Resumo

O estudo tem por objetivo determinar a frequência de interações medicamentosas potenciais (IMP) entre idosos hospitalizados e os fatores associados. Estudo transversal realizado em um hospital de ensino. A variável dependente do estudo foi a ocorrência de IMP identificadas utilizando o software DrugReax. Também foram identificados os pacientes que desenvolveram reações adversas a medicamentos (RAM) relacionadas à manifestação clínica de IMP. Realizou-se regressão logística para analisar a associação da ocorrência de IMP e variáveis independentes. No estudo foram incluídos 237 idosos, a prevalência de IMP foi de 87,8 %, e de RAM relacionadas às interações foi de 6,8%. Identificou-se associação positiva entre a detecção de IMP (OR 8,6; IC^95% 2,5-30,0), internação por diagnóstico de doença do aparelho circulatório e número de medicamentos superior que 14 (OR 9,8; IC^95% 2,8-34,3). O estudo evidenciou uma elevada prevalência de IMP na farmacoterapia dos idosos, mas reduzida prevalência de RAM. Além disso, detectou associação positiva entre IMP e internação por diagnóstico de doença do aparelho circulatório e número de medicamentos superior a 14. A identificação de fatores associados às IMP permite direcionar medidas de prevenção para populações mais expostas à ocorrência de eventos adversos.

Palavras-chave
Interações de medicamentos; Reação adversa; Idoso; Farmacoterapia

Introdução

Com o envelhecimento, observa-se o aumento na prevalência de doenças crônicas e no número de medicamentos utilizados¹1. Baldoni ADO, Chequer FMD, Ferraz ERA, Oliveira DPD, Pereira LRL, Dorta DJ. Elderly and drugs: risks and necessity of rational use. Brazilian Journal of Pharmaceutical Sciences 2010; 46(4):617-632.. A polifarmácia é comum em idosos hospitalizados e pode levar ao uso de medicamentos potencialmente inadequados para idosos, com consequente aumento na ocorrência de interações medicamentosas potenciais e reações adversas a medicamentos (RAM)²2. Cruciol-Souza JM, Thomson JC. Prevalence of potential drug-drug interactions and its associated factors in a Brazilian teaching hospital. J Pharm Pharm Sci 2006; 9(3):427-433.. Esses fatores podem reduzir a segurança do uso de medicamentos comprometendo a funcionalidade do idoso e também a efetividade da farmacoterapia³3. Petrovic M, Somers A, Onder G. Optimization of Geriatric Pharmacotherapy: Role of Multifaceted Cooperation in the Hospital Setting. Drugs Aging 2016; 33(3):179-88..

Interação medicamentosa é uma situação clínica em que um fármaco tem a capacidade de modificar a ação de outro fármaco que foi administrado simultaneamente ou sucessivamente⁴4. Pasina L, Djade CD, Nobili A, Tettamanti M, Franchi C, Salerno F, Corrao S, Marengoni A, Iorio A, Marcucci M, Mannucci P. Drug-drug interactions in a cohort of hospitalized elderly patients. Pharmacoepidemiol Drug Saf 2013; 22(10):1054-1060.. A chance de um indivíduo apresentar uma interação medicamentosa tende a aumentar com o número de medicamentos prescritos, número de classes terapêuticas e idade²2. Cruciol-Souza JM, Thomson JC. Prevalence of potential drug-drug interactions and its associated factors in a Brazilian teaching hospital. J Pharm Pharm Sci 2006; 9(3):427-433..

Para garantir segurança na utilização de medicamentos é importante identificar as interações medicamentosas que podem manifestar clinicamente como RAM e os seus riscos potenciais⁵5. McDonnell PJ, Jacobs MR. Hospital admissions resulting from preventable adverse drug reactions. Ann Pharmacother 2002; 36(9):1331-1336..

Dentro desta perspectiva, investigar interações medicamentosas potenciais durante a internação é relevante porque contribui para a definição e desenvolvimento de estratégias junto à equipe multiprofissional que possam impactar positivamente na prevenção e manejo clínico dessas interações e seus desfechos negativos em idosos. Para tanto, o presente estudo tem como objetivo principal determinar a frequência de interações medicamentosas potenciais do tipo fármaco-fármaco em idosos durante a hospitalização e os fatores associados. Como objetivo secundário, identificou-se os pacientes que apresentaram reações adversas a medicamentos (RAM) relacionados à manifestação clínica de IMP.

Metodologia

Trata-se de um estudo transversal, realizado em um hospital público geral de ensino no Município de Belo Horizonte, Minas Gerais, com 547 leitos, que presta assistência de alta e média complexidade.

Para tal, foi realizada amostragem não probabilística com inclusão de todos os pacientes que preencheram os seguintes critérios de inclusão: ser idoso (idade igual ou superior a 60 anos), internado entre janeiro e dezembro de 2010, por período igual ou superior a 5 (cinco) dias, em enfermarias de clínica médica do hospital investigado. A relação de pacientes internados no período do estudo nas enfermarias de clínica médica foi obtida por meio do sistema de informações do censo hospitalar da instituição de saúde investigada.

Adotou-se a análise documental para fins de coleta de dados, realizada por meio de revisão retrospectiva dos prontuários selecionados. Revisou-se os registros do prontuário referentes à primeira internação realizada no ano de 2010, analisando do primeiro dia de internação na unidade de clínica médica até a alta hospitalar. Para obtenção dos dados, foram consultados os seguintes documentos ou seções do prontuário: nota de admissão, anamnese, evolução do paciente, observações de enfermagem, resultados de exames laboratoriais e prescrições médicas. Os dados foram registrados em um instrumento de coleta de dados previamente elaborado. Foram coletadas informações relativas às características demográficas (sexo, idade), diagnóstico de admissão, tempo de internação, problemas de saúde, número de medicamentos, polifarmácia excessiva (considerada a utilização de 10 ou mais medicamentos empregando o conceito sugerido por Jyrkkä et al.⁶6. Jyrkkä J, Enlund H, Korhonen MJ, Sulkava R, Hartikainen S. Patterns of drug use and factors associated with polypharmacy and excessive polypharmacy in elderly persons: results of the Kuopio 75+ study: a cross-sectional analysis. Drugs and Aging 2009; 26(6):493-503. para emprego em estudos de farmacoterapia geriátrica), ocorrência de RAM e interações medicamentosas relacionadas a RAM. No instrumento de coleta de dados foram registradas todas as alterações na farmacoterapia do paciente durante a internação. Aspectos da evolução da história clínica relevantes para investigação de RAM foram registrados.

Para determinação da prevalência de interações medicamentosas, estas foram identificadas utilizando o software Drug-Reax^® que pertence a base de dados Micromedex^® e está disponível no sítio eletrônico de Periódicos da Capes⁷7. Thomson Reuters (Healthcare) Inc. DRUGDEX system. [acessado 2015 Nov 23]. Disponível em: http://www.thomsonhc.com
http://www.thomsonhc.com... . Essa base de dados possui especificidade e sensibilidade adequadas para identificação de interações medicamentosas em pacientes hospitalizados⁸8. Vonbach P, Dubied A, Krähenbühl S, Beer, JH. Evaluation of frequently used drug interaction screening programs. Pharm World Sci 2008; 30(4):367-374.

9. Reis AMM, Cassiani SHDB. Evaluation of three brands of drug interaction software for use in intensive care units. Pharm World Sci 2010; 32(6):822-828.^-1010. Guedes TM, Reis AMM. Performance of three brands of drug interaction programss for use in geriatrics. In 29th International Congress of Pharmacoepidemiology. Pharmacoepidemiology and Drug Safety 2013; 22:489-489..

As interações fármaco-fármaco foram classificadas em relação à gravidade, adotando as especificações do Drug-Reax^®: contraindicada (quando os medicamentos são contraindicados para uso concomitante); grave (quando a interação pode trazer riscos à vida do paciente e requer intervenção médica imediata); moderada (quando a interação pode resultar em exacerbação da condição clínica do paciente ou demandar alteração da terapia)⁷7. Thomson Reuters (Healthcare) Inc. DRUGDEX system. [acessado 2015 Nov 23]. Disponível em: http://www.thomsonhc.com
http://www.thomsonhc.com... . Na presente investigação, não foram incluídas as interações definidas pelo Drug-Reax^® como leve (quando a interação pode ter efeitos clínicos limitados, sem demandar alterações na terapia medicamentosa) ou desconhecida (quando não tem definição de grau de gravidade)⁷7. Thomson Reuters (Healthcare) Inc. DRUGDEX system. [acessado 2015 Nov 23]. Disponível em: http://www.thomsonhc.com
http://www.thomsonhc.com... .

A dose de ácido acetilsalicílico foi observada para fins de identificação das interações envolvendo esse medicamento, uma vez que, para determinadas interações envolvendo o ácido acetilsalicílico, o software Drug-Reax^® informa na seção manejo clínico se a mesma ocorre com doses utilizadas para fins de analgesia e antipirese (>300 mg) ou para efeito antiagregante plaquetário (70-300 mg)⁷7. Thomson Reuters (Healthcare) Inc. DRUGDEX system. [acessado 2015 Nov 23]. Disponível em: http://www.thomsonhc.com
http://www.thomsonhc.com... .

Para determinação da prevalência de RAM na amostra estudada, foram identificados os pacientes que desenvolveram RAMs em decorrência da manifestação clínica de interações medicamentosas. Para tal, foram analisadas prescrições de medicamentos, exames laboratoriais, anotações da equipe de enfermagem e registros da evolução clínica. A causalidade das RAMs foi verificada empregando-se o Algoritmo de Naranjo e não foram incluídas no estudo aquelas classificadas como duvidosas.

Para a identificação de RAM, foram adotadas as seguintes definições:

• Nefrotoxicidade: aumento de creatinina sérica de 1,5 a 2 vezes em relação ao valor anterior ao início do tratamento ou aumento de 0,3 mg/dL no valor absoluto, em 48 horas durante o tratamento. Esses parâmetros foram baseados na Classificação Acute Kidney Injury Network (AKIN) para definição de lesão renal aguda.

• Hepatotoxicidade: elevação de cinco vezes os valores de alanina aminotransferase (ALT) e/ou de aspartatoaminotransferase (AST) em relação ao valor do limite superior de referência do exame ou de duas no exame de fosfatase alcalina e bilibirrubina com elevação de qualquer valor em AST ou ALT em relação ao valor do limite superior de referência do exame.

• Hiponatremia: nível plasmático do eletrólito inferior a 135 mEq/L.

• Hipercalemia: nível plasmático do eletrólito superior a 5 mEq/L.

• Hipoglicemia: glicemia inferior a 70 mg/dL.

• Hiperglicemia: glicemia acima de 140 mg/dL (jejum) ou 180 mg/dL (coleta aleatória).

Para fins de análise univariada e multivariada, definiu-se como variável dependente do estudo a ocorrência de interações medicamentosas potenciais graves ou moderadas. As variáveis independentes selecionadas foram: sexo, idade (<70 anos; ≥70 anos), tempo de internação (≤12 dias; >12 dias), número de problemas de saúde (≤3; >3), diagnóstico de doença do aparelho circulatório (sim vs não), diagnóstico de neoplasia (sim vs não), número de medicamentos (≤14; >14) e RAM relacionada a interação medicamentosa (sim vs não). As variáveis quantitativas (idade, dias de internação, número de problemas de saúde, número de medicamentos) foram dicotomizadas pela mediana.

As informações coletadas foram digitadas em um banco de dados criado no software EpiData^®, versão 3.1. A análise descritiva dos dados foi realizada determinando as frequências e porcentagens das variáveis categóricas e medidas de tendência central (média e mediana) e medidas de dispersão (desvio padrão - DP - e amplitude interquartil - AITQ) para as quantitativas.

A associação entre interações medicamentosas potenciais e variáveis independentes foi realizada por meio de análise univariada utilizando-se o teste de qui-quadrado de Pearson. Na presença de pelo menos uma frequência esperada menor que 5 (cinco), foi utilizado o teste exato de Fisher.

As variáveis independentes que obtiveram um valor de p ≤ 0,25 na análise univariada foram incluídas no modelo de regressão logística para análise multivariada. No modelo final permaneceram as variáveis que mantiveram um valor de p < 0,05. Para análise univariada e multivariada, a magnitude da associação foi expressa pelo odds ratio (OR) com intervalo de confiança (IC) de 95%.

Utilizou-se o teste de razão de verossimilhança para comparar os modelos. A adequação dos modelos finais foi avaliada pelo teste de Hosmer e Lemeshow. A significância estatística foi considerada quando p < 0,05. A análise estatística foi realizada no software StatisticalPackage for Social Sciences^® (SPSS^®), versão 21.0.

O projeto de pesquisa foi aprovado pelo Comitê de Ética em Pesquisa da Universidade Federal de Minas Gerais (COEP-MG) e foi desenvolvido respeitando todos os princípios éticos constantes da Resolução n° 466, de 12 de dezembro de 2012, sobre pesquisa envolvendo seres humanos. O estudo foi isento de termo de consentimento livre e esclarecido.

Resultados

A amostra estudada abrangeu 237 idosos, sendo 120 (50,6%) do sexo masculino. A mediana da idade foi 70 anos e a AITQ foi de 13. Os diagnósticos de admissão mais prevalentes foram doenças do aparelho circulatório (n = 95; 40,1%), neoplasias (n = 40; 16,9%) e doenças do aparelho respiratório (n = 36; 15,1%). A mediana do número de problemas de saúde foi 3 (AITQ = 2).

A mediana do número de medicamentos utilizados durante a internação foi 14, sendo que 43,5% dos pacientes (n = 103) utilizaram mais que 14 medicamentos durante a internação e 78,1% (n = 185) apresentavam polifarmácia excessiva (10 medicamentos ou mais). Uma descrição mais detalhada da população estudada está descrita na Tabela 1.

Do total de idosos estudados, 208 (87,8%) apresentaram pelo menos uma interação medicamentosa potencial grave ou moderada, com uma frequência total de 1288 interações, sendo 394 interações distintas. O número máximo de interações medicamentosas por paciente foi 39 e a mediana foi 4 (AITQ = 9).

Em relação à gravidade das interações medicamentosas, 1102 (85,6%) foram classificadas como moderada; 176 (13,7%) como graves; e 10 (0,7%) como contraindicadas. O mecanismo de ação predominante das interações estudadas foi o farmacodinâmico (n = 1053; 81,7%), sendo o farmacocinético (n = 147; 11,4) o segundo mais frequente. Para 5,4% (n = 69) das interações medicamentosas, o mecanismo de ação não estava elucidado e 1,5% (n = 19) das interações medicamentosas apresentavam mecanismo de ação misto.

As interações graves mais frequentes foram: ácido acetilsalicílico (AAS) + heparina (n = 46; 3,6%), clopidogrel + enoxaparina (n = 23; 1,8%), captopril + cloreto de potássio (n = 20; 1,6%) e clonazepam + morfina (n = 19; 1,5%). Na farmacoterapia, dos 237 idosos, prevaleceram as interações moderadas envolvendo diurético + inibidor da enzima conversora da angiotensina: captopril + furosemida (n = 42; 3,3%), captopril + hidroclorotiazida (n = 29; 2,2 %), e enalapril + furosemida (n = 23; 1,8%). Outras interações moderadas importantes detectadas nos idosos foram: digoxina + furosemida (n = 25; 1,9%), carvedilol + digoxina (n = 18; 1,4%), captopril + espironolactona (n = 14; 1,1%), digoxina + sinvastatina (n = 13; 1,0%) e losartana + espironolactona (n = 13; 1,0%) (Tabela 2).

As interações contraindicadas mais frequentes foram citalopram + fluconazol (3), fluconazol + ondansetrona (3), atazanavir + sinvastatina (1) e ciclosporina + sinvastatina (1).

Reações adversas a medicamentos com causalidade provável ou possível foram detectadas em 50 (21,1%) dos idosos, sendo identificadas 62 RAMs. Verificou-se que 34 (54,8%) das RAM poderiam estar relacionadas a interações medicamentosas. O número de pacientes com RAM relacionadas a interações medicamentosas foi 16, o que equivale a 6,8% da casuística estudada. As RAMs relacionadas a interações medicamentosas são apresentadas na Tabela 3. Intoxicação digitálica (16; 47,0%), hipercalemia (5; 14,7%) e hipoglicemia (5; 14,7%) foram as RAM mais frequentes. As interações relacionadas a RAM mais frequentes foram digoxina + furosemida (4), digoxina + carvedilol (3), digoxina + espironolactona (3), espironolactona + losartana (2). Digoxina, espironolactona e insulina foram os fármacos mais envolvidos nas interações com manifestação clínica na forma de RAM.

Na análise univariada, foi identificada associação positiva estatisticamente significativa entre a ocorrência de interações medicamentosas potenciais e as seguintes variáveis independentes: tempo de internação superior a 12 dias, número de problemas de saúde superior a 3, número de medicamentos prescritos superior a 14, diagnóstico de doença do aparelho circulatório e de neoplasia. Na análise multivariada, o diagnóstico de doença do aparelho circulatório e número de medicamentos superior a 14 apresentaram associação positiva com interações medicamentosas (OR igual 8,6 e 9,8, respectivamente) (Tabela 4).

Discussão

O estudo detectou uma frequência elevada de interações medicamentosas potenciais entre idosos hospitalizados. O hospital estudado é de alta complexidade o que explica a frequência encontrada, pois atende idosos frágeis e com doenças complexas com regimes terapêuticas que demandam múltiplos medicamentos. Esse cenário assistencial é um determinante importante para interações medicamentosas¹¹11. Rosas-Carrasco Ó, García-Peña C, Sánchez-García S, Vargas-Alarcón G, Gutiérrez-Robledo LM, Juárez-Cedillo T. The relationship between potential drug-drug interactions and mortality rate of elderly hospitalized patients. Rev Invest Clin 2011; 63(6):564-573.. Prevalências de magnitude similar foram detectadas em outras investigações envolvendo idosos em contexto hospitalar, cuja frequência variou de 60 a 82,1%⁴4. Pasina L, Djade CD, Nobili A, Tettamanti M, Franchi C, Salerno F, Corrao S, Marengoni A, Iorio A, Marcucci M, Mannucci P. Drug-drug interactions in a cohort of hospitalized elderly patients. Pharmacoepidemiol Drug Saf 2013; 22(10):1054-1060.^,1111. Rosas-Carrasco Ó, García-Peña C, Sánchez-García S, Vargas-Alarcón G, Gutiérrez-Robledo LM, Juárez-Cedillo T. The relationship between potential drug-drug interactions and mortality rate of elderly hospitalized patients. Rev Invest Clin 2011; 63(6):564-573.

12. Zakrzewski-Jakubiak H, Doan J, Lamoureux P, Singh D, Turgeon J, Tannenbaum C. Detection and prevention of drug–drug interactions in the hospitalized elderly: utility of new cytochrome P450–based software. Am J Geriatr Pharmacother 2011; 9(6):461-470.

13. Lea M, Rognan SE, Koristovic R, Wyller TB, Molden E. Severity and management of drug–drug interactions in acute geriatric patients. Drugs & Aging 2013; 30(9):721-727.^-1414. Doan J, Zakrzewski-Jakubiak H, Roy J, Turgeon J, Tannenbaum C. Prevalence and risk of potential cytochrome p450–mediated drug-drug interactions in older hospitalized patients with polypharmacy. Ann Pharmacother 2013; 47(3):324-332.. As diferenças em relação aos delineamentos dos estudos, softwares utilizados na identificação das interações e complexidade clínica dos pacientes podem ser determinantes da variabilidade entre os estudos.

A interação medicamentosa foi positivamente associada com o número de medicamentos e com o diagnóstico de doença do aparelho circulatório nos idosos estudados. A relação entre interação medicamentosa e uso de múltiplos medicamentos é amplamente descrita na literatura⁴4. Pasina L, Djade CD, Nobili A, Tettamanti M, Franchi C, Salerno F, Corrao S, Marengoni A, Iorio A, Marcucci M, Mannucci P. Drug-drug interactions in a cohort of hospitalized elderly patients. Pharmacoepidemiol Drug Saf 2013; 22(10):1054-1060.^,1111. Rosas-Carrasco Ó, García-Peña C, Sánchez-García S, Vargas-Alarcón G, Gutiérrez-Robledo LM, Juárez-Cedillo T. The relationship between potential drug-drug interactions and mortality rate of elderly hospitalized patients. Rev Invest Clin 2011; 63(6):564-573.

12. Zakrzewski-Jakubiak H, Doan J, Lamoureux P, Singh D, Turgeon J, Tannenbaum C. Detection and prevention of drug–drug interactions in the hospitalized elderly: utility of new cytochrome P450–based software. Am J Geriatr Pharmacother 2011; 9(6):461-470.

13. Lea M, Rognan SE, Koristovic R, Wyller TB, Molden E. Severity and management of drug–drug interactions in acute geriatric patients. Drugs & Aging 2013; 30(9):721-727.

14. Doan J, Zakrzewski-Jakubiak H, Roy J, Turgeon J, Tannenbaum C. Prevalence and risk of potential cytochrome p450–mediated drug-drug interactions in older hospitalized patients with polypharmacy. Ann Pharmacother 2013; 47(3):324-332.^-1515. Marusic S, Bacic-Vrca V, Neto PRO, Franic M, Erdeljic V, Gojo-Tomic N. Actual drug–drug interactions in elderly patients discharged from internal medicine clinic: a prospective observational study. Eur J Clin Pharmacol 2013; 69(9):1717-1724.. Os medicamentos que atuam no sistema cardiovascular foram descritos como principais fármacos relacionados à ocorrência de interações medicamentosas em idosos de unidade de medicina interna¹⁵15. Marusic S, Bacic-Vrca V, Neto PRO, Franic M, Erdeljic V, Gojo-Tomic N. Actual drug–drug interactions in elderly patients discharged from internal medicine clinic: a prospective observational study. Eur J Clin Pharmacol 2013; 69(9):1717-1724.. O número de patologias e o tempo de internação são importantes preditores de interações medicamentosas relatados na literatura⁴4. Pasina L, Djade CD, Nobili A, Tettamanti M, Franchi C, Salerno F, Corrao S, Marengoni A, Iorio A, Marcucci M, Mannucci P. Drug-drug interactions in a cohort of hospitalized elderly patients. Pharmacoepidemiol Drug Saf 2013; 22(10):1054-1060.^,1212. Zakrzewski-Jakubiak H, Doan J, Lamoureux P, Singh D, Turgeon J, Tannenbaum C. Detection and prevention of drug–drug interactions in the hospitalized elderly: utility of new cytochrome P450–based software. Am J Geriatr Pharmacother 2011; 9(6):461-470.

13. Lea M, Rognan SE, Koristovic R, Wyller TB, Molden E. Severity and management of drug–drug interactions in acute geriatric patients. Drugs & Aging 2013; 30(9):721-727.

14. Doan J, Zakrzewski-Jakubiak H, Roy J, Turgeon J, Tannenbaum C. Prevalence and risk of potential cytochrome p450–mediated drug-drug interactions in older hospitalized patients with polypharmacy. Ann Pharmacother 2013; 47(3):324-332.

15. Marusic S, Bacic-Vrca V, Neto PRO, Franic M, Erdeljic V, Gojo-Tomic N. Actual drug–drug interactions in elderly patients discharged from internal medicine clinic: a prospective observational study. Eur J Clin Pharmacol 2013; 69(9):1717-1724.^-1616. Moura CS, Acurcio FA, Belo NO. Drug-drug interactions associated with length of stay and cost of hospitalization. J Pharm Pharm Sci 2009; 12(3):266-272.. Entretanto, no modelo final de regressão logística do presente estudo, essas variáveis não permaneceram, possivelmente por causa da alta frequência na casuística, o que dificultou uma diferenciação adequada.

A frequência de RAM decorrentes da manifestação clínica de interações medicamentosas, denominadas por alguns autores interações reais, foi pequena. Este resultado corrobora com a prevalência de interações medicamentosas reais detectada em um estudo prospectivo desenvolvido com idosos hospitalizados na Croácia que foi 9,5%, mas incluindo RAM e inefetividade terapêutica⁴4. Pasina L, Djade CD, Nobili A, Tettamanti M, Franchi C, Salerno F, Corrao S, Marengoni A, Iorio A, Marcucci M, Mannucci P. Drug-drug interactions in a cohort of hospitalized elderly patients. Pharmacoepidemiol Drug Saf 2013; 22(10):1054-1060.. Os estudos prospectivos permitem, evidenciar as interações reais com maior confiabilidade.

As interações com manifestação clínica envolvendo a digoxina e outros medicamentos foram frequentes na casuística investigada e são relevantes no cuidado ao idoso. A digoxina apresenta índice terapêutico estreito, fator que contribui para o aumento do risco da intoxicação digitálica, sendo que no idoso este risco é ainda maior em função das alterações farmacocinéticas que ocorrem com o envelhecimento, especialmente as relativas à eliminação renal. O uso de digoxina em geriatria deve ser fundamentado em diretrizes clínicas terapêuticas elaboradas com evidências cientificas e nos critérios de prescrição de medicamentos em idosos visando alcançar resultados terapêuticos adequados e evitar eventos adversos¹⁷17. American Geriatrics Society (ACS). 2015 Updated Beers Criteria for Potentially Inappropriate Medication Use in Older Adults. By the American Geriatrics Society 2015 Beers Criteria Update Expert Panel. J Am Geriatr Soc 2015;63(11):2227-2246.

18. Tatlisu MA, Ozcan KS, Gungor B, Zengin A, Karatas MB, Nurkalem Z. Inappropriate use of digoxin in patients presenting with digoxin toxicity. J Geriatr Cardiol 2015; 12(2):143-146.^-1919. European Society of Cardiology (ESC). Guidelines for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure. Eur J Heart Failure 2012; 14(8):803-869.. A monitorização de níveis séricos de digoxina faz-se importante, principalmente em idosos, a fim de garantir a segurança no uso desse medicamento¹⁸18. Tatlisu MA, Ozcan KS, Gungor B, Zengin A, Karatas MB, Nurkalem Z. Inappropriate use of digoxin in patients presenting with digoxin toxicity. J Geriatr Cardiol 2015; 12(2):143-146..

É importante também considerar o contexto clínico do idoso que geralmente possui co-morbidades e utiliza múltiplos medicamentos. Todavia, é comum que os estudos científicos e as diretrizes de tratamento das doenças não prevejam abordagens especificas para pacientes com polipatologias e desconsiderem a possibilidade de interações medicamentosas potenciais²⁰20. Dumbreck S, Flynn A, Nairn M, Wilson M, Treweek S, Mercer SW, Alderson P, Thompson A, Payne K, Guthrie B. Drug-disease and drug-drug interactions: systematic examination of recommendations in 12 UK national clinical guidelines. BMJ 2015; 350:h949.. A American Geriatric Society destaca que a identificação de interações fármaco-fármaco é um elemento chave na otimização do cuidado de idosos com polipatologias²¹21. American Geriatrics Society. Expert Panel on the Care of Older Adults with Multimorbidity. Guiding principles for the care of older adults with multimorbidity: an approach for clinicians. J Am Geriatr Soc 2012; 60(10):e1-e25..

A hipoglicemia induzida por interações medicamentosas envolveu fluoroquinolonas e beta bloqueadores. No estudo de interações medicamentosas em idosos de um hospital do México a interação fluoroquinolonas + insulina correspondeu a 15% das interações, sendo a mais frequente. Estratégias adequadas de monitorização da glicemia e a divulgação de informações sobre interações com fármacos que induzem alteração da glicemia são importantes para garantir a segurança do paciente e prevenir os danos decorrentes dessas interações¹¹11. Rosas-Carrasco Ó, García-Peña C, Sánchez-García S, Vargas-Alarcón G, Gutiérrez-Robledo LM, Juárez-Cedillo T. The relationship between potential drug-drug interactions and mortality rate of elderly hospitalized patients. Rev Invest Clin 2011; 63(6):564-573..

A hipercalemia é uma importante RAM que pode ser induzida por interações medicamentosas, expondo o paciente ao risco de apresentar arritmias que podem ter consequências graves sobretudo em indivíduos idosos. Dentre as interações medicamentosas potenciais que devem ser evitadas em idosos, segundo a versão 2015 do critério de Beers, destacam-se as interações entre diuréticos poupadores de potássio e inibidores da enzima conversora da angiotensina, cuja manifestação clínica é a hipercalemia¹⁷17. American Geriatrics Society (ACS). 2015 Updated Beers Criteria for Potentially Inappropriate Medication Use in Older Adults. By the American Geriatrics Society 2015 Beers Criteria Update Expert Panel. J Am Geriatr Soc 2015;63(11):2227-2246.. No presente estudo, a hipercalemia relacionada à espironolactona em uso concomitante com outros fármacos foi frequente. A monitorização frequente de níveis séricos de potássio, principalmente em pacientes com doença renal crônica, deve ser realizada para identificar essa RAM²²22. American College of Cardiology Foundation/American Heart Association (ACCF/AHA). Guideline for the management of heart failure: a report of the Task Force on Practice Guidelines. J Am Coll Cardiol 2013; 62(16):e147-e239..

A interação grave enoxaparina e varfarina é um exemplo de interação medicamentosa com objetivo terapêutico. O uso concomitante de varfarina com heparinas em pacientes que estão começando ou reiniciando o uso desse anticoagulante oral é desejável no ambiente hospitalar em pacientes que realizaram algum procedimento cirúrgico em que seja preconizada suspensão de varfarina²³23. James DD. Bridging Anticoagulation Is it Needed When Warfarin Is Interrupted Around the Time of a Surgery or Procedure? Circulation 2012; 125(12):e496-e498.. Apesar do uso conjunto desses medicamentos ser desejável em algumas situações, há aumento do risco de sangramento, principalmente em idosos⁷7. Thomson Reuters (Healthcare) Inc. DRUGDEX system. [acessado 2015 Nov 23]. Disponível em: http://www.thomsonhc.com
http://www.thomsonhc.com... .

As interações AAS + heparina e clopidogrel + enoxaparina apresentam como desfecho o aumento do risco de sangramento, sendo que a primeira foi a interação mais frequente. Em hospital do México essas interações também foram frequentes em prescrições de idosos¹¹11. Rosas-Carrasco Ó, García-Peña C, Sánchez-García S, Vargas-Alarcón G, Gutiérrez-Robledo LM, Juárez-Cedillo T. The relationship between potential drug-drug interactions and mortality rate of elderly hospitalized patients. Rev Invest Clin 2011; 63(6):564-573.. Uso concomitante de antiagregante plaquetário com anticoagulantes orais apresenta benefícios na síndrome coronariana aguda e como prevenção secundária pós acidente vascular encefálico²⁴24. Sociedade Brasileira de Cardiologia (SBC). Diretrizes brasileiras de antiagregantes plaquetários e anticoagulantes em cardiologia. Arq. Bras. Cardiol 2013; 101(3):1-95., entretanto essas combinações medicamentosas estão associadas com reações adversas graves²2. Cruciol-Souza JM, Thomson JC. Prevalence of potential drug-drug interactions and its associated factors in a Brazilian teaching hospital. J Pharm Pharm Sci 2006; 9(3):427-433., já que os idosos tratados com medicamentos antitrombóticos apresentam maior risco de complicações¹⁶16. Moura CS, Acurcio FA, Belo NO. Drug-drug interactions associated with length of stay and cost of hospitalization. J Pharm Pharm Sci 2009; 12(3):266-272.. Recomenda-se a monitorização frequente de sinais e sintomas de sangramento.

As interações contraindicadas identificadas no estudo apresentam potencial de induzir eventos adversos clinicamente relevantes para pacientes idosos tais como aumento do intervalo QT, miopatia e rabdomiólise. A administração concomitante de dois ou mais fármacos que prolongam o intervalo QT pode conferir risco aditivo para esse prolongamento e progressão para Torsades de Pointes devido às interações farmacocinéticas que aumentem o nível plasmático do fármaco que induz alteração do intervalo QT ou de natureza farmacodinâmica que potencialize o efeito. A interação medicamentosa é um fator de risco importante para eventos adversos com fármacos que alteram o intervalo QT²⁵25. Tay KY, Ewald MB, Bourgeois FT. Use of QT-prolonging medications in US emergency departments, 1995-2009. Pharmacoepidemiol Drug Safety 2014; 23(1):9-17.

26. Lin YL, Hsian CL, Wu YC, Kung MF. Electrophysiologic, Pharmacokinetic, and Pharmacodynamic Values Indicating a Higher Risk of Torsades de Pointes. J Clin Pharmacol 2011; 51(6):819-829.^-2727. Lin YL, Kung MF. Magnitude of QT prolongation associated with a higher risk of torsades de pointes. Pharmacoepidemiol Drug Safety 2009; 18(3):235-239.. Portanto, uma adequada avaliação e reconhecimento das interações medicamentosas que alteram o intervalo QT é essencial para a segurança da farmacoterapia nesse grupo etário.

A inibição enzimática do metabolismo do citalopram pelo fluconazol apresenta potencial para induzir síndrome serotoninérgica, devido uma interação farmacocinética com probabilidade de ocorrência em idosos hospitalizados, classificada em relação a gravidade como contraindicada. Apesar da síndrome serotoninérgica ser potencialmente fatal e rara, é uma reação previsível e evitável, principalmente as relacionadas a interações medicamentosas. Sua frequência é crescente nos últimos anos devido ao amplo uso de fármacos serotoninérgicos na prática clínica²⁸28. Iqbal MM, Basil MJ, Kaplan J, Iqbal MT. Overview of serotonin syndrome. Ann Clin Psychiatry 2012; 24(4):310-318..

Interações medicamentosas envolvendo sinvastatina apresentam significância clínica pois geralmente aumentam os níveis plasmáticos da estatina bem como seu potencial para induzir miopatias²⁹29. Food And Drug Administration (FDA). Drug Safety Communication: New restrictions, contraindications, and dose limitations for Zocor (simvastatin) to reduce the risk of muscle injury. [acessado 2015 Out. 29]. Disponível em URL: http://www.fda.gov/drugs/drugsafety/ucm256581.htm
http://www.fda.gov/drugs/drugsafety/ucm2... . A interação anlodipino + sinvastatina apresentou frequência elevada na farmacoterapia dos idosos estudados e estudos farmacocinéticos demonstraram o aumento da concentração plasmática da sinvastatina na presença dessa interação³⁰30. Son H, Lee D, Lim LA, Jang SB, Roh H, Park K. Development of a pharmacokinetic interaction model for co-administration of simvastatin and amlodipine. Drug Metab Pharmacokinet 2014; 29(2):120-128.

31. Park CG, Lee H, Choi JW, Lee SJ, Kim SH, Lim HE. Non-concurrent dosing attenuates the pharmacokinetic interaction between amlodipine and simvastatin. Int J Clin Pharmacol Ther 2010; 48(8):497-503.^-3232. Nishio S, Watanabe H, Kosuge K, Uchida S, Hayashi H, Ohashi K. Interaction between amlodipine and simvastatin in patients with hypercholesterolemia and hypertension. Hypertens Res 2005; 28(3):223-227.. Fundamentada nesses estudos, a Food and Drug Administration preconiza que, para prevenção dos eventos adversos relacionados a essa interação, deve-se limitar a dose diária de sinvastatina a 20 mg na prática clínica quando em uso concomitante com anlodipino. Outra opção para evitar essa interação, é prescrever alternativas terapêuticas como a pravastatina ou atorvastatina³²32. Nishio S, Watanabe H, Kosuge K, Uchida S, Hayashi H, Ohashi K. Interaction between amlodipine and simvastatin in patients with hypercholesterolemia and hypertension. Hypertens Res 2005; 28(3):223-227.. No entanto, na seleção da estatina, além de considerar sua disponibilidade no hospital, deve-se também avaliar sua disponibilidade na atenção extra-hospitalar, observando se o custo desta é acessível ao paciente ou se é possível adquiri-la no componente especializado da assistência farmacêutica, visando garantir a continuidade do uso após a alta.

O presente estudo apresenta como limitações a coleta retrospectiva dos dados que pode acarretar viés na análise de RAMs devido à possibilidade de dados incompletos nos prontuários e o fato do desenho do estudo não possibilitar estabelecer relação de causalidade. Além disso, verificou-se somente as RAM relacionadas às interações medicamentosas, sendo que a ausência de verificação de inefetividade terapêutica pode ter subestimado a frequência de interações reais. O tamanho amostral e o fato da amostra ser não probabilística é outra limitação do estudo, restringindo a generalização dos resultados. A regressão logística tende a superestimar a prevalência de eventos com ocorrência alta, como as interações medicamentosas potenciais, e o odds ratio necessita ser convertido para razão de prevalência empregando cálculo matricial para melhor interepretação dos dados. A regressão de Poisson com variância robusta é uma alternativa apropriada para emprego em estudos transversais propiciando o cálculo da razão de prevalência, evitando a superestimação das medidas de associação³³33. Zhou YT, Yu LS, Zeng S, Huang YW, Xu HM, Zhou Q. Pharmacokinetic drug-drug interactions between 1,4-dihydropyridine calcium channel blockers and statins: factors determining interaction strength and relevant clinical risk management. Ther Clin Risk Manag 2014; 10:17-26.

34. Galvao TF, Silva MT, Gross R, Pereira MG. Medication use in adults living in Brasilia, Brazil: a cross-sectional, population-based study. Pharmacoepidemiol Drug Saf 2014; 23(5):507-514.

35. Diaz-Quijano FA. A simple method for estimating relative risk using logistic regression. BMC Med Res Methodol 2012; 12:14.^-3636. Coutinho LM, Scazufca M, Menezes PR. Methods for estimating prevalence ratios in cross-sectional studies. Rev Saúde Pública 2008; 42(6):992-998.. Apesar das limitações do emprego da regressão logística, o presente estudo mostra que interações medicamentosas na farmacoterapia de idosos hospitalizados é um evento frequente no hospital investigado e associado com número de medicamentos e doenças do aparelho circulatório. Portanto, são necessárias novas investigações para conhecer melhor a magnitude do problema entre os idosos internados em hospitais brasileiros.

Por outro lado, a identificação de fatores associados pode direcionar a priorização na prevenção de interações medicamentosas e RAM. Para tal, a inserção do farmacêutico no seguimento de pacientes desenvolvendo atividades integradas com a equipe de saúde tem importante contribuição para maior segurança no uso de medicamentos em idosos hospitalizados¹⁴14. Doan J, Zakrzewski-Jakubiak H, Roy J, Turgeon J, Tannenbaum C. Prevalence and risk of potential cytochrome p450–mediated drug-drug interactions in older hospitalized patients with polypharmacy. Ann Pharmacother 2013; 47(3):324-332.. O farmacêutico clínico, conhecendo as condições de saúde do idoso e as características de sua farmacoterapia que o predispõem à ocorrência de IM, poderá estabelecer critérios para seleção de idosos que devem ter esse evento monitorado, buscando evitar as falhas terapêuticas ou a manifestação como RAM. As interações que envolvem medicamentos potencialmente perigosos também devem ser priorizadas pois são associadas a maior risco de ocorrência de eventos adversos. Outra contribuição que otimiza os resultados clínicos e a segurança dos tratamentos é a sugestão de alternativas terapêuticas que não apresentam potencial de induzir IM. Além disso, o emprego de um programa informatizado de detecção de interações medicamentosas potenciais acoplado ao sistema de prescrição hospitalar pode ser uma ferramenta de auxílio ao prescritor¹³13. Lea M, Rognan SE, Koristovic R, Wyller TB, Molden E. Severity and management of drug–drug interactions in acute geriatric patients. Drugs & Aging 2013; 30(9):721-727.

14. Doan J, Zakrzewski-Jakubiak H, Roy J, Turgeon J, Tannenbaum C. Prevalence and risk of potential cytochrome p450–mediated drug-drug interactions in older hospitalized patients with polypharmacy. Ann Pharmacother 2013; 47(3):324-332.^-1515. Marusic S, Bacic-Vrca V, Neto PRO, Franic M, Erdeljic V, Gojo-Tomic N. Actual drug–drug interactions in elderly patients discharged from internal medicine clinic: a prospective observational study. Eur J Clin Pharmacol 2013; 69(9):1717-1724..

Conclusão

O estudo evidenciou uma elevada frequência de interações medicamentosas potenciais entre os idosos, mas reduzida frequência de RAM em decorrência de manifestações clínicas de interações. Além disso, detectou-se associação positiva entre a ocorrência de interações e diagnóstico por diagnóstico de doença do aparelho circulatório e número de medicamentos superior a 14.

A farmacoterapia no idoso deve ser prescrita com objetos terapêuticos bem definidos e somente quando absolutamente necessária, o número de medicamentos usados deve ser mínimo para evitar eventos adversos a interações medicamentosas. As interações medicamentosas podem ser empregadas com finalidade terapêutica, mas podem estar associadas ao risco de RAM. É importante identificar as interações medicamentosas que ocorrem na farmacoterapia do idoso e implementar medidas para garantir a efetividade e segurança do tratamento. Nesta perspectiva, a identificação de fatores associados às interações medicamentosas permite direcionar medidas de prevenção para populações mais expostas à ocorrência de eventos adversos.

Referências

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