control Study on Risk Factors for Leukaemia and Brain Tumours in Children under 5 Years in Germany. Klin Padiatr 2009; 221(6):362-368.

32 Walker K, Carozza S, Cooper S, Elgethun K. Childhood Cancer in Texas Counties with Moderate to Intense Agricultural Activity. J Agric Saf Health 2007; 13(1):9-24.^-3333 Wijingaarden EV, Stewart PA, Olshan AF, Savitz DA, Bunin GR. Parental Occupational Exposure to Pesticides and Childhood Brain Cancer. Am J Epidemiol 2003; 157(11):989-997.. A Figura 1 descreve o processo de inclusão e exclusão dos estudos na pesquisa.

Características epidemiológicas e clínicas

As características gerais das pesquisas são apresentadas no Quadro 2. Os estudos selecionados foram publicados entre 1993 e 2018, dos quais destacam-se os anos de 2005²⁵25 Searles Nielsen SS, Mueller BA, De Roos AJ, Viernes HM, Farin FM, Checkoway H. Risk of Brain Tumors in Children and Susceptibility to Organophosphorus Insecticides: The Potential Role of Paraoxonase (PON1). Environ Health Perspect 2005; 113(7):909-913.^,2727 Reynolds P, Von Behren J, Gunier RB, Goldberg DE, Harnly M, Hertz A. Agricultural Pesticide Use and Childhood Cancer in California. Epidemiology 2005; 16(1):93-100. (estudos 6 e 9) e 2009²⁹29 Shim YK, Mlynarek SP, van Wijngaarden E. Parental Exposure to Pesticides and Childhood Brain Cancer: U.S. Atlantic Coast Childhood Brain Cancer Study. Environ Health Perspect 2009; 117(6):1002-1006.^,3131 Spix C, Schulze-Rath R, Kaatsch P, Blettner M. Case-Control Study on Risk Factors for Leukaemia and Brain Tumours in Children under 5 Years in Germany. Klin Padiatr 2009; 221(6):362-368. (estudos 12 e 14) com duas (14%) publicações anuais. Em relação ao país de realização das pesquisas, os Estados Unidos lideraram com nove (64%) publicações²¹21 Bunin GR, Buckley JD, Boesel CP, Rorke LB, Meadows AT. Risk factors for astrocytic glioma and primitive neuroectodermal tumor of the brain in young children: a report from the children's cancer group. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 1994; 3(3):197-204.^,2222 Davis JR, Brownson RC, Garcia R, Bentz BJ, Turner A. Family Pesticide Use and Childhood Brain Cancer. Arch Environ Contam Toxicol 1993; 24(1):87-92.^,2525 Searles Nielsen SS, Mueller BA, De Roos AJ, Viernes HM, Farin FM, Checkoway H. Risk of Brain Tumors in Children and Susceptibility to Organophosphorus Insecticides: The Potential Role of Paraoxonase (PON1). Environ Health Perspect 2005; 113(7):909-913.

26 Searles Nielsen S, McKean-Cowdin R, Farin FM, Holly EA, Preston-Martin S, Mueller BA. Childhood Brain Tumors, Residential Insecticide Exposure, and Pesticide Metabolism Genes. Environ Health Perspect 2010; 118(1):144-149.

27 Reynolds P, Von Behren J, Gunier RB, Goldberg DE, Harnly M, Hertz A. Agricultural Pesticide Use and Childhood Cancer in California. Epidemiology 2005; 16(1):93-100.

28 Rosso AL, Hovinga ME, Rorke-Adams LB, Spector LG, Bunin GR. A case-control study of childhood brain tumors and fathers' hobbies - a children's oncology group study. Cancer Causes Control 2008; 19(10):1201-1207.^-2929 Shim YK, Mlynarek SP, van Wijngaarden E. Parental Exposure to Pesticides and Childhood Brain Cancer: U.S. Atlantic Coast Childhood Brain Cancer Study. Environ Health Perspect 2009; 117(6):1002-1006.^,3232 Walker K, Carozza S, Cooper S, Elgethun K. Childhood Cancer in Texas Counties with Moderate to Intense Agricultural Activity. J Agric Saf Health 2007; 13(1):9-24.^,3333 Wijingaarden EV, Stewart PA, Olshan AF, Savitz DA, Bunin GR. Parental Occupational Exposure to Pesticides and Childhood Brain Cancer. Am J Epidemiol 2003; 157(11):989-997.. O delineamento de estudo mais utilizado para a avaliação das exposições foi do tipo Casos-Controle²⁰20 Bagazgoitia NV, Bailey HD, Orsi L, Lacour B, Guerrini-Rousseau L, Bertozzi AI, Leblond P, Faure-Conter C, Pellier I, Freycon C, Doz F, Puget S, Ducassou S, Clavel J. Maternal residential pesticide use during pregnancy and risk of malignant childhood brain tumors: A pooled analysis of the ESCALE and ESTELLE studies (SFCE). Int J Cancer 2018; 142(3):489-497.

21 Bunin GR, Buckley JD, Boesel CP, Rorke LB, Meadows AT. Risk factors for astrocytic glioma and primitive neuroectodermal tumor of the brain in young children: a report from the children's cancer group. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 1994; 3(3):197-204.

22 Davis JR, Brownson RC, Garcia R, Bentz BJ, Turner A. Family Pesticide Use and Childhood Brain Cancer. Arch Environ Contam Toxicol 1993; 24(1):87-92.

23 Febvey O, Schüz J, Bailey HD, Clavel J, Lacour B, Orsi L, Lightfoot T, Roman E, Vermeulen R, Kromhout H, Olsson A. Risk of Central Nervous System Tumors in Children Related to Parental Occupational Pesticide Exposures in three European Case-Control Studies. J Occup Environ Med 2016; 58(10):1046-1052.

24 Greenop K, Peters S, Bailey HD, Fritschi L, Attia J, Scott RJ, Glass DC, Klerk NH, Alvaro F, Armstrong BK, Milne E. Exposure to pesticides and the risk of childhood brain tumors. Cancer Causes Control 2013; 24(7):1269-1278.

25 Searles Nielsen SS, Mueller BA, De Roos AJ, Viernes HM, Farin FM, Checkoway H. Risk of Brain Tumors in Children and Susceptibility to Organophosphorus Insecticides: The Potential Role of Paraoxonase (PON1). Environ Health Perspect 2005; 113(7):909-913.

26 Searles Nielsen S, McKean-Cowdin R, Farin FM, Holly EA, Preston-Martin S, Mueller BA. Childhood Brain Tumors, Residential Insecticide Exposure, and Pesticide Metabolism Genes. Environ Health Perspect 2010; 118(1):144-149.

27 Reynolds P, Von Behren J, Gunier RB, Goldberg DE, Harnly M, Hertz A. Agricultural Pesticide Use and Childhood Cancer in California. Epidemiology 2005; 16(1):93-100.

28 Rosso AL, Hovinga ME, Rorke-Adams LB, Spector LG, Bunin GR. A case-control study of childhood brain tumors and fathers' hobbies - a children's oncology group study. Cancer Causes Control 2008; 19(10):1201-1207.

29 Shim YK, Mlynarek SP, van Wijngaarden E. Parental Exposure to Pesticides and Childhood Brain Cancer: U.S. Atlantic Coast Childhood Brain Cancer Study. Environ Health Perspect 2009; 117(6):1002-1006.

30 Shutz J, Kaletsch U, Kaatsch P, Meinert R, Michaelis J. Risk Factors for Pediatric Tumors of the Central Nervous System: Results from a German Population-Based Case-Control Study. Med Pediatr Oncol 2001; 36(2):274-282.

31 Spix C, Schulze-Rath R, Kaatsch P, Blettner M. Case-Control Study on Risk Factors for Leukaemia and Brain Tumours in Children under 5 Years in Germany. Klin Padiatr 2009; 221(6):362-368.

32 Walker K, Carozza S, Cooper S, Elgethun K. Childhood Cancer in Texas Counties with Moderate to Intense Agricultural Activity. J Agric Saf Health 2007; 13(1):9-24.^-3333 Wijingaarden EV, Stewart PA, Olshan AF, Savitz DA, Bunin GR. Parental Occupational Exposure to Pesticides and Childhood Brain Cancer. Am J Epidemiol 2003; 157(11):989-997. representado por todos os 14 dos estudos. A faixa etária mais investigada foi de 0 a 14 anos por cinco (36%) das pesquisas²⁰20 Bagazgoitia NV, Bailey HD, Orsi L, Lacour B, Guerrini-Rousseau L, Bertozzi AI, Leblond P, Faure-Conter C, Pellier I, Freycon C, Doz F, Puget S, Ducassou S, Clavel J. Maternal residential pesticide use during pregnancy and risk of malignant childhood brain tumors: A pooled analysis of the ESCALE and ESTELLE studies (SFCE). Int J Cancer 2018; 142(3):489-497.^,2323 Febvey O, Schüz J, Bailey HD, Clavel J, Lacour B, Orsi L, Lightfoot T, Roman E, Vermeulen R, Kromhout H, Olsson A. Risk of Central Nervous System Tumors in Children Related to Parental Occupational Pesticide Exposures in three European Case-Control Studies. J Occup Environ Med 2016; 58(10):1046-1052.^,3030 Shutz J, Kaletsch U, Kaatsch P, Meinert R, Michaelis J. Risk Factors for Pediatric Tumors of the Central Nervous System: Results from a German Population-Based Case-Control Study. Med Pediatr Oncol 2001; 36(2):274-282.^,3333 Wijingaarden EV, Stewart PA, Olshan AF, Savitz DA, Bunin GR. Parental Occupational Exposure to Pesticides and Childhood Brain Cancer. Am J Epidemiol 2003; 157(11):989-997.. O tipo histológico do grupo dos tumores do SNC mais estudado foi o astrocitoma presente em oito (57%) dos estudos²⁰20 Bagazgoitia NV, Bailey HD, Orsi L, Lacour B, Guerrini-Rousseau L, Bertozzi AI, Leblond P, Faure-Conter C, Pellier I, Freycon C, Doz F, Puget S, Ducassou S, Clavel J. Maternal residential pesticide use during pregnancy and risk of malignant childhood brain tumors: A pooled analysis of the ESCALE and ESTELLE studies (SFCE). Int J Cancer 2018; 142(3):489-497.

21 Bunin GR, Buckley JD, Boesel CP, Rorke LB, Meadows AT. Risk factors for astrocytic glioma and primitive neuroectodermal tumor of the brain in young children: a report from the children's cancer group. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 1994; 3(3):197-204.

22 Davis JR, Brownson RC, Garcia R, Bentz BJ, Turner A. Family Pesticide Use and Childhood Brain Cancer. Arch Environ Contam Toxicol 1993; 24(1):87-92.^-2323 Febvey O, Schüz J, Bailey HD, Clavel J, Lacour B, Orsi L, Lightfoot T, Roman E, Vermeulen R, Kromhout H, Olsson A. Risk of Central Nervous System Tumors in Children Related to Parental Occupational Pesticide Exposures in three European Case-Control Studies. J Occup Environ Med 2016; 58(10):1046-1052.^,2929 Shim YK, Mlynarek SP, van Wijngaarden E. Parental Exposure to Pesticides and Childhood Brain Cancer: U.S. Atlantic Coast Childhood Brain Cancer Study. Environ Health Perspect 2009; 117(6):1002-1006.^,3030 Shutz J, Kaletsch U, Kaatsch P, Meinert R, Michaelis J. Risk Factors for Pediatric Tumors of the Central Nervous System: Results from a German Population-Based Case-Control Study. Med Pediatr Oncol 2001; 36(2):274-282.^,3232 Walker K, Carozza S, Cooper S, Elgethun K. Childhood Cancer in Texas Counties with Moderate to Intense Agricultural Activity. J Agric Saf Health 2007; 13(1):9-24.^,3333 Wijingaarden EV, Stewart PA, Olshan AF, Savitz DA, Bunin GR. Parental Occupational Exposure to Pesticides and Childhood Brain Cancer. Am J Epidemiol 2003; 157(11):989-997. (Quadro 2).

Características de exposição ambiental

A exposição a todas as classes de agrotóxicos, foi o fator de risco ambiental encontrado em todos os estudos. O local de exposição principal foi a residência identificado em dez (71%) dos artigos²⁰20 Bagazgoitia NV, Bailey HD, Orsi L, Lacour B, Guerrini-Rousseau L, Bertozzi AI, Leblond P, Faure-Conter C, Pellier I, Freycon C, Doz F, Puget S, Ducassou S, Clavel J. Maternal residential pesticide use during pregnancy and risk of malignant childhood brain tumors: A pooled analysis of the ESCALE and ESTELLE studies (SFCE). Int J Cancer 2018; 142(3):489-497.

21 Bunin GR, Buckley JD, Boesel CP, Rorke LB, Meadows AT. Risk factors for astrocytic glioma and primitive neuroectodermal tumor of the brain in young children: a report from the children's cancer group. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 1994; 3(3):197-204.

22 Davis JR, Brownson RC, Garcia R, Bentz BJ, Turner A. Family Pesticide Use and Childhood Brain Cancer. Arch Environ Contam Toxicol 1993; 24(1):87-92.

23 Febvey O, Schüz J, Bailey HD, Clavel J, Lacour B, Orsi L, Lightfoot T, Roman E, Vermeulen R, Kromhout H, Olsson A. Risk of Central Nervous System Tumors in Children Related to Parental Occupational Pesticide Exposures in three European Case-Control Studies. J Occup Environ Med 2016; 58(10):1046-1052.

24 Greenop K, Peters S, Bailey HD, Fritschi L, Attia J, Scott RJ, Glass DC, Klerk NH, Alvaro F, Armstrong BK, Milne E. Exposure to pesticides and the risk of childhood brain tumors. Cancer Causes Control 2013; 24(7):1269-1278.

25 Searles Nielsen SS, Mueller BA, De Roos AJ, Viernes HM, Farin FM, Checkoway H. Risk of Brain Tumors in Children and Susceptibility to Organophosphorus Insecticides: The Potential Role of Paraoxonase (PON1). Environ Health Perspect 2005; 113(7):909-913.^-2626 Searles Nielsen S, McKean-Cowdin R, Farin FM, Holly EA, Preston-Martin S, Mueller BA. Childhood Brain Tumors, Residential Insecticide Exposure, and Pesticide Metabolism Genes. Environ Health Perspect 2010; 118(1):144-149.^,2828 Rosso AL, Hovinga ME, Rorke-Adams LB, Spector LG, Bunin GR. A case-control study of childhood brain tumors and fathers' hobbies - a children's oncology group study. Cancer Causes Control 2008; 19(10):1201-1207.

29 Shim YK, Mlynarek SP, van Wijngaarden E. Parental Exposure to Pesticides and Childhood Brain Cancer: U.S. Atlantic Coast Childhood Brain Cancer Study. Environ Health Perspect 2009; 117(6):1002-1006.

30 Shutz J, Kaletsch U, Kaatsch P, Meinert R, Michaelis J. Risk Factors for Pediatric Tumors of the Central Nervous System: Results from a German Population-Based Case-Control Study. Med Pediatr Oncol 2001; 36(2):274-282.^-3131 Spix C, Schulze-Rath R, Kaatsch P, Blettner M. Case-Control Study on Risk Factors for Leukaemia and Brain Tumours in Children under 5 Years in Germany. Klin Padiatr 2009; 221(6):362-368. (Quadro 3).

Para o uso de pesticidas no ano anterior à gravidez, somente um (7%) estudo²⁴24 Greenop K, Peters S, Bailey HD, Fritschi L, Attia J, Scott RJ, Glass DC, Klerk NH, Alvaro F, Armstrong BK, Milne E. Exposure to pesticides and the risk of childhood brain tumors. Cancer Causes Control 2013; 24(7):1269-1278. apresentou uma possível associação com o desenvolvimento de tumores do SNC. A exposição a pesticidas durante a gravidez apresentou uma chance aumentada em quatro (28%) pesquisas²⁰20 Bagazgoitia NV, Bailey HD, Orsi L, Lacour B, Guerrini-Rousseau L, Bertozzi AI, Leblond P, Faure-Conter C, Pellier I, Freycon C, Doz F, Puget S, Ducassou S, Clavel J. Maternal residential pesticide use during pregnancy and risk of malignant childhood brain tumors: A pooled analysis of the ESCALE and ESTELLE studies (SFCE). Int J Cancer 2018; 142(3):489-497.^,2424 Greenop K, Peters S, Bailey HD, Fritschi L, Attia J, Scott RJ, Glass DC, Klerk NH, Alvaro F, Armstrong BK, Milne E. Exposure to pesticides and the risk of childhood brain tumors. Cancer Causes Control 2013; 24(7):1269-1278.^,2525 Searles Nielsen SS, Mueller BA, De Roos AJ, Viernes HM, Farin FM, Checkoway H. Risk of Brain Tumors in Children and Susceptibility to Organophosphorus Insecticides: The Potential Role of Paraoxonase (PON1). Environ Health Perspect 2005; 113(7):909-913.^,2828 Rosso AL, Hovinga ME, Rorke-Adams LB, Spector LG, Bunin GR. A case-control study of childhood brain tumors and fathers' hobbies - a children's oncology group study. Cancer Causes Control 2008; 19(10):1201-1207.. No período após o nascimento, um (7%) estudo também indicou uma razão de chances elevada para o desfecho²⁸28 Rosso AL, Hovinga ME, Rorke-Adams LB, Spector LG, Bunin GR. A case-control study of childhood brain tumors and fathers' hobbies - a children's oncology group study. Cancer Causes Control 2008; 19(10):1201-1207..

A associação entre a exposição a todos os grupos de pesticidas e o desenvolvimento especificamente de astrocitomas esteve presente em dois (14%) dos artigos²¹21 Bunin GR, Buckley JD, Boesel CP, Rorke LB, Meadows AT. Risk factors for astrocytic glioma and primitive neuroectodermal tumor of the brain in young children: a report from the children's cancer group. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 1994; 3(3):197-204.^,3232 Walker K, Carozza S, Cooper S, Elgethun K. Childhood Cancer in Texas Counties with Moderate to Intense Agricultural Activity. J Agric Saf Health 2007; 13(1):9-24.. Quando se trata da associação do uso apenas de inseticidas e astrocitomas, uma (7%) pesquisa mostrou uma chance maior tanto para as crianças que tiveram a mãe quanto o pai exposto³³33 Wijingaarden EV, Stewart PA, Olshan AF, Savitz DA, Bunin GR. Parental Occupational Exposure to Pesticides and Childhood Brain Cancer. Am J Epidemiol 2003; 157(11):989-997.. Os herbicidas/fungicidas e astrocitomas, dois (14%) dos estudos evidenciou chances aumentadas para o grupo caso²⁹29 Shim YK, Mlynarek SP, van Wijngaarden E. Parental Exposure to Pesticides and Childhood Brain Cancer: U.S. Atlantic Coast Childhood Brain Cancer Study. Environ Health Perspect 2009; 117(6):1002-1006.^,3333 Wijingaarden EV, Stewart PA, Olshan AF, Savitz DA, Bunin GR. Parental Occupational Exposure to Pesticides and Childhood Brain Cancer. Am J Epidemiol 2003; 157(11):989-997.. Os PNET também apresentaram mais chances de se desenvolverem com a exposição a todos os agrotóxicos³²32 Walker K, Carozza S, Cooper S, Elgethun K. Childhood Cancer in Texas Counties with Moderate to Intense Agricultural Activity. J Agric Saf Health 2007; 13(1):9-24. e especificamente aos herbicidas³³33 Wijingaarden EV, Stewart PA, Olshan AF, Savitz DA, Bunin GR. Parental Occupational Exposure to Pesticides and Childhood Brain Cancer. Am J Epidemiol 2003; 157(11):989-997..

Em relação à exposição a pesticidas na residência para o controle de pragas, uso no pomar e quintal, um (7%) estudo apresentou associação com o desenvolvimento de tumores do SNC²²22 Davis JR, Brownson RC, Garcia R, Bentz BJ, Turner A. Family Pesticide Use and Childhood Brain Cancer. Arch Environ Contam Toxicol 1993; 24(1):87-92.. Outro estudo que avaliou a exposição as classes de pesticidas e os polimorfismos genéticos também revelou chances aumentadas para tumores da concepção ao diagnóstico²⁶26 Searles Nielsen S, McKean-Cowdin R, Farin FM, Holly EA, Preston-Martin S, Mueller BA. Childhood Brain Tumors, Residential Insecticide Exposure, and Pesticide Metabolism Genes. Environ Health Perspect 2010; 118(1):144-149.. Dois pesticidas específicos (brometo de metila e clorotalinil) mostraram associação em um (7%) dos estudos²⁷27 Reynolds P, Von Behren J, Gunier RB, Goldberg DE, Harnly M, Hertz A. Agricultural Pesticide Use and Childhood Cancer in California. Epidemiology 2005; 16(1):93-100..

Análise do risco de viés (qualidade metodológica)

Os 14 estudos incluídos na revisão foram analisados de acordo com os critérios da Escala de Newcastle-Ottawa para estudos observacionais. Dos 14 estudos caso-controle, oito apresentaram uma pontuação sete (alta qualidade e baixo risco de viés)²⁰20 Bagazgoitia NV, Bailey HD, Orsi L, Lacour B, Guerrini-Rousseau L, Bertozzi AI, Leblond P, Faure-Conter C, Pellier I, Freycon C, Doz F, Puget S, Ducassou S, Clavel J. Maternal residential pesticide use during pregnancy and risk of malignant childhood brain tumors: A pooled analysis of the ESCALE and ESTELLE studies (SFCE). Int J Cancer 2018; 142(3):489-497.^,2525 Searles Nielsen SS, Mueller BA, De Roos AJ, Viernes HM, Farin FM, Checkoway H. Risk of Brain Tumors in Children and Susceptibility to Organophosphorus Insecticides: The Potential Role of Paraoxonase (PON1). Environ Health Perspect 2005; 113(7):909-913.

26 Searles Nielsen S, McKean-Cowdin R, Farin FM, Holly EA, Preston-Martin S, Mueller BA. Childhood Brain Tumors, Residential Insecticide Exposure, and Pesticide Metabolism Genes. Environ Health Perspect 2010; 118(1):144-149.^-2727 Reynolds P, Von Behren J, Gunier RB, Goldberg DE, Harnly M, Hertz A. Agricultural Pesticide Use and Childhood Cancer in California. Epidemiology 2005; 16(1):93-100.^,3232 Walker K, Carozza S, Cooper S, Elgethun K. Childhood Cancer in Texas Counties with Moderate to Intense Agricultural Activity. J Agric Saf Health 2007; 13(1):9-24.

33 Wijingaarden EV, Stewart PA, Olshan AF, Savitz DA, Bunin GR. Parental Occupational Exposure to Pesticides and Childhood Brain Cancer. Am J Epidemiol 2003; 157(11):989-997.^-3434 Kunkle B, Bae S, Singh KP, Roy D. Increased risk of childhood brain tumors among children whose parents had farm-related pesticide exposures during pregnancy. JP J Biostat 2014; 11(2):89-101., cinco pontuaram seis (qualidade intermediária-alta)²¹21 Bunin GR, Buckley JD, Boesel CP, Rorke LB, Meadows AT. Risk factors for astrocytic glioma and primitive neuroectodermal tumor of the brain in young children: a report from the children's cancer group. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 1994; 3(3):197-204.^,2323 Febvey O, Schüz J, Bailey HD, Clavel J, Lacour B, Orsi L, Lightfoot T, Roman E, Vermeulen R, Kromhout H, Olsson A. Risk of Central Nervous System Tumors in Children Related to Parental Occupational Pesticide Exposures in three European Case-Control Studies. J Occup Environ Med 2016; 58(10):1046-1052.^,2828 Rosso AL, Hovinga ME, Rorke-Adams LB, Spector LG, Bunin GR. A case-control study of childhood brain tumors and fathers' hobbies - a children's oncology group study. Cancer Causes Control 2008; 19(10):1201-1207.^,3030 Shutz J, Kaletsch U, Kaatsch P, Meinert R, Michaelis J. Risk Factors for Pediatric Tumors of the Central Nervous System: Results from a German Population-Based Case-Control Study. Med Pediatr Oncol 2001; 36(2):274-282.^,3131 Spix C, Schulze-Rath R, Kaatsch P, Blettner M. Case-Control Study on Risk Factors for Leukaemia and Brain Tumours in Children under 5 Years in Germany. Klin Padiatr 2009; 221(6):362-368. e um pontuou quatro (baixa qualidade e alto risco de viés)²³23 Febvey O, Schüz J, Bailey HD, Clavel J, Lacour B, Orsi L, Lightfoot T, Roman E, Vermeulen R, Kromhout H, Olsson A. Risk of Central Nervous System Tumors in Children Related to Parental Occupational Pesticide Exposures in three European Case-Control Studies. J Occup Environ Med 2016; 58(10):1046-1052..

Metanálise

A metanálise foi realizada para dois subgrupos levando em consideração o tipo histológico dos tumores do SNC. Inicialmente, uma análise foi realizada para todos os grupos de tumores, mas obteve-se uma alta heterogeneidade entre os estudos (I²=88%). Nesse caso, foi possível analisar os dados para dois grupos de tumores do SNC: astrocitomas e PNET.

Na primeira análise para a exposição a pesticidas e astrocitomas, foram incluídos cinco estudos²¹21 Bunin GR, Buckley JD, Boesel CP, Rorke LB, Meadows AT. Risk factors for astrocytic glioma and primitive neuroectodermal tumor of the brain in young children: a report from the children's cancer group. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 1994; 3(3):197-204.^,2929 Shim YK, Mlynarek SP, van Wijngaarden E. Parental Exposure to Pesticides and Childhood Brain Cancer: U.S. Atlantic Coast Childhood Brain Cancer Study. Environ Health Perspect 2009; 117(6):1002-1006.^,3030 Shutz J, Kaletsch U, Kaatsch P, Meinert R, Michaelis J. Risk Factors for Pediatric Tumors of the Central Nervous System: Results from a German Population-Based Case-Control Study. Med Pediatr Oncol 2001; 36(2):274-282.^,3232 Walker K, Carozza S, Cooper S, Elgethun K. Childhood Cancer in Texas Counties with Moderate to Intense Agricultural Activity. J Agric Saf Health 2007; 13(1):9-24.^,3333 Wijingaarden EV, Stewart PA, Olshan AF, Savitz DA, Bunin GR. Parental Occupational Exposure to Pesticides and Childhood Brain Cancer. Am J Epidemiol 2003; 157(11):989-997. que apresentam uma baixa heterogeneidade (I²=26%). Há evidência de associação entre o desenvolvimento de astrocitomas e a exposição a todas as classes de pesticidas (OR 1,50; IC95% 1,15-1,96; p=0,03) (Figura 2A).

Para a exposição a pesticidas e o desenvolvimento de PNET foram incluídos quatro estudos²¹21 Bunin GR, Buckley JD, Boesel CP, Rorke LB, Meadows AT. Risk factors for astrocytic glioma and primitive neuroectodermal tumor of the brain in young children: a report from the children's cancer group. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 1994; 3(3):197-204.^,2929 Shim YK, Mlynarek SP, van Wijngaarden E. Parental Exposure to Pesticides and Childhood Brain Cancer: U.S. Atlantic Coast Childhood Brain Cancer Study. Environ Health Perspect 2009; 117(6):1002-1006.^,3232 Walker K, Carozza S, Cooper S, Elgethun K. Childhood Cancer in Texas Counties with Moderate to Intense Agricultural Activity. J Agric Saf Health 2007; 13(1):9-24.^,3333 Wijingaarden EV, Stewart PA, Olshan AF, Savitz DA, Bunin GR. Parental Occupational Exposure to Pesticides and Childhood Brain Cancer. Am J Epidemiol 2003; 157(11):989-997. sem a presença de heterogeneidade (I²=0). A razão de chances (OR) de desenvolvimento de PNET não sugere evidência de relação com a exposição a pesticidas (OR 1,09; IC95% 0,82-1,44; p=0,55) (Figura 2B).

Discussão

Síntese dos estudos

Neste estudo, os achados individuais das pesquisas incluídas apontaram que a exposição a todas as classes de pesticidas possui associação com os tumores do SNC em algumas condições, tais como: a exposição ocorre antes e durante a gravidez²⁰20 Bagazgoitia NV, Bailey HD, Orsi L, Lacour B, Guerrini-Rousseau L, Bertozzi AI, Leblond P, Faure-Conter C, Pellier I, Freycon C, Doz F, Puget S, Ducassou S, Clavel J. Maternal residential pesticide use during pregnancy and risk of malignant childhood brain tumors: A pooled analysis of the ESCALE and ESTELLE studies (SFCE). Int J Cancer 2018; 142(3):489-497.^,2424 Greenop K, Peters S, Bailey HD, Fritschi L, Attia J, Scott RJ, Glass DC, Klerk NH, Alvaro F, Armstrong BK, Milne E. Exposure to pesticides and the risk of childhood brain tumors. Cancer Causes Control 2013; 24(7):1269-1278.^,2525 Searles Nielsen SS, Mueller BA, De Roos AJ, Viernes HM, Farin FM, Checkoway H. Risk of Brain Tumors in Children and Susceptibility to Organophosphorus Insecticides: The Potential Role of Paraoxonase (PON1). Environ Health Perspect 2005; 113(7):909-913.^,2828 Rosso AL, Hovinga ME, Rorke-Adams LB, Spector LG, Bunin GR. A case-control study of childhood brain tumors and fathers' hobbies - a children's oncology group study. Cancer Causes Control 2008; 19(10):1201-1207. e quando o local de uso dos produtos ocorre na residência²⁰20 Bagazgoitia NV, Bailey HD, Orsi L, Lacour B, Guerrini-Rousseau L, Bertozzi AI, Leblond P, Faure-Conter C, Pellier I, Freycon C, Doz F, Puget S, Ducassou S, Clavel J. Maternal residential pesticide use during pregnancy and risk of malignant childhood brain tumors: A pooled analysis of the ESCALE and ESTELLE studies (SFCE). Int J Cancer 2018; 142(3):489-497.

21 Bunin GR, Buckley JD, Boesel CP, Rorke LB, Meadows AT. Risk factors for astrocytic glioma and primitive neuroectodermal tumor of the brain in young children: a report from the children's cancer group. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 1994; 3(3):197-204.^-2222 Davis JR, Brownson RC, Garcia R, Bentz BJ, Turner A. Family Pesticide Use and Childhood Brain Cancer. Arch Environ Contam Toxicol 1993; 24(1):87-92.^,2424 Greenop K, Peters S, Bailey HD, Fritschi L, Attia J, Scott RJ, Glass DC, Klerk NH, Alvaro F, Armstrong BK, Milne E. Exposure to pesticides and the risk of childhood brain tumors. Cancer Causes Control 2013; 24(7):1269-1278.

25 Searles Nielsen SS, Mueller BA, De Roos AJ, Viernes HM, Farin FM, Checkoway H. Risk of Brain Tumors in Children and Susceptibility to Organophosphorus Insecticides: The Potential Role of Paraoxonase (PON1). Environ Health Perspect 2005; 113(7):909-913.^-2626 Searles Nielsen S, McKean-Cowdin R, Farin FM, Holly EA, Preston-Martin S, Mueller BA. Childhood Brain Tumors, Residential Insecticide Exposure, and Pesticide Metabolism Genes. Environ Health Perspect 2010; 118(1):144-149.^,2828 Rosso AL, Hovinga ME, Rorke-Adams LB, Spector LG, Bunin GR. A case-control study of childhood brain tumors and fathers' hobbies - a children's oncology group study. Cancer Causes Control 2008; 19(10):1201-1207.. Duas metanálises mostraram também um risco aumentado para a exposição ocupacional ou residencial (exposição doméstica) da mãe durante a gravidez¹²12 Brasil. Ministério da Saúde (MS). Instituto Nacional de Câncer (INCA). Incidência, mortalidade e morbidade hospitalar por câncer em crianças, adolescentes e adultos jovens no Brasil: informações dos registros de câncer do sistema de mortalidade. Rio de Janeiro: INCA; 2016.^,3434 Kunkle B, Bae S, Singh KP, Roy D. Increased risk of childhood brain tumors among children whose parents had farm-related pesticide exposures during pregnancy. JP J Biostat 2014; 11(2):89-101..

Os pesticidas são classificados como possíveis substâncias carcinogênicas, especialmente os inseticidas utilizados em áreas residenciais³⁵35 Guyton KZ, Loomis D, Grosse Y, El Ghissassi F, Benbrahim-Tallaa L, Guha N, Scoccianti C, Mattock H, Straif K. Carcinogenicity of tetrachlorvinphos, parathion, malathion, diazinon, and glyphosate. Lancet Oncol 2015; 16(5):490-491.. O carbamato e o organofosfato são inseticidas que tem a capacidade de passar pela barreira transplacentária e expor o feto³⁶36 Whyatt RM, Barr DB, Camann DE, Kinney PL, Barr JR, Andrews HF, Hoepner LA, Garfinkel R, Hazi Y, Reyes A, Ramirez J, Cosme Y, Perera FP. Contemporary-use pesticides in personal air samples during pregnancy and blood samples at delivery among urban minority mothers and newborns. Environ Health Perspect 2003; 111(5):749-756.^,3737 Ostrea EM, Bielawski DM, Posecion Jr. NC, Corrion M, Villanueva-Uy E, Bernardo RC, Jin Y, Janisse JJ, Ager JW. Combined analysis of prenatal (maternal hair and blood) and neonatal (infant hair, cord blood and meconium) matrices to detect fetal exposure to environmental pesticides. Environ Res 2009; 109(1):116-122.. Nesse contexto, fetos e crianças acabam sendo mais vulneráveis a exposição a estes tipos de pesticidas por possuírem um sistema nervoso ainda imaturo com divisão celular rápida³⁸38 Koob M, Girard N. Cerebral tumors: specific features in children. Diagn Interv Imaging 2014; 95(10):965-983.. Os achados sintetizados nesse estudo de que a exposição antes e especialmente durante a gravidez aumentam o risco de tumores do SNC em crianças corroboram também com as evidências fisiopatológicas a respeito do potencial carcinogênico dessas substâncias.

Alguns estudos indicam que a proximidade com áreas industriais e urbanas (exposição a poluentes químicos) pode contribuir para a incidência de tumores do SNC em crianças³⁹39 Brender JD, Maantay JA, Chakraborty J. Residential proximity to environmental hazards and adverse health outcomes. Am J Public Health 2011; 101(Supl. 1):S37-S52.^,4040 Danysh HE, Mitchell LE, Zhang K, Scheurer ME, Lupo PJ. Traffic-related air pollution and the incidence of childhood central nervous system tumors: Texas, 2001-2009. Pediatr Blood Cancer 2015; 62(9):1572-1578.. Outras pesquisas que avaliaram a atividade agrícola com uso de substâncias químicas perto de áreas residenciais apresentam resultados distintos, uma vez que o aumento do risco de tumores do SNC esteve presente em moradias no raio de 1 km da plantação⁴¹41 Gomez-Barroso D, García-Pérez J, López-Abente G, Tamayo-Uria I, Morales-Piga A, Pardo Romaguera E, Ramis R. Agricultural crop exposure and risk of childhood cancer: new findings from a case-control study in Spain. Int J Health Geogr 2016; 15(1):18., mas não em condados que havia safras⁴²42 Both BJ, Ward MH, Turyk ME, Stayner LT. Agricultural crop density and risk of childhood cancer in the midwestern United states: an ecologic study. Environ Health 2015; 14:82..

Comparação com outras revisões de literatura

A metanálise do subgrupo da exposição a todas as classes de pesticidas e o desenvolvimento de astrocitomas mostrou um risco aumentado e uma heterogeneidade moderada. Dois dos estudos que apresentaram risco elevado nos resultados individuais, investigaram a exposição ocupacional parental a pesticidas e o risco de tumores do SNC. A razão de chances de 2,26 (IC95% 1,36-3,75) e 1,79 (IC95% 1,08-2,95) apresentadas nessas pesquisas mostraram que a exposição a pesticidas pode desempenhar um papel importante na etiologia de astrocitomas na infância²⁹29 Shim YK, Mlynarek SP, van Wijngaarden E. Parental Exposure to Pesticides and Childhood Brain Cancer: U.S. Atlantic Coast Childhood Brain Cancer Study. Environ Health Perspect 2009; 117(6):1002-1006.^,3333 Wijingaarden EV, Stewart PA, Olshan AF, Savitz DA, Bunin GR. Parental Occupational Exposure to Pesticides and Childhood Brain Cancer. Am J Epidemiol 2003; 157(11):989-997..

O desenvolvimento de PNET associado a exposição a todas as classes de pesticidas apresentou resultados semelhantes para o grupo com e sem tumores do SNC. Uma associação elevada foi observada em dois estudos que obtiveram uma razão de chances iguais de 1,32 (IC95% 0,70-2,48) e 1,32 (IC95% 0,81-2,14)³³33 Wijingaarden EV, Stewart PA, Olshan AF, Savitz DA, Bunin GR. Parental Occupational Exposure to Pesticides and Childhood Brain Cancer. Am J Epidemiol 2003; 157(11):989-997.^,3434 Kunkle B, Bae S, Singh KP, Roy D. Increased risk of childhood brain tumors among children whose parents had farm-related pesticide exposures during pregnancy. JP J Biostat 2014; 11(2):89-101.. Outra pesquisa que fez parte da análise sugeriu que a exposição a pesticidas seria um fator de proteção para PNET²¹21 Bunin GR, Buckley JD, Boesel CP, Rorke LB, Meadows AT. Risk factors for astrocytic glioma and primitive neuroectodermal tumor of the brain in young children: a report from the children's cancer group. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 1994; 3(3):197-204..

As metanálises mais recentes que avaliaram a exposição a pesticidas na residência ou em alguma atividade ocupacional foram realizadas em faixas etárias infantojuvenis (0-19 anos) e de jovens adultos (<25 anos). Em uma delas a exposição a pesticidas durante a infância mostrou um efeito significamente aumentado de 1,34 (IC95% 1,15-1,56) e uma heterogeneidade moderada (I²=60%)¹⁰10 Zumel-Marne A, Castano-Vinyals G, Kundi M, Alguacil J, Cardis E. Environmental Factors and the Risk of Brain Tumours in Young People: Systematic. Neuroepidemiology 2019; 53(3-4):121-141.. Esses resultados sugerem que as chances aumentadas em relação à exposição a pesticidas para astrocitomas e PNET podem ser semelhantes para todas as faixas etárias até jovens adultos (<25 anos). No entanto, vale destacar que nessa análise os dois tipos histológicos fizeram parte do mesmo subgrupo diferentemente da metanálise desta pesquisa.

A heterogeneidade entre os estudos incluídos nesta revisão dificultou a realização de análises para todos os subgrupos histológicos e de exposição. Considerou-se apresentar os resultados que obtiveram de moderada a baixa heterogeneidade com o objetivo de serem representativos da realidade. Os estudos observacionais já possuem um risco de viés considerável e por isso foi importante considerar essas dificuldades na sumarização das evidências.

Nesse sentido, destaca-se como limitação a heterogeneidade dos estudos observacionais incluídos na metanálise e o reduzido número de pesquisas que atenderam aos critérios de inclusão para as análises estatísticas, uma vez que o teste de Cochran deve ser utilizado com cautela quando o número de estudos é menor que 20⁴³43 Huedo-Medina TB, Sánchez-Meca J, Marín-Martínez F, Botella J. Assessing heterogeneity in meta-analysis: Q statistic or I² index? Psychol Methods 2006; 11(2):193-206.. Além disso, o risco de viés de publicação pode ter afetado a medida de associação utilizada na metanálise por não ter conseguido a inclusão de toda a evidência disponível e um processo de busca abrangente ou pelas informações publicadas nos estudos não apresentarem todos os desfechos desejados (positivos e negativos) relacionados aos fatores de exposição⁴⁴44 Martín-Moro JG. La crisis de reproducibilidad de la ciencia y la necesidad de publicar los resultados negativos. Arch Soc Esp Oftalmol 2017; 92(12):e75-e77..

Através da realização desta revisão, buscou-se analisar se o desenvolvimento de tumores do SNC estava associado com a exposição a pesticidas e moradia em áreas industriais ou rurais. No que se refere a exposição a pesticidas, observou-se um número maior de evidências disponíveis na literatura. Os achados individuais apontaram para uma possível associação com os tumores do SNC na infância. No entanto, a síntese dessas evidências nesse estudo só foi realizada para dois tipos histológicos de tumores: os astrocitomas e PNET. Os resultados sugeriram uma chance maior para o desenvolvimento de astrocitomas em crianças expostas a todas as classes de pesticidas.

O local de residência nos estudos individuais apontou riscos aumentados, mas não foi possível sintetizar as evidências pelo número limitado de pesquisas recuperadas. Nesse sentido, percebe-se a necessidade de realização de um número maior de estudos primários que abordem esse tipo de exposição.

Assim, para melhorar as evidências em relação à exposição a pesticidas, indústrias e áreas rurais e os tumores do SNC, é necessário que os estudos sejam cada vez mais específicos, principalmente em relação ao tipo histológico e substância exposta. Outro ponto fundamental é a investigação concomitante dos fatores genéticos e ambientais, já que ambos representam um papel importante na etiologia do câncer.

Dessa forma, a investigação de fatores relacionados aos riscos trazidos pelo uso de agrotóxicos torna-se relevantes para nortear as políticas ambientais dos países e diminuir a utilização desenfreada dessas substâncias por uma demanda do agronegócio. No cenário brasileiro, nos últimos anos foram liberados mais de 86 tipos de agrotóxicos e seus derivados e com alto grau de toxicidade e contaminação⁴⁵45 Brasil. Projeto de Lei nº 6.299, de 2002. Altera os arts 3º e 9º da Lei nº 7.802, de 11 de julho de 1989, que dispõe sobre a pesquisa, a experimentação, a produção, a embalagem e rotulagem, o transporte, o armazenamento, a comercialização, a propaganda comercial, a utilização, a importação, a exportação, o destino final dos resíduos e embalagens, o registro, a classificação, o controle, a inspeção e a fiscalização de agrotóxicos, seus componentes e afins, e dá outras providências. Brasília: Câmara dos Deputados; 2002. [acessado 2022 dez 26]. Disponível em: https://www.camara.leg.br/proposicoesWeb/prop_mostrarintegra?codteor=1654426..

Com isso, deve-se desenvolver simultaneamente ações no campo das políticas públicas, tanto no controle ambiental quanto na promoção de medidas educacionais nos níveis primários de saúde no que concerne ao uso doméstico de produtos que podem ter potencial impacto na saúde humana. Essas ações educativas seriam realizadas por meio da promoção de alimentação saudável tendo como base produtos agroecológicos, a mobilização para uso de Equipamentos de Proteção Individual (EPI) para os pais ou mães de crianças que trabalham em áreas agrícolas e para evitar o uso de pesticidas domésticos no período pré-gestacional e gestacional.

Referências

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