Resumo

O objetivo deste trabalho foi avaliar efeitos de tratamentos medicamentosos para infecções por coronavírus. Revisão sistemática rápida com buscas nas bases MEDLINE, EMBASE, Cochrane, BVS, Global Index Medicus, Medrix, bioRxiv, Clinicaltrials.gov e International Clinical Trials Registry Platform. Foram incluídos 36 estudos avaliando alternativas medicamentosas contra SARS, SARS-CoV-2 e MERS. A maioria dos estudos incluídos foi conduzida na China com delineamento observacional para tratamento da COVID-19. Os tratamentos mais estudados foram antimaláricos e antivirais. Nos antimaláricos, a metanálise de dois estudos com 180 participantes não identificou benefício da hidroxicloroquina em relação à negativação da carga viral via reação em cadeia de polimerase em tempo real e o uso de antivirais comparado ao cuidado padrão foi similar em relação aos desfechos. As evidências científicas disponíveis são preliminares e de baixa qualidade metodológica, o que sugere cautela na interpretação dos dados. Pesquisas que avaliem a eficácia comparativa em ensaios clínicos randomizados, controlados, com tempo de acompanhamento adequado e com os métodos devidamente divulgados e sujeitos à revisão científica por pares são necessárias. Recomenda-se atualização periódica da presente revisão.

Palavras-chave
Coronavírus; Infecções por Coronavírus; Síndrome Respiratória Aguda Grave; Terapêutica; Revisão Sistemática

Introdução

O surto de casos de pneumonia, que ocorreu inicialmente em Hubei, na China, evoluiu para a pandemia da Doença por Coronavirus 2019 (COVID-19)¹1 Ren LL, Wang YM, Wu ZQ, Xiang ZC, Guo L, Xu T, Jiang YZ, Xiong Y, Li YJ, Li H, Fan GH, Gu XY, Xiao Y, Gao H, Xu JY, Yang F, Wang XM, Wu C, Chen L, Liu YW, Liu B, Yang J, Wang XR, Dong J, Li L, Huang CH, Zhao JP, Hu Y, Cheng ZS, Liu LL, Qian ZH, Qin C, Jin Q, Cao B, Wang JW. Identification of a novel coronavirus causing severe pneumonia in human: a descriptive study. Chin Med J (Engl) 2020; 133(9):1015-1024.. A doença tem como agente etiológico o coronavírus 2 da síndrome respiratória aguda grave (SARS-CoV-2)²2 World Health Organization (WHO). Director-General's remarks at the media briefing on 2019-nCoV on 11 February 2020 [Internet]. [acessado 2020 Fev 19]. Disponível em: https://www.who.int/dg/speeches/detail/who-director-general-s-remarks-at-the-media-briefing-on-2019-ncov-on-11-february-2020
https://www.who.int/dg/speeches/detail/w... . A Organização Mundial de Saúde (OMS) declarou objetivos estratégicos sobre a pandemia, dentre eles, responder às lacunas críticas de conhecimento sobre as opções terapêuticas²2 World Health Organization (WHO). Director-General's remarks at the media briefing on 2019-nCoV on 11 February 2020 [Internet]. [acessado 2020 Fev 19]. Disponível em: https://www.who.int/dg/speeches/detail/who-director-general-s-remarks-at-the-media-briefing-on-2019-ncov-on-11-february-2020
https://www.who.int/dg/speeches/detail/w... disponíveis para infecções por coronavírus.

A compreensão da história natural completa da COVID-19 está em evolução. As orientações provisórias foram publicadas pela OMS³3 World Health Organization (WHO). Novel Coronavirus (2019-nCoV) technical guidance [Internet]. [acessado 2020 Fev 18]. Disponível em: https://www.who.int/emergencies/diseases/novel-coronavirus-2019/technical-guidance
https://www.who.int/emergencies/diseases... . Na apresentação clínica, a pneumonia parece ser a manifestação grave da infecção mais frequente, caracterizada principalmente por febre, tosse seca, dispneia e infiltrados bilaterais nos exames de imagem do tórax⁴4 Guan W, Ni Z, Hu Y, Liang W, Ou C, He J, Liu L, Shan H, Lei C, Hui DSC, Du B, Li L, Zeng G, Yuen K, Chen R, Tang C, Wang T, Chen P, Xiang J, Li S, Wang J, Liang Z, Peng Y, Wei L, Liu Y, Hu Y, Peng P, Wang J, Liu J, Chen Z, Li G, Zheng Z, Qiu S, Luo J, Ye C, Zhu S, Zhong N, China Medical Treatment Expert Group for Covid-19. Clinical Characteristics of Coronavirus Disease 2019 in China. N Engl J Med 2020; 382(18):1708-1720.

5 Huang C, Wang Y, Li X, Ren L, Zhao J, Hu Y, Zhang L, Fan G, Xu J, Gu X, Cheng Z, Yu T, Xia J, Wei Y, Wu W, Xie X, Yin W, Li H, Liu M, Xiao Y, Gao H, Guo L, Xie J, Wang G, Jiang R, Gao Z, Jin Q, Wang J, Cao B. Clinical features of patients infected with 2019 novel coronavirus in Wuhan, China. Lancet 2020; 395(10223):497-506.

6 Chen N, Zhou M, Dong X, Qu J, Gong F, Han Y, Qiu Y, Wang J, Liu Y, Wei Y, Xia J, Yu T, Zhang X, Zhang L. Epidemiological and clinical characteristics of 99 cases of 2019 novel coronavirus pneumonia in Wuhan, China: a descriptive study. Lancet 2020; 395(10223):507-513.^-77 Wang D, Hu B, Hu C, Zhu F, Liu X, Zhang J, Wang B, Xiang H, Cheng Z, Xiong Y, Zhao Y, Li Y, Wang X, Peng Z. Clinical Characteristics of 138 Hospitalized Patients With 2019 Novel Coronavirus-Infected Pneumonia in Wuhan, China. JAMA 2020 323(11):1061-1069.. Até abril de 2020 não há vacinas ou tratamentos específicos para infecções por coronavírus em humanos.

Dada a situação em desenvolvimento com o coronavírus, os formuladores de políticas precisam urgentemente de sínteses de evidências para tomar decisões e orientar a população. Em circunstâncias como estas, as sínteses rápidas de evidências são recomendadas pela OMS⁸8 World Health Organization (WHO). Alliance for Health Policy and Systems Research. Rapid reviews to strengthen health policy and systems: a practical guide. Geneva: WHO; 2017.. Assim, o objetivo deste estudo é avaliar os efeitos das terapias medicamentosas para infecções por coronavírus.

Métodos

Delineamento e registro do protocolo

Foi realizada uma revisão sistemática rápida da literatura, um estudo secundário que reúne as evidências disponíveis sobre um tema, realizada de forma ágil, a fim de atender de forma oportuna os tomadores de decisão⁹9 Higgins JPT, Thomas J, Li T, Page M, Welch V, Cumpston M, Chandler J, Mellor L, editores. Cochrane Handbook for Systematic Reviews of Interventions version 6.0 (updated July 2019) [Internet]. Cochrane; 2019. [acessado 2020 Mar 18]. Disponível em: https://training.cochrane.org/handbook
https://training.cochrane.org/handbook... . O estudo foi conduzido para informar cientificamente, e de modo imparcial, a tomada de decisão em saúde dos gestores do Ministério da Saúde do Brasil no contexto da emergência de saúde pública de importância nacional, COVID-19. O protocolo do estudo foi submetido na plataforma International Prospective Register of Systematic Reviews (PROSPERO). O relato da presente revisão está em consonância com a recomendação Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta-Analyses (PRISMA).

Critérios de elegibilidade

Foram incluídos estudos de revisões sistemáticas, ensaios clínicos randomizados, coortes, casos-controles, e séries de casos que avaliassem os efeitos de alternativas medicamentosas de tratamento para infecção por qualquer tipo de coronavírus humano. Foram excluídos estudos que continham dados que não podiam ser extraídos completamente, dados considerados sobrepostos entre os estudos, capítulos de livro, cartas ao editor, pôsteres, editoriais, modelagens, diretrizes ou guias de países, estudos realizados em animais ou in silico.

Fontes de informação e estratégias de busca

Foram realizadas buscas bibliográficas nas fontes Medical Literature Analysis and Retrieval System Online (MEDLINE), Excerpta Medica dataBASE (EMBASE), Biblioteca Cochrane e Biblioteca Virtual em Saúde (BVS). As listas de referências bibliográficas dos estudos relevantes foram examinadas para identificar possíveis estudos elegíveis. Também foi conduzida busca no Global Index Medicus, MedRix e Bioarxiv, bem como buscas livres nos sites dos governos de países com casos confirmados e registros de ensaios clínicos por meio das bases Clinicaltrials.gov e International Clinical Trials Registry Platform (ICTRP). Não houve restrições para idade dos participantes, idioma, status e ano de publicação.

As buscas foram atualizadas até 21 de abril de 2020. A estratégia de busca foi desenvolvida por um pesquisador e revisada, de forma independente, por outro pesquisador. Utilizou-se a seguinte estratégia de busca para pesquisar no Medline, sendo adaptada para os outros bancos de dados: ((“coronavirus”[mesh] or “cov”[all fields] or “coronavirus infections”[mesh] or “wuhan coronavirus”[all fields] or “human coronavirus”[all fields] or “coronavirus nl63, human”[mesh] or “coronavirus oc43, human”[mesh] or “coronavirus 229e, human”[mesh] or covid-19[all fields] or “new coronavirus” [all fields] or 2019-ncov[all fields] or “novel coronavirus” [all fields] or betacoronavirus[all fields]) and (“antiviral agents”[mesh] or “therapeutics”[mesh] or drug[all fields] or “emergency treatment”[mesh])) and “treatment outcome”[mesh terms] ((“coronavirus”[mesh] or “cov”[all fields] or “coronavirus infections”[mesh] or “wuhan coronavirus”[all fields] or “human coronavirus”[all fields] or “coronavirus nl63, human”[mesh] or “coronavirus oc43, human”[mesh] or “coronavirus 229e, human”[mesh] or covid-19[all fields] or “new coronavirus” [all fields] or 2019-ncov[all fields] or “novel coronavirus” [all fields] or betacoronavirus[all fields]) and (“antiviral agents”[mesh] or “therapeutics”[mesh] or drug[all fields] or “emergency treatment”[mesh])) and “treatment outcome”[mesh terms].

Processo de coleta dos dados

Para a seleção dos estudos e extração dos dados, utilizou-se o sistema Rayyan¹⁰10 Ouzzani M, Hammady H, Fedorowicz Z, Elmagarmid A. Rayyan-a web and mobile app for systematic reviews. Syst Rev 2016; 5(1):210.. Após a remoção dos registros duplicados, duas revisoras de forma independente selecionaram os artigos por títulos e resumos, conforme os critérios de elegibilidade pré-definidos. Os artigos selecionados foram lidos na íntegra, também de forma independente, por duas autoras. Em ambas as etapas, os casos em desacordo foram resolvidos por uma terceira revisora. Os seguintes dados foram extraídos: autor, ano de publicação, país, delineamento do estudo, idade (anos em média), tipo de coronavírus, tamanho da amostra, proporção de homens (%), fontes de financiamento, intervenção, comparador, desfechos (clínicos, laboratoriais).

Avaliação da qualidade metodológica

A avaliação da qualidade metodológica e do risco de viés dos estudos incluídos foi realizada por seis pesquisadoras, de forma independente, utilizando ferramentas apropriadas para cada delineamento de estudo, como segue: a) revisões sistemáticas: A MeaSurement Tool to Assess Reviews (AMSTAR 2)¹¹11 Shea BJ, Reeves BC, Wells G, Thuku M, Hamel C, Moran J, Moher D, Tugwell P, Welch V, Kristjansson E, A Henry DA. AMSTAR 2: a critical appraisal tool for systematic reviews that include randomised or non-randomised studies of healthcare interventions, or both. BMJ 2017; 358:j4008., b) ensaio clínico randomizado: avaliação do risco viés da Cochrane⁹9 Higgins JPT, Thomas J, Li T, Page M, Welch V, Cumpston M, Chandler J, Mellor L, editores. Cochrane Handbook for Systematic Reviews of Interventions version 6.0 (updated July 2019) [Internet]. Cochrane; 2019. [acessado 2020 Mar 18]. Disponível em: https://training.cochrane.org/handbook
https://training.cochrane.org/handbook... , c) coorte e séries de casos: ferramentas do Instituto Joanna Briggs¹²12 Moola S, Munn Z, Tufanaru C, Aromataris E, Sears K, Sfetcu R, Currie M, Lisy K, Qureshi R, Mattis P, Mu P. Chapter 7: Systematic reviews of etiology and risk. In: Aromataris E, Munn Z, editores. Joanna Briggs Institute Reviewer's Manual. The Joanna Briggs Institute [Internet]. 2017 [acessado 2020 Mar 18]. Disponível em: https://reviewersmanual.joannabriggs.org/
https://reviewersmanual.joannabriggs.org... .

Síntese dos resultados e análise estatística

Os desfechos avaliados na presente revisão foram: taxa de mortalidade, desfechos clínicos (tempo de hospitalização, tempo de permanência na UTI, necessidade de ventilação mecânica não invasiva, necessidade de oxigenoterapia, eventos adversos, temperatura corporal) e detecção de RNA viral (RT-PCR). Os resultados dos estudos incluídos foram apresentados de forma descritiva. Os dados dos desfechos avaliados pelos estudos incluídos foram relatados considerando as estimativas de tamanho de efeito (risco relativo, diferença de risco absoluto, razão de chances, número necessário para tratar e outros) e suas respectivas medidas de confiança e variância (medida de de dispersão, intervalos de confiança e valores de p).

Devido ao número limitado de estudos que relatam resultados semelhantes para as infecções, a metanálise foi conduzida apenas para dois estudos sobre hidroxicloroquina contra SARS-­CoV-2. Uma metanálise utilizando o método Mantel-Hazel para dados dicotômicos com o modelo de efeitos aleatórios foi escolhida a priori. Utilizou-se razão de risco (RR) para estimativa pontual juntamente com o intervalo de confiança de 95%. O teste do qui-quadrado foi aplicado para medir a heterogeneidade entre os estudos com nível de significância p < 0,05. A magnitude da inconsistência foi medida usando as estatísticas do I-quadrado (I²2 World Health Organization (WHO). Director-General's remarks at the media briefing on 2019-nCoV on 11 February 2020 [Internet]. [acessado 2020 Fev 19]. Disponível em: https://www.who.int/dg/speeches/detail/who-director-general-s-remarks-at-the-media-briefing-on-2019-ncov-on-11-february-2020
https://www.who.int/dg/speeches/detail/w... ). Foi considerada alta heterogeneidade quando I²2 World Health Organization (WHO). Director-General's remarks at the media briefing on 2019-nCoV on 11 February 2020 [Internet]. [acessado 2020 Fev 19]. Disponível em: https://www.who.int/dg/speeches/detail/who-director-general-s-remarks-at-the-media-briefing-on-2019-ncov-on-11-february-2020
https://www.who.int/dg/speeches/detail/w... estava acima de 75%, moderada quando estava entre 55% e 75% e baixa quando I²2 World Health Organization (WHO). Director-General's remarks at the media briefing on 2019-nCoV on 11 February 2020 [Internet]. [acessado 2020 Fev 19]. Disponível em: https://www.who.int/dg/speeches/detail/who-director-general-s-remarks-at-the-media-briefing-on-2019-ncov-on-11-february-2020
https://www.who.int/dg/speeches/detail/w... estava abaixo de 25%. Para a análise utilizou-se RevMan versão 5.3.

Resultados

Seleção dos estudos

Foram identificados 2.259 registros, dos quais 91 estavam duplicados. Após triagem de títulos e resumos, foram selecionados 68 registros para leitura de texto completo. Destes, 36 atenderam aos critérios de elegibilidade e foram incluídos na presente revisão. Os detalhes do processo de seleção estão ilustrados na Figura 1.

Principais características dos estudos incluídos

As principais características dos estudos incluídos estão apresentadas no Quadro 1. Dentre os 36 estudos incluídos, a maioria eram coortes retrospectivas e foram conduzidas na China. A maior parte dos estudos foi publicada entre os anos de 2018 e 2020. A idade média dos pacientes foi de 48 anos, e a maioria dessas pessoas foram diagnosticadas com infecção por SARS-CoV-2 ou síndrome respiratória aguda grave por coronavírus (SARS-CoV) por meio de reação em cadeia de polimerase em tempo real (RT-PCR). Também foram incluídos estudos com pacientes acometidos por síndrome respiratória do oriente médio por coronavírus (MERS-CoV). Os efeitos dos tratamentos medicamentosos para coronavírus estão descritos no Quadro 2.

Antimaláricos

Quatro ensaios clínicos randomizados (ECR)¹³13 Chen J, Liu D, Liu L, Liu P, Xu Q, Xia L, Ling Y, Huang D, Song S, Zhang D, Qian Z, Li T, Shen Y, Lu H. A pilot study of hydroxychloroquine in treatment of patients with common coronavirus disease-19 (COVID-19). J Zhejiang Univ (Med Sci) 2020; 49(2):215-219.

14 Chen Z, Hu J, Zhang Z, Jiang S, Han S, Yan D, Zhuang R, Hu B, Zhang Z. Efficacy of hydroxychloroquine in patients with COVID-19: results of a randomized clinical trial. medRxiv 2020 [preprint].

15 Borba MGS, Val FFA, Sampaio VS, Alexandre MAA, Melo AGC, Brito M, Mourão MPG, Brito-Sousa JD, Baía-da-Silva D, Guerra MVF, Hajjar LA, Pinto RC, Balieiro AAS, Pacheco AGF, Santos Jr JDO, Naveca FG, Xavier MS, Siqueira AM, Schwarzbold A, Croda J, Nogueira ML, Romero GAS, Bassat Q, Fontes CJ, Albuquerque BC, Daniel-Ribeiro CT, Monteiro WM, Lacerda MVG, CloroCovid-19 Team. Effect of High vs Low Doses of Chloroquine Diphosphate as Adjunctive Therapy for Patients Hospitalized With Severe Acute Respiratory Syndrome Coronavirus 2 (SARS-CoV-2) Infection. A Randomized Clinical Trial. JAMA 2020; 3(4):e208857.^-1616 Tang W, Cao Z, Han M, Wang Z, Chen J, Sun W, Wu Y, Xiao W, Liu S, Chen E, Chen W, Wang X, Yang J, Lin J, Zhao Q, Yan Y, Xie Z, Li D, Yang Y, Liu L, Qu J, Ning G, Shi G, Xie Q. Hydroxychloroquine in patients with COVID-19: an open-label, randomized, controlled trial. medRxiv 2020 [preprint]., duas coortes retrospectivas¹⁷17 Mahévas M, Tran V, Roumier M, Chabrol A, Paule R, Guillaud C, Gallien S, Lepeule R, Szwebel TA, Lescure X, Schlemmer F, Matignon M, Khellaf M, Crickx E, Terrier B, Morbieu C, Legendre P, Dang J, Schoindre Y, Pawlotski JM, Michel M, Perrodeau E, Carlier N, Roche N, De Lastours V, Mouthon L, Audureau E, Ravaud P, Godeau B, Costedoat N. No evidence of clinical efficacy of hydroxychloroquine in patients hospitalised for COVID-19 infection and requiring oxygen: results of a study using routinely collected data to emulate a target trial. medRxiv 2020 [preprint].^,1818 Magagnoli J, Narendran S, Pereira F, Cummings T, Hardin JW, Sutton SS, Ambati J. Outcomes of hydroxychloroquine usage in United States veterans hospitalized with Covid-19. Med 2020; 1:1-4., uma coorte prospectiva¹⁹19 Gautret P, Lagier JC, Parola P, Hoang VT, Meddeb L, Mailhe M, Doudier B, Courjon J, Giordanengo V, Vieira VE, Dupont HT, Honoré S, Colson P, Chabrière E, La Scola B, Rolain JM, Brouqui P, Raoult D. Hydroxychloroquine and azithromycin as a treatment of COVID-19: results of an open-label non-randomized clinical trial. Int J Antimicrob Agents 2020; 105949. e três séries de casos²⁰20 Molina JM, Delaugerre C, Le Goff J, Mela-Lima B, Ponscarme D, Goldwirt L, Castro N. No Evidence of Rapid Antiviral Clearance or Clinical Benefit with the Combination of Hydroxychloroquine and Azithromycin in Patients with Severe COVID-19 Infection. Med Mal Infect 2020; 50(4):384.

21 Gautret P, Lagier J-C, Parola P, Hoang VT, Meddeb L, Sevestre J, Mailhe M, Doudier B, Aubry C, Amrane S, Seng P, Hocquart M, Eldin C, Finance J, Vieira VE, Tissot-Dupont HT, Honoré S, Stein A, Million M, Colson P, La Scola B, Veit V, Jacquier A, Deharo JC, Drancourt M, Fournier PE, Rolain JM, Brouqui P, Raoult D. Clinical and microbiological effect of a combination of hydroxychloroquine and azithromycin in 80 COVID-19 patients with at least a six-day follow up: A pilot observational study. Travel Med Infect Dis 2020; 34:101663.^-2222 Chorin E, Dai M, Shulman E, Wadhwani L, Cohen RB, Barbhaiya C, Aizer A, Holmes D, Bernstein S, Soinelli M, Park DS, Chinitz L, Jankelosn L. The QT Interval in Patients with SARS-CoV-2 Infection Treated with Hydroxychloroquine/Azithromycin. medRxiv 2020 [preprint]. avaliaram o uso de hidroxicloroquina (HCQ) ou cloroquina (CQ) para SARS-CoV-2. Quatro estudos compararam HCQ com tratamento padrão¹³13 Chen J, Liu D, Liu L, Liu P, Xu Q, Xia L, Ling Y, Huang D, Song S, Zhang D, Qian Z, Li T, Shen Y, Lu H. A pilot study of hydroxychloroquine in treatment of patients with common coronavirus disease-19 (COVID-19). J Zhejiang Univ (Med Sci) 2020; 49(2):215-219.^,1414 Chen Z, Hu J, Zhang Z, Jiang S, Han S, Yan D, Zhuang R, Hu B, Zhang Z. Efficacy of hydroxychloroquine in patients with COVID-19: results of a randomized clinical trial. medRxiv 2020 [preprint].^,1616 Tang W, Cao Z, Han M, Wang Z, Chen J, Sun W, Wu Y, Xiao W, Liu S, Chen E, Chen W, Wang X, Yang J, Lin J, Zhao Q, Yan Y, Xie Z, Li D, Yang Y, Liu L, Qu J, Ning G, Shi G, Xie Q. Hydroxychloroquine in patients with COVID-19: an open-label, randomized, controlled trial. medRxiv 2020 [preprint].^,1919 Gautret P, Lagier JC, Parola P, Hoang VT, Meddeb L, Mailhe M, Doudier B, Courjon J, Giordanengo V, Vieira VE, Dupont HT, Honoré S, Colson P, Chabrière E, La Scola B, Rolain JM, Brouqui P, Raoult D. Hydroxychloroquine and azithromycin as a treatment of COVID-19: results of an open-label non-randomized clinical trial. Int J Antimicrob Agents 2020; 105949.. Três estudos avaliaram o tempo para melhora clínica¹³13 Chen J, Liu D, Liu L, Liu P, Xu Q, Xia L, Ling Y, Huang D, Song S, Zhang D, Qian Z, Li T, Shen Y, Lu H. A pilot study of hydroxychloroquine in treatment of patients with common coronavirus disease-19 (COVID-19). J Zhejiang Univ (Med Sci) 2020; 49(2):215-219.^,1414 Chen Z, Hu J, Zhang Z, Jiang S, Han S, Yan D, Zhuang R, Hu B, Zhang Z. Efficacy of hydroxychloroquine in patients with COVID-19: results of a randomized clinical trial. medRxiv 2020 [preprint].^,1616 Tang W, Cao Z, Han M, Wang Z, Chen J, Sun W, Wu Y, Xiao W, Liu S, Chen E, Chen W, Wang X, Yang J, Lin J, Zhao Q, Yan Y, Xie Z, Li D, Yang Y, Liu L, Qu J, Ning G, Shi G, Xie Q. Hydroxychloroquine in patients with COVID-19: an open-label, randomized, controlled trial. medRxiv 2020 [preprint].. Em um ECR¹³13 Chen J, Liu D, Liu L, Liu P, Xu Q, Xia L, Ling Y, Huang D, Song S, Zhang D, Qian Z, Li T, Shen Y, Lu H. A pilot study of hydroxychloroquine in treatment of patients with common coronavirus disease-19 (COVID-19). J Zhejiang Univ (Med Sci) 2020; 49(2):215-219., o tempo para normalização da temperatura corporal foi similar entre os grupos, enquanto em outros dois ECRs¹⁴14 Chen Z, Hu J, Zhang Z, Jiang S, Han S, Yan D, Zhuang R, Hu B, Zhang Z. Efficacy of hydroxychloroquine in patients with COVID-19: results of a randomized clinical trial. medRxiv 2020 [preprint].^,1616 Tang W, Cao Z, Han M, Wang Z, Chen J, Sun W, Wu Y, Xiao W, Liu S, Chen E, Chen W, Wang X, Yang J, Lin J, Zhao Q, Yan Y, Xie Z, Li D, Yang Y, Liu L, Qu J, Ning G, Shi G, Xie Q. Hydroxychloroquine in patients with COVID-19: an open-label, randomized, controlled trial. medRxiv 2020 [preprint]., o tratamento com HCQ resultou em menor tempo. Em um único estudo¹⁴14 Chen Z, Hu J, Zhang Z, Jiang S, Han S, Yan D, Zhuang R, Hu B, Zhang Z. Efficacy of hydroxychloroquine in patients with COVID-19: results of a randomized clinical trial. medRxiv 2020 [preprint]., o número de dias de tosse foi significativamente menor no grupo HCQ. Dois ECRs¹⁴14 Chen Z, Hu J, Zhang Z, Jiang S, Han S, Yan D, Zhuang R, Hu B, Zhang Z. Efficacy of hydroxychloroquine in patients with COVID-19: results of a randomized clinical trial. medRxiv 2020 [preprint].^,1616 Tang W, Cao Z, Han M, Wang Z, Chen J, Sun W, Wu Y, Xiao W, Liu S, Chen E, Chen W, Wang X, Yang J, Lin J, Zhao Q, Yan Y, Xie Z, Li D, Yang Y, Liu L, Qu J, Ning G, Shi G, Xie Q. Hydroxychloroquine in patients with COVID-19: an open-label, randomized, controlled trial. medRxiv 2020 [preprint]. avaliaram a negativação da carga viral por RT-PCR no sétimo dia após o início da terapia. A metanálise não encontrou diferença significativa na probabilidade de negativação da carga viral por RT-PCR entre o grupo HCQ e o grupo que recebeu tratamento convencional (RR = 0,94; IC95%: 0,78 a 1,13; 180 participantes; I²2 World Health Organization (WHO). Director-General's remarks at the media briefing on 2019-nCoV on 11 February 2020 [Internet]. [acessado 2020 Fev 19]. Disponível em: https://www.who.int/dg/speeches/detail/who-director-general-s-remarks-at-the-media-briefing-on-2019-ncov-on-11-february-2020
https://www.who.int/dg/speeches/detail/w... = 0%) (Figura 2).

Além disso, uma coorte¹⁹19 Gautret P, Lagier JC, Parola P, Hoang VT, Meddeb L, Mailhe M, Doudier B, Courjon J, Giordanengo V, Vieira VE, Dupont HT, Honoré S, Colson P, Chabrière E, La Scola B, Rolain JM, Brouqui P, Raoult D. Hydroxychloroquine and azithromycin as a treatment of COVID-19: results of an open-label non-randomized clinical trial. Int J Antimicrob Agents 2020; 105949. apresentou uma proporção de pacientes com RT-PCR negativo significativamente menor no grupo HCQ. Uma coorte¹⁸18 Magagnoli J, Narendran S, Pereira F, Cummings T, Hardin JW, Sutton SS, Ambati J. Outcomes of hydroxychloroquine usage in United States veterans hospitalized with Covid-19. Med 2020; 1:1-4. demonstrou que o grupo HCQ apresenta maior risco de morte por qualquer causa quando comparado ao grupo sem HCQ. Contudo, outra coorte¹⁷17 Mahévas M, Tran V, Roumier M, Chabrol A, Paule R, Guillaud C, Gallien S, Lepeule R, Szwebel TA, Lescure X, Schlemmer F, Matignon M, Khellaf M, Crickx E, Terrier B, Morbieu C, Legendre P, Dang J, Schoindre Y, Pawlotski JM, Michel M, Perrodeau E, Carlier N, Roche N, De Lastours V, Mouthon L, Audureau E, Ravaud P, Godeau B, Costedoat N. No evidence of clinical efficacy of hydroxychloroquine in patients hospitalised for COVID-19 infection and requiring oxygen: results of a study using routinely collected data to emulate a target trial. medRxiv 2020 [preprint]. não observou diferença entre os grupos.

Cinco estudos investigaram os efeitos da HCQ associada à azitromicina (AZT) em comparação ao tratamento padrão¹⁷17 Mahévas M, Tran V, Roumier M, Chabrol A, Paule R, Guillaud C, Gallien S, Lepeule R, Szwebel TA, Lescure X, Schlemmer F, Matignon M, Khellaf M, Crickx E, Terrier B, Morbieu C, Legendre P, Dang J, Schoindre Y, Pawlotski JM, Michel M, Perrodeau E, Carlier N, Roche N, De Lastours V, Mouthon L, Audureau E, Ravaud P, Godeau B, Costedoat N. No evidence of clinical efficacy of hydroxychloroquine in patients hospitalised for COVID-19 infection and requiring oxygen: results of a study using routinely collected data to emulate a target trial. medRxiv 2020 [preprint].

18 Magagnoli J, Narendran S, Pereira F, Cummings T, Hardin JW, Sutton SS, Ambati J. Outcomes of hydroxychloroquine usage in United States veterans hospitalized with Covid-19. Med 2020; 1:1-4.

19 Gautret P, Lagier JC, Parola P, Hoang VT, Meddeb L, Mailhe M, Doudier B, Courjon J, Giordanengo V, Vieira VE, Dupont HT, Honoré S, Colson P, Chabrière E, La Scola B, Rolain JM, Brouqui P, Raoult D. Hydroxychloroquine and azithromycin as a treatment of COVID-19: results of an open-label non-randomized clinical trial. Int J Antimicrob Agents 2020; 105949.

20 Molina JM, Delaugerre C, Le Goff J, Mela-Lima B, Ponscarme D, Goldwirt L, Castro N. No Evidence of Rapid Antiviral Clearance or Clinical Benefit with the Combination of Hydroxychloroquine and Azithromycin in Patients with Severe COVID-19 Infection. Med Mal Infect 2020; 50(4):384.^-2121 Gautret P, Lagier J-C, Parola P, Hoang VT, Meddeb L, Sevestre J, Mailhe M, Doudier B, Aubry C, Amrane S, Seng P, Hocquart M, Eldin C, Finance J, Vieira VE, Tissot-Dupont HT, Honoré S, Stein A, Million M, Colson P, La Scola B, Veit V, Jacquier A, Deharo JC, Drancourt M, Fournier PE, Rolain JM, Brouqui P, Raoult D. Clinical and microbiological effect of a combination of hydroxychloroquine and azithromycin in 80 COVID-19 patients with at least a six-day follow up: A pilot observational study. Travel Med Infect Dis 2020; 34:101663.. Em uma coorte¹⁹19 Gautret P, Lagier JC, Parola P, Hoang VT, Meddeb L, Mailhe M, Doudier B, Courjon J, Giordanengo V, Vieira VE, Dupont HT, Honoré S, Colson P, Chabrière E, La Scola B, Rolain JM, Brouqui P, Raoult D. Hydroxychloroquine and azithromycin as a treatment of COVID-19: results of an open-label non-randomized clinical trial. Int J Antimicrob Agents 2020; 105949., a proporção de pacientes com RT-PCR negativo foi significativamente menor no grupo HCQ. Por outro lado, em série de casos²⁰20 Molina JM, Delaugerre C, Le Goff J, Mela-Lima B, Ponscarme D, Goldwirt L, Castro N. No Evidence of Rapid Antiviral Clearance or Clinical Benefit with the Combination of Hydroxychloroquine and Azithromycin in Patients with Severe COVID-19 Infection. Med Mal Infect 2020; 50(4):384., a combinação terapêutica não teve efeito significativo.

Outra série de casos²¹21 Gautret P, Lagier J-C, Parola P, Hoang VT, Meddeb L, Sevestre J, Mailhe M, Doudier B, Aubry C, Amrane S, Seng P, Hocquart M, Eldin C, Finance J, Vieira VE, Tissot-Dupont HT, Honoré S, Stein A, Million M, Colson P, La Scola B, Veit V, Jacquier A, Deharo JC, Drancourt M, Fournier PE, Rolain JM, Brouqui P, Raoult D. Clinical and microbiological effect of a combination of hydroxychloroquine and azithromycin in 80 COVID-19 patients with at least a six-day follow up: A pilot observational study. Travel Med Infect Dis 2020; 34:101663., com 80 participantes, o resultado virológico negativo foi observado em 83% dos pacientes que usaram HCQ no dia 7 de acompanhamento, e em 93%, no dia 8. A taxa de mortalidade foi avaliada em duas coortes, em uma¹⁸18 Magagnoli J, Narendran S, Pereira F, Cummings T, Hardin JW, Sutton SS, Ambati J. Outcomes of hydroxychloroquine usage in United States veterans hospitalized with Covid-19. Med 2020; 1:1-4. foi pior no grupo tratado com HCQ e AZT e na outra¹⁷17 Mahévas M, Tran V, Roumier M, Chabrol A, Paule R, Guillaud C, Gallien S, Lepeule R, Szwebel TA, Lescure X, Schlemmer F, Matignon M, Khellaf M, Crickx E, Terrier B, Morbieu C, Legendre P, Dang J, Schoindre Y, Pawlotski JM, Michel M, Perrodeau E, Carlier N, Roche N, De Lastours V, Mouthon L, Audureau E, Ravaud P, Godeau B, Costedoat N. No evidence of clinical efficacy of hydroxychloroquine in patients hospitalised for COVID-19 infection and requiring oxygen: results of a study using routinely collected data to emulate a target trial. medRxiv 2020 [preprint]., não foram observadas diferenças entre os grupos. Em uma das séries de casos²¹21 Gautret P, Lagier J-C, Parola P, Hoang VT, Meddeb L, Sevestre J, Mailhe M, Doudier B, Aubry C, Amrane S, Seng P, Hocquart M, Eldin C, Finance J, Vieira VE, Tissot-Dupont HT, Honoré S, Stein A, Million M, Colson P, La Scola B, Veit V, Jacquier A, Deharo JC, Drancourt M, Fournier PE, Rolain JM, Brouqui P, Raoult D. Clinical and microbiological effect of a combination of hydroxychloroquine and azithromycin in 80 COVID-19 patients with at least a six-day follow up: A pilot observational study. Travel Med Infect Dis 2020; 34:101663., pacientes tiveram náusea, vômito, diarreia e visão embaçada. Em outras duas²⁰20 Molina JM, Delaugerre C, Le Goff J, Mela-Lima B, Ponscarme D, Goldwirt L, Castro N. No Evidence of Rapid Antiviral Clearance or Clinical Benefit with the Combination of Hydroxychloroquine and Azithromycin in Patients with Severe COVID-19 Infection. Med Mal Infect 2020; 50(4):384.^,2222 Chorin E, Dai M, Shulman E, Wadhwani L, Cohen RB, Barbhaiya C, Aizer A, Holmes D, Bernstein S, Soinelli M, Park DS, Chinitz L, Jankelosn L. The QT Interval in Patients with SARS-CoV-2 Infection Treated with Hydroxychloroquine/Azithromycin. medRxiv 2020 [preprint]., pacientes apresentaram prolongamento persistente do intervalo QT.

Um ECR¹⁵15 Borba MGS, Val FFA, Sampaio VS, Alexandre MAA, Melo AGC, Brito M, Mourão MPG, Brito-Sousa JD, Baía-da-Silva D, Guerra MVF, Hajjar LA, Pinto RC, Balieiro AAS, Pacheco AGF, Santos Jr JDO, Naveca FG, Xavier MS, Siqueira AM, Schwarzbold A, Croda J, Nogueira ML, Romero GAS, Bassat Q, Fontes CJ, Albuquerque BC, Daniel-Ribeiro CT, Monteiro WM, Lacerda MVG, CloroCovid-19 Team. Effect of High vs Low Doses of Chloroquine Diphosphate as Adjunctive Therapy for Patients Hospitalized With Severe Acute Respiratory Syndrome Coronavirus 2 (SARS-CoV-2) Infection. A Randomized Clinical Trial. JAMA 2020; 3(4):e208857. comparou o uso CQ administrado em diferentes dosagens. Os resultados preliminares sugerem que o esquema de doses elevadas de CQ (12g administrado por 10 dias) não foi seguro. Os autores optaram por cancelar os testes quando perceberam que um quarto dos pacientes testados com alta dose de CQ apresentou persistência do prolongamento de QT acima de 500ms e maior letalidade.

Antivirais e Antirretrovirais

Foram incluídos dois ensaios clínicos²³23 Li Y, Xie Z, Lin W, Cai W, Wen C, Guan Y, Mo X, Wang J, Wang Y, Peng P, Chen X, Hong W, Xiao G, Liu J, Zhang L, Hu F, Li F, Li F, Zhang F, Deng X, Li L. An exploratory randomized, controlled study on the efficacy and safety of lopinavir/ritonavir or arbidol treating adult patients hospitalized with mild/moderate COVID-19 (ELACOI). medRxiv 2020 [preprint].^,2424 Cao B, Wang Y, Wen D, Liu W, Wang J, Fan G, Ruan L, Song B, Cai Y, Wei M, Li X, Xia J, Chen N, Xiang J, Yu T, Bai T, Xie X, Zhang L, Li C, Yuan Y, Chen H, Li H, Huang H, Tu S, Gong F, Liu Y, Wei Y, Dong C, Zhou F, Gu X, Xu J, Liu Z, Zhang Y, Li H, Shang L, Wang K, Li K, Zhou X, Dong X, Qu Z, Lu S, Hu X, Ruan S, Luo S, Wu J, Peng L, Cheng F, Pan L, Zou J, Jia C, Wang J, Liu X, Wang S, Wu X, Ge Q, He J, Zhan H, Qiu F, Guo L, Huang C, Jaki T, Hayden FG, Horby PW, Zhang D, Wang C. A Trial of Lopinavir-Ritonavir in Adults Hospitalized with Severe Covid-19. N Engl J Med 2020; 382:1787-1799. e uma série de casos²⁵25 Young BE, Ong SWX, Kalimuddin S, Low JG, Tan SY, Loh J, Ng OT, Marimuthu K, Ang LW, Mak TM, Lau SK, Anderson DE, Chan KS, Tan TY, Ng TY, Cui L, Said Z, Kurupatham L, Chen MIC, Chan M, Vasoo S, Wang LF, Tan BH, Lin RTP, Lee VJM, Leo YS, Lye DC, Singapore 2019 Novel Coronavirus Outbreak Research Team. Epidemiologic Features and Clinical Course of Patients Infected With SARS-CoV-2 in Singapore. JAMA 2020; 323(15):1488-1494. que relataram tratamentos com Lopinavir/ritonavir, o Arbidol (umifenovir) e o interferon-α2b. A maioria dos estudos foi realizada na China (n = 2) e todos tiveram como alvo o SARS-CoV-2. Um dos estudos comparou o uso de lopinavir (associado com ritonavir) com arbidol (umifenovir) e tratamento padrão sem os antivirais²³23 Li Y, Xie Z, Lin W, Cai W, Wen C, Guan Y, Mo X, Wang J, Wang Y, Peng P, Chen X, Hong W, Xiao G, Liu J, Zhang L, Hu F, Li F, Li F, Zhang F, Deng X, Li L. An exploratory randomized, controlled study on the efficacy and safety of lopinavir/ritonavir or arbidol treating adult patients hospitalized with mild/moderate COVID-19 (ELACOI). medRxiv 2020 [preprint].. A taxa de negativação da carga viral do SARS-CoV-2 após 7 dias foi de 35,3% para o grupo que tomou lopinavir/ritonavir, 37,1% do grupo que recebeu arbidol e 41,2% para o grupo que não recebeu terapia antiviral²³23 Li Y, Xie Z, Lin W, Cai W, Wen C, Guan Y, Mo X, Wang J, Wang Y, Peng P, Chen X, Hong W, Xiao G, Liu J, Zhang L, Hu F, Li F, Li F, Zhang F, Deng X, Li L. An exploratory randomized, controlled study on the efficacy and safety of lopinavir/ritonavir or arbidol treating adult patients hospitalized with mild/moderate COVID-19 (ELACOI). medRxiv 2020 [preprint].. Pacientes que receberam lopinavir/ritonavir associado ao tratamento padrão apresentaram um número menor de dias de internação (6 dias) do que o grupo que recebeu apenas o tratamento padrão (11 dias)²⁴24 Cao B, Wang Y, Wen D, Liu W, Wang J, Fan G, Ruan L, Song B, Cai Y, Wei M, Li X, Xia J, Chen N, Xiang J, Yu T, Bai T, Xie X, Zhang L, Li C, Yuan Y, Chen H, Li H, Huang H, Tu S, Gong F, Liu Y, Wei Y, Dong C, Zhou F, Gu X, Xu J, Liu Z, Zhang Y, Li H, Shang L, Wang K, Li K, Zhou X, Dong X, Qu Z, Lu S, Hu X, Ruan S, Luo S, Wu J, Peng L, Cheng F, Pan L, Zou J, Jia C, Wang J, Liu X, Wang S, Wu X, Ge Q, He J, Zhan H, Qiu F, Guo L, Huang C, Jaki T, Hayden FG, Horby PW, Zhang D, Wang C. A Trial of Lopinavir-Ritonavir in Adults Hospitalized with Severe Covid-19. N Engl J Med 2020; 382:1787-1799.. Os eventos adversos também foram menores entre o grupo que recebeu a intervenção (19 eventos no grupo intervenção versus 32 eventos no grupo controle)²⁴24 Cao B, Wang Y, Wen D, Liu W, Wang J, Fan G, Ruan L, Song B, Cai Y, Wei M, Li X, Xia J, Chen N, Xiang J, Yu T, Bai T, Xie X, Zhang L, Li C, Yuan Y, Chen H, Li H, Huang H, Tu S, Gong F, Liu Y, Wei Y, Dong C, Zhou F, Gu X, Xu J, Liu Z, Zhang Y, Li H, Shang L, Wang K, Li K, Zhou X, Dong X, Qu Z, Lu S, Hu X, Ruan S, Luo S, Wu J, Peng L, Cheng F, Pan L, Zou J, Jia C, Wang J, Liu X, Wang S, Wu X, Ge Q, He J, Zhan H, Qiu F, Guo L, Huang C, Jaki T, Hayden FG, Horby PW, Zhang D, Wang C. A Trial of Lopinavir-Ritonavir in Adults Hospitalized with Severe Covid-19. N Engl J Med 2020; 382:1787-1799..

Imunomoduladores

Em uma coorte retrospectiva²⁶26 Zhou Q, Wei XS, Xiang X, Wang X, Wang ZH, Chen V, Shannon CP, Tebbutt SJ, Kollmann TR, Fish EN. Interferon-a2b treatment for COVID-19. medRxiv 2020 [preprint]. realizada na China, a depuração viral levou cerca de 8 dias (IQR: 5,5 - 15,5) entre o grupo que recebeu interferon-α2b nebulizado e 6,5 dias (IQR: 3,0 - 10,0) para o grupo que recebeu interferon associado com arbidol²⁶26 Zhou Q, Wei XS, Xiang X, Wang X, Wang ZH, Chen V, Shannon CP, Tebbutt SJ, Kollmann TR, Fish EN. Interferon-a2b treatment for COVID-19. medRxiv 2020 [preprint].. O grupo que recebeu apenas arbidol levou cerca de 10 dias (IQR: 4,5 - 19,5) para depuração viral²⁶26 Zhou Q, Wei XS, Xiang X, Wang X, Wang ZH, Chen V, Shannon CP, Tebbutt SJ, Kollmann TR, Fish EN. Interferon-a2b treatment for COVID-19. medRxiv 2020 [preprint]..

Anticoagulantes

Negri et al.²⁷27 Negri EM, Piloto B, Morinaga LK, Jardim CVP, Lamy SAED, Ferreira MA, D'Amico EA, Deheinzelin D. Heparin therapy improving hypoxia in COVID-19 patients - a case series. medRxiv 2020 [preprint]. avaliaram o uso de heparina para o tratamento de COVID-19 em um hospital em São Paulo, Brasil. Foi avaliado o índice de oxigenação PaO2/FiO2 antes e depois de 72 horas de tratamento, além da duração da internação e da ventilação mecânica. A relação de PaO2/FiO2 melhorou, de 254 a 325 (p = 0,013), a média de dias de internação foi de 7,3 e a média da duração de ventilação mecânica foi de 10,3²⁷27 Negri EM, Piloto B, Morinaga LK, Jardim CVP, Lamy SAED, Ferreira MA, D'Amico EA, Deheinzelin D. Heparin therapy improving hypoxia in COVID-19 patients - a case series. medRxiv 2020 [preprint].. Outro estudo²⁸28 Shi C, Wang C, Wang H, Yang C, Cai F, Zeng F, Cheng F, Liu Y, Zhou T, Deng B, Vlodavsky I, Li J, Zhang Y. The potential of low molecular weight heparin to mitigate cytokine storm in severe COVID-19 patients: a retrospective clinical study. medRxiv 2020 [preprint]. que avaliou o uso de heparina no tratamento de COVID-19, por meio de desfechos de negativação viral, parâmetros de coagulação, concentração de proteína C reativa e concentração de citocinas inflamatórias, número de linfócitos antes e depois do tratamento. Não houve diferença significativa entre os dois grupos, com exceção de aumento de IL-6 e aumento de linfócitos no grupo de intervenção. Os autores apontaram que a heparina melhora a disfunção de coagulação, tem efeitos anti-inflamatórios e pode ser utilizada como tratamento para COVID-19²⁸28 Shi C, Wang C, Wang H, Yang C, Cai F, Zeng F, Cheng F, Liu Y, Zhou T, Deng B, Vlodavsky I, Li J, Zhang Y. The potential of low molecular weight heparin to mitigate cytokine storm in severe COVID-19 patients: a retrospective clinical study. medRxiv 2020 [preprint]..

Corticoides

Quatro coortes retrospectivas²⁹29 Arabi YM, Mandourah Y, Al-Hameed F, Sindi AA, Almekhlafi GA, Hussein MA, Jose J, Pinto R, Al-Omari A, Kharaba A, Almotairi A, Al Khatib K, Alraddadi B, Shalhoub S, Abdulmomen A, Qushmaq I, Mady A, Solaiman O, Al-Aithan AM, Al-Raddadi R, Ragab A, Balkhy HH, Harthy A, Deeb AM, Mutairi HA, Al-Dawood A, Merson L, Hayden FG, Fowler RA, Saudi Critical Care Trial Group. Corticosteroid therapy for critically ill patients with middle east respiratory syndrome. Am J RespirCrit Care Med 2018; 197(6):757-767.

30 Wang Y, Jiang W, He Q, Wang C, Wang B, Zhou P, Dong N, Tong Q. Early, low-dose and short-term application of corticosteroid treatment in patients with severe COVID-19 pneumonia: single-center experience from Wuhan, China. medRxiv 2020 [preprint].

31 Lu X, Chen T, Wang Y, Wang J, Zhang B, Li Y, Yan F. Adjuvant corticosteroid therapy for critically ill patients with COVID-19. medRxiv 2020 [preprint].^-3232 Auyeung TW, Lee JS, Lai WK, Choi CH, Lee HK, Lee JS, Li PC, Lok KH, Ng YY, Wong WM, Yeung YM. The use of corticosteroid as treatment in SARS was associated with adverse outcomes: A retrospective cohort study. J Infect 2005; 51(2):98-102. relataram terapias com corticosteróides. Duas foram realizadas na China, com foco no coronavírus SARS-CoV-2³⁰30 Wang Y, Jiang W, He Q, Wang C, Wang B, Zhou P, Dong N, Tong Q. Early, low-dose and short-term application of corticosteroid treatment in patients with severe COVID-19 pneumonia: single-center experience from Wuhan, China. medRxiv 2020 [preprint].^,3131 Lu X, Chen T, Wang Y, Wang J, Zhang B, Li Y, Yan F. Adjuvant corticosteroid therapy for critically ill patients with COVID-19. medRxiv 2020 [preprint].. O tempo para melhora dos sintomas foi avaliado e foi menor no grupo que recebeu metilprednisolona (2,06 dias) do que no grupo que não recebeu o tratamento (5,29 dias)³⁰30 Wang Y, Jiang W, He Q, Wang C, Wang B, Zhou P, Dong N, Tong Q. Early, low-dose and short-term application of corticosteroid treatment in patients with severe COVID-19 pneumonia: single-center experience from Wuhan, China. medRxiv 2020 [preprint].. Um estudo mostrou uma taxa de mortalidade maior para pacientes com COVID-19 que receberam corticosteróides (39%) do que no grupo de pacientes que não receberam (16%; p = 0,09)³¹31 Lu X, Chen T, Wang Y, Wang J, Zhang B, Li Y, Yan F. Adjuvant corticosteroid therapy for critically ill patients with COVID-19. medRxiv 2020 [preprint].. Em pacientes com MERS-CoV, a taxa de mortalidade (74,2% versus 57,6%) e a necessidade de ventilação mecânica invasiva (93,4% versus 76,6%) foram maiores no grupo que recebeu corticosteróides do que no grupo controle²⁹29 Arabi YM, Mandourah Y, Al-Hameed F, Sindi AA, Almekhlafi GA, Hussein MA, Jose J, Pinto R, Al-Omari A, Kharaba A, Almotairi A, Al Khatib K, Alraddadi B, Shalhoub S, Abdulmomen A, Qushmaq I, Mady A, Solaiman O, Al-Aithan AM, Al-Raddadi R, Ragab A, Balkhy HH, Harthy A, Deeb AM, Mutairi HA, Al-Dawood A, Merson L, Hayden FG, Fowler RA, Saudi Critical Care Trial Group. Corticosteroid therapy for critically ill patients with middle east respiratory syndrome. Am J RespirCrit Care Med 2018; 197(6):757-767.. Pacientes com SARS-CoV que receberam corticosteróides tiveram uma chance 20,7 vezes maior (OR = 20,7; IC 95%: 1,3 - 338) de serem admitidos em UTI ou de irem a óbito do que os pacientes que não receberam corticosteroides³²32 Auyeung TW, Lee JS, Lai WK, Choi CH, Lee HK, Lee JS, Li PC, Lok KH, Ng YY, Wong WM, Yeung YM. The use of corticosteroid as treatment in SARS was associated with adverse outcomes: A retrospective cohort study. J Infect 2005; 51(2):98-102..

Terapias combinadas

Bian et al.³³33 Bian H, Zheng Z, Wei D, Zhang Z, Kang W, Hao C, Dong K, Kang W, Xia J, Miao J, Xie R, Wang B, Sun X, Yang X, Lin P, Geng J, Wang K, Cui H, Zhang K, Chen X, Tang H, Du H, Yao N, Liu S, Liu L, Zhang Z, Gao Z, Nan G, Wang Q, Lian J, Chen Z, Zhu P. Meplazumab treats COVID-19 pneumonia: an controlled add-on clinical trial open-labelled, concurrent. medRxiv 2020 [preprint]. avaliaram a eficácia de meplazumab, um anticorpo anti CD147, como terapia complementar em pacientes com COVID-19 na China. Outros tratamentos associados foram antirretrovirais (lopinavir/ritonavir); imunomodulador (interferon α-2b recombinante), glicocorticóide e antibiótico (não especificados). O grupo controle não recebeu meplazumab. No grupo de intervenção, 94% dos pacientes (p = 0,006) tiveram alta hospitalar, a mediana para negativação da carga viral foi de três dias e ocorreu aumento da proteína C reativa em 82,4% dos casos. Os efeitos adversos relatados foram apenas 2 casos que tiveram elevação de aspartato aminotransferase (ALT) e alanina aminotransferase (AST), sendo que a condição foi revertida após 7 dias. Os pesquisadores relataram que esse aumento de transaminases não foi associado ao uso de meplazumab, pois o mesmo efeito foi observado no grupo controle³³33 Bian H, Zheng Z, Wei D, Zhang Z, Kang W, Hao C, Dong K, Kang W, Xia J, Miao J, Xie R, Wang B, Sun X, Yang X, Lin P, Geng J, Wang K, Cui H, Zhang K, Chen X, Tang H, Du H, Yao N, Liu S, Liu L, Zhang Z, Gao Z, Nan G, Wang Q, Lian J, Chen Z, Zhu P. Meplazumab treats COVID-19 pneumonia: an controlled add-on clinical trial open-labelled, concurrent. medRxiv 2020 [preprint]..

Em outro estudo³¹31 Lu X, Chen T, Wang Y, Wang J, Zhang B, Li Y, Yan F. Adjuvant corticosteroid therapy for critically ill patients with COVID-19. medRxiv 2020 [preprint]., o tratamento com corticosteróides (metilprednisolona, dexametasona e hidrocortisona) associado com antivirais (oseltamivir, arbidol, ganciclovir, interferon-α) e antirretrovirais (lopinavir/ritonavir) foi avaliado em comparação com um grupo que recebeu o mesmo tratamento menos corticosteróides. No desfecho de mortalidade após 28 dias de internação hospitalar, não houve diferença entre os grupos (OR ajustado = 1,05; IC95%: -1,92 a 2,01, p > 0,3)³¹31 Lu X, Chen T, Wang Y, Wang J, Zhang B, Li Y, Yan F. Adjuvant corticosteroid therapy for critically ill patients with COVID-19. medRxiv 2020 [preprint]..

Em outro estudo³⁴34 Morra ME, Van Thanh L, Kamel MG, Ghazy AA, Altibi AMA, Dat LM, Thy TNX, Vuong NL, Mostafa MR, Ahmed SI, Elabd SS, Fathima S, Vu TLH, Omrani AS, Memish ZA, Hirayama K, Huy NT. Clinical outcomes of current medical approaches for Middle East respiratory syndrome: A systematic review and meta-analysis. Rev Med Virol 2018; 28(3):e1977., foi avaliado o tratamento com interferon associado com ribavirina, em comparação com o uso de medida suporte para o tratamento de MERS. Houve necessidade de ventilação mecânica em 76% dos pacientes no grupo de intervenção comparado com 90% no grupo de controle. Os efeitos adversos relatados no grupo de intervenção foram elevação das enzimas pancreáticas e hemólise, presentes em 3 pacientes³⁴34 Morra ME, Van Thanh L, Kamel MG, Ghazy AA, Altibi AMA, Dat LM, Thy TNX, Vuong NL, Mostafa MR, Ahmed SI, Elabd SS, Fathima S, Vu TLH, Omrani AS, Memish ZA, Hirayama K, Huy NT. Clinical outcomes of current medical approaches for Middle East respiratory syndrome: A systematic review and meta-analysis. Rev Med Virol 2018; 28(3):e1977..

Chiou et al.³⁵35 Chiou HE, Liu CL, Buttrey MJ, Kuo HP, Liu HW, Kuo HT, Lu YT. Adverse effects of ribavirin and outcome in severe acute respiratory syndrome: Experience in two medical centers. Chest 2005; 128(1):263-272. avaliaram o tratamento com antiviral (ribavirina) associado com corticoides (metilprednisolona, prednisona) para o tratamento de COVID-19 comparado com tratamento sem ribavirina. Foi relatado melhora das infiltrações na imagem de tórax de 71% dos pacientes que receberam ribavirina comparado com o grupo controle (67%, p = 0,05)³⁵35 Chiou HE, Liu CL, Buttrey MJ, Kuo HP, Liu HW, Kuo HT, Lu YT. Adverse effects of ribavirin and outcome in severe acute respiratory syndrome: Experience in two medical centers. Chest 2005; 128(1):263-272..

Outro estudo³⁶36 Yan D, Liu XY, Zhu YN, Huang L, Dan BT, Zhang GJ, Gao YH. Factors associated with prolonged viral shedding and impact of Lopinavir/Ritonavir treatment in patients with SARS-CoV-2 infection. medRxiv 2020 [preprint]. comparou o uso de antirretrovirais (lopinavir/ritonavir), corticosteróide, antibióticos e tratamento suporte em comparação com um tratamento semelhante, mas sem lopinavir/ritonavir. O tempo até o clearance viral teve mediana de 22 dias comparado com 28,5 no grupo controle. Ademais, a mediana de permanência hospitalar foi de 23 dias comparado com 18,5 no grupo controle³⁶36 Yan D, Liu XY, Zhu YN, Huang L, Dan BT, Zhang GJ, Gao YH. Factors associated with prolonged viral shedding and impact of Lopinavir/Ritonavir treatment in patients with SARS-CoV-2 infection. medRxiv 2020 [preprint]..

Avaliação da qualidade metodológica

A qualidade metodológica dos estudos incluídos, de maneira geral, foi avaliada como moderada. Os ensaios clínicos randomizados incluídos apresentaram como principais limitações a falta de sigilo de alocação, de cegamento e um tamanho amostral menor que 100 participantes. As principais limitações observadas nas revisões sistemáticas estavam relacionadas à clareza dos autores quanto ao processo de avaliação de risco de viés dos estudos incluídos, falta de descrição dos critérios de elegibilidade e discussão sobre a heterogeneidade nos achados. Os estudos de coorte incluídos não foram claros quanto às informações acerca do controle de variáveis confundidoras, tempo de seguimento e critérios de elegibilidade de pacientes, além da falta de grupos comparáveis. Séries de casos não descreveram adequadamente critérios de elegibilidade de pacientes, bem como as características demográficas e dados clínicos. Nenhum estudo foi excluído pela qualidade metodológica. A avaliação crítica da qualidade individual de cada estudo encontra-se nos Quadros 3 a 6.

Discussão

Esta revisão identificou 3 revisões sistemáticas, 8 ensaios clínicos randomizados, 18 coortes e 7 séries de casos, avaliando diferentes alternativas medicamentosas para coronavírus humano, os quais relataram mortalidade em 14 dias, progressão das lesões pulmonares na tomografia computadorizada, melhora clínica, ausência da detecção viral no RT-PCR e eventos adversos. Dentre os tratamentos mais estudados estão antivirais e antimaláricos.

Durante epidemias, quando não existem tratamentos clinicamente comprovados, a tendência é usar medicamentos baseados na atividade in vitro ou em estudos observacionais. Contudo, medicamentos que foram considerados eficazes com base em estudos in vitro e estudos observacionais para outras doenças foram posteriormente comprovados como ineficazes em ensaios clínicos³⁷37 Kalil AC. Treating COVID-19-off-label drug use, compassionate use, and randomized clinical trials during pandemics. JAMA 2020; 323(19):1897-1898..

A CQ e HCQ demonstraram efeitos inibidores in vitro nas infecções por coronavírus³⁸38 Liu J, Cao R, Xu M, Wang X, Zhang H, Hu H, Li Y, Hu Z, Zhong W, Wang M. Hydroxychloroquine, a less toxic derivative of chloroquine, is effective in inhibiting SARS-CoV-2 infection in vitro. Cell Discov 2020; 6:16.^,3939 Gao J, Tian Z, Yang X. Breakthrough: Chloroquine phosphate has shown apparent efficacy in treatment of COVID-19 associated pneumonia in clinical studies. Biosci Trends 2020; 14(1):72-73.. Como um agente antimalárico e anti-autoimune conhecido, a HCQ parece bloquear a infecção pelo vírus SARS-CoV, aumentando o pH endossômico necessário para a fusão da membrana entre o vírus e a célula hospedeira⁴⁰40 Paton NI, Lee L, Xu Y, Ooi EE, Cheung YB, Archuleta S, Wong G, Wilder-Smith A. Chloroquine for influenza prevention:a randomised, double-blind, placebo controlled trial. Lancet Infect Dis 2011; 11(9):677-683.^,4141 Savarino A, Boelaert JR, Cassone A, Majori G, Cauda R. Effects of chloroquine on viral infections: Anold drug against today's diseases. Lancet Infect Dis 2003; 3(11):722-727..

Além disso, demonstrou inibir especificamente a replicação do SARS-CoV-2 por interferência na glicosilação da enzima conversora de angiotensina 2 (ACE2)⁴²42 Yao X, Ye F, Zhang M, Cui C, Huang B, Niu P, Liu X, Zhao L, Dong E, Song C, Zhan S, Lu R, Li H, Tan W, Liu D. In Vitro Antiviral Activity and Projection of Optimized Dosing Design of Hydroxychloroquine for the Treatment of Severe Acute Respiratory Syndrome Coronavirus 2 (SARS-CoV-2). Clin Infect Dis 2020; ciaa237.. Testes in vitro revelaram sua capacidade de reduzir efetivamente o número de cópias virais de SARS-CoV-2⁴³43 Vincent MJ, Bergeron E, Benjannet S, Erickson BR, Rollin P, Ksiazek TG, Seidah NG, Nichol ST. Chloroquine is a potent inhibitor of SARS coronavirus infection and spread. Virol J 2005; 2:69..

Considerando os baixos custos da CQ, bom perfil de segurança, atividade in vitro contra outros vírus⁴⁴44 Rolain JM, Colson P, Raoult D. Recycling of chloroquine and its hydroxyl analogue to face bacterial, fungal and viral infections in the 21st century. Int J Antimicrob Agents 2007; 30(4):297-308.^,4545 Keyaerts E, Vijgen L, Maes P, Neyts J, Van Ranst M. In vitro inhibition of severe acute respiratory syndrome coronavirus by chloroquine. Biochem Biophys Res Commun 2004; 323(1):264-268., cadeia de suprimentos preexistente com potencial para produção aumentada pública e privada, e conhecimento sobre especificidade e gerenciamento de efeitos colaterais acumulados de uso na malária, alguns países recomendaram o uso da CQ no tratamento de COVID-19. Na China, a CQ foi adicionada na diretriz para a prevenção, controle, diagnóstico e gerenciamento da COVID-19 em 18 de fevereiro de 2020⁴⁶46 National Health Commission of the People's Republic of China. Interpretation of the Sixth Edition of the Guidance for COVID-19: Prevention, Control, Diagnosis, and Management [Internet]. 2020 [acessado 2020 Abr 2]. Disponível em: http://www.nhc.gov.cn/xcs/fkdt/202002/54e1ad5c2aac45c19eb541799bf637e9.shtml
http://www.nhc.gov.cn/xcs/fkdt/202002/54... . Nos Estados Unidos, a Food and Drug Administration emitiu uma autorização de uso emergencial da CQ/HCQ para tratar esta doença em 28 de março de 2020⁴⁷47 Lenzer J. Covid-19: US gives emergency approval tohydroxychloroquine despite lack of evidence. BMJ 2020; 369:m1335.. A agência europeia de medicamentos alegou que os dois medicamentos devem ser usados em ensaios clínicos ou programas nacionais de uso emergencial para o tratamento de COVID-19 em 1 de abril de 2020⁴⁸48 European Medicines Agency. COVID-19: chloroquine and hydroxychloroquine only to be used in clinical trials or emergency use programmes [Internet]. 2020 [acessado 2020 Abr 6]. Disponível em: https://www.ema.europa.eu/en/documents/press-release/covid-19-chloroquine-hydroxychloroquine-only-be-used-clinical-trials-emergency-use-programmes_en.pdf
https://www.ema.europa.eu/en/documents/p... .

Ensaios clínicos estão em andamento em vários países para avaliar o uso de cloroquina ou hidroxicloroquina para COVID-19. As melhores evidências disponíveis, até abril de 2020, falharam em demonstrar ou excluir um efeito benéfico da CQ ou HCQ nas infecções por coronavírus humanos ou na negativação viral por RT-PCR¹³13 Chen J, Liu D, Liu L, Liu P, Xu Q, Xia L, Ling Y, Huang D, Song S, Zhang D, Qian Z, Li T, Shen Y, Lu H. A pilot study of hydroxychloroquine in treatment of patients with common coronavirus disease-19 (COVID-19). J Zhejiang Univ (Med Sci) 2020; 49(2):215-219.

14 Chen Z, Hu J, Zhang Z, Jiang S, Han S, Yan D, Zhuang R, Hu B, Zhang Z. Efficacy of hydroxychloroquine in patients with COVID-19: results of a randomized clinical trial. medRxiv 2020 [preprint].

15 Borba MGS, Val FFA, Sampaio VS, Alexandre MAA, Melo AGC, Brito M, Mourão MPG, Brito-Sousa JD, Baía-da-Silva D, Guerra MVF, Hajjar LA, Pinto RC, Balieiro AAS, Pacheco AGF, Santos Jr JDO, Naveca FG, Xavier MS, Siqueira AM, Schwarzbold A, Croda J, Nogueira ML, Romero GAS, Bassat Q, Fontes CJ, Albuquerque BC, Daniel-Ribeiro CT, Monteiro WM, Lacerda MVG, CloroCovid-19 Team. Effect of High vs Low Doses of Chloroquine Diphosphate as Adjunctive Therapy for Patients Hospitalized With Severe Acute Respiratory Syndrome Coronavirus 2 (SARS-CoV-2) Infection. A Randomized Clinical Trial. JAMA 2020; 3(4):e208857.

16 Tang W, Cao Z, Han M, Wang Z, Chen J, Sun W, Wu Y, Xiao W, Liu S, Chen E, Chen W, Wang X, Yang J, Lin J, Zhao Q, Yan Y, Xie Z, Li D, Yang Y, Liu L, Qu J, Ning G, Shi G, Xie Q. Hydroxychloroquine in patients with COVID-19: an open-label, randomized, controlled trial. medRxiv 2020 [preprint].

17 Mahévas M, Tran V, Roumier M, Chabrol A, Paule R, Guillaud C, Gallien S, Lepeule R, Szwebel TA, Lescure X, Schlemmer F, Matignon M, Khellaf M, Crickx E, Terrier B, Morbieu C, Legendre P, Dang J, Schoindre Y, Pawlotski JM, Michel M, Perrodeau E, Carlier N, Roche N, De Lastours V, Mouthon L, Audureau E, Ravaud P, Godeau B, Costedoat N. No evidence of clinical efficacy of hydroxychloroquine in patients hospitalised for COVID-19 infection and requiring oxygen: results of a study using routinely collected data to emulate a target trial. medRxiv 2020 [preprint].

18 Magagnoli J, Narendran S, Pereira F, Cummings T, Hardin JW, Sutton SS, Ambati J. Outcomes of hydroxychloroquine usage in United States veterans hospitalized with Covid-19. Med 2020; 1:1-4.^-1919 Gautret P, Lagier JC, Parola P, Hoang VT, Meddeb L, Mailhe M, Doudier B, Courjon J, Giordanengo V, Vieira VE, Dupont HT, Honoré S, Colson P, Chabrière E, La Scola B, Rolain JM, Brouqui P, Raoult D. Hydroxychloroquine and azithromycin as a treatment of COVID-19: results of an open-label non-randomized clinical trial. Int J Antimicrob Agents 2020; 105949.^,2222 Chorin E, Dai M, Shulman E, Wadhwani L, Cohen RB, Barbhaiya C, Aizer A, Holmes D, Bernstein S, Soinelli M, Park DS, Chinitz L, Jankelosn L. The QT Interval in Patients with SARS-CoV-2 Infection Treated with Hydroxychloroquine/Azithromycin. medRxiv 2020 [preprint].. Além disso, os resultados apresentados são limitados e devem ser interpretados com cautela, uma vez que os desfechos importantes para os pacientes (por exemplo, mortalidade, taxa de progressão da síndrome respiratória aguda grave e necessidade de ventilação mecânica) não estavam relatados na maioria das publicações.

Pacientes vem recebendo terapias de uso off-label e compassivo³⁷37 Kalil AC. Treating COVID-19-off-label drug use, compassionate use, and randomized clinical trials during pandemics. JAMA 2020; 323(19):1897-1898., e a associação Lopinavir e Ritonavir teve destaque entre os tratamentos testados para COVID-19⁴⁹49 Scavone C, Brusco S, Bertini M, Sportiello L, Rafaniello C, Zoccoli A, Berrino L, Racagni G, Rossi F, Capuano A. Current pharmacological treatments for COVID-19: what's next? Br J Pharmacol 2020; 10.1111/bph.15072.
https://doi.org/10.1111/bph.15072... . Esses medicamentos são utilizados de forma associada para aumentar a meia-vida plasmática através da inibição do citocromo P450²⁴24 Cao B, Wang Y, Wen D, Liu W, Wang J, Fan G, Ruan L, Song B, Cai Y, Wei M, Li X, Xia J, Chen N, Xiang J, Yu T, Bai T, Xie X, Zhang L, Li C, Yuan Y, Chen H, Li H, Huang H, Tu S, Gong F, Liu Y, Wei Y, Dong C, Zhou F, Gu X, Xu J, Liu Z, Zhang Y, Li H, Shang L, Wang K, Li K, Zhou X, Dong X, Qu Z, Lu S, Hu X, Ruan S, Luo S, Wu J, Peng L, Cheng F, Pan L, Zou J, Jia C, Wang J, Liu X, Wang S, Wu X, Ge Q, He J, Zhan H, Qiu F, Guo L, Huang C, Jaki T, Hayden FG, Horby PW, Zhang D, Wang C. A Trial of Lopinavir-Ritonavir in Adults Hospitalized with Severe Covid-19. N Engl J Med 2020; 382:1787-1799.. Existe a hipótese de que lopinavir/ritonavir inibem a protease de forma semelhante a 3-quimotripsina da SARS e MERS e parecem estar associados a melhores resultados clínicos em pacientes com SARS⁵⁰50 Sheahan TP, Sims AC, Graham RL, Menachery VD, Gralinski LE, Case JB, Leist SR, Pyrc K, Feng JY, Trantcheva I, Bannister R, Park Y, Babusis D, Clarke MO, Mackman RL, Spahn JE, Palmiotti CA, Siegel D, Ray AS, Cihlar T, Jordan R, Denison MR, Baric RS. Broad-spectrum antiviral GS-5734 inhibits both epidemic and zoonotic coronaviruses. Sci Transl Med 2017; 9(396):eaal3653.. Este inibidor, que foi usado principalmente para a infecção pelo HIV, tem atividade in vitro contra o SARS-CoV⁵¹51 Groneberg DA, Poutanen SM, Low DE, Lode H, Welte T, Zabel P. Treatment and vaccines for severe acute respiratory syndrome. Lancet Infect Dis 2005; 5(3):147-155. e parece ter alguma atividade contra o MERS-CoV em estudos com animais⁵²52 Chan JF, Yao Y, Yeung ML, Deng W, Bao L, Jia L, Li F, Xiao C, Gao H, Yu P, Cai J, Chu H, Zhou J, Chen H, Qin C, Yuen K. Treatment With Lopinavir/Ritonavir or Interferon-ß1b Improves Outcome of MERS-CoV Infection in a Nonhuman Primate Model of Common Marmoset. J Infect Dis 2015; 212(12):1904-1913.. Para SARS-CoV-2, as evidências do uso de Lopinavir/Ritonavir ainda são limitadas e mais estudos devem ser realizados para determinar eficácia e segurança desses medicamentos⁴⁹49 Scavone C, Brusco S, Bertini M, Sportiello L, Rafaniello C, Zoccoli A, Berrino L, Racagni G, Rossi F, Capuano A. Current pharmacological treatments for COVID-19: what's next? Br J Pharmacol 2020; 10.1111/bph.15072.
https://doi.org/10.1111/bph.15072... .

O uso de corticosteróides para pneumonias virais ainda apresenta efeitos inconclusivos entre os estudos e até o momento, é difícil ter um posicionamento sobre o uso de corticosteróides em pacientes com SARS-CoV-2²⁶26 Zhou Q, Wei XS, Xiang X, Wang X, Wang ZH, Chen V, Shannon CP, Tebbutt SJ, Kollmann TR, Fish EN. Interferon-a2b treatment for COVID-19. medRxiv 2020 [preprint].. Um esquema de diagnóstico e tratamento foi publicado pela Comissão Nacional de Saúde da China, onde a terapia com corticosteroides foi indicada como terapia adjuvante, pois seu uso foi associado a um atraso na depuração viral⁵³53 Fang X, Mei Q, Yang T, Li L, Wang Y, Tong F, Geng S, Pan A. Low-dose corticosteroid therapy does not delay viral clearance in patients with COVID-19. J Infect 2020; 81(1):147-178.. Uma metanálise identificou que pacientes com condições graves tinham maior probabilidade de necessitar de terapia com corticosteróides, bem como uma maior taxa de mortalidade e efeitos adversos⁵⁴54 Yang Z, Liu J, Zhou Y, Zhao X, Zhao Q, Liu J. The effect of corticosteroid treatment on patients with coronavirus infection: a systematic review and meta-analysis. J Infect 2020; 81(1):e13-e20.. De acordo com o Centers for Disease Control and Prevention (CDC)⁵⁵55 Centers for Disease Control and Prevention (CDC). Interim Clinical Guidance for Management of Patients with Confirmed Coronavirus Disease (COVID-19). Washington: CDC; 2020., o uso de corticosteróides não pode ser indicado com base em dados observacionais. Tanto o CDC quanto a OMS acreditam que o uso de corticosteróides só deve ser indicado quando houver choque séptico, exacerbação da asma ou doença pulmonar obstrutiva crônica⁵⁵55 Centers for Disease Control and Prevention (CDC). Interim Clinical Guidance for Management of Patients with Confirmed Coronavirus Disease (COVID-19). Washington: CDC; 2020.^,5656 World Health Organization (WHO). Clinical management of severe acute respiratory infection (SARI) when COVID-19 disease is suspected: Interim guidance. Geneva: WHO; 2020.. Sendo assim, o uso de corticosteróides permanece um ponto controverso⁵⁷57 Brasil. Ministério da Saúde (MS). Secretaria de Ciência, Tecnologia, Inovação e Insumos Estratégicos em Saúde. Diretrizes para diagnóstico e tratamento da COVID-19. Brasília: MS; 2020..

Há 202 estudos em andamento investigando diferentes alternativas para tratamento da COVID-19 (Quadro 7).

A maioria destes estudos está sendo desenvolvida na China, ainda não está recrutando participantes, possui previsão de término no decorrer do ano de 2020, e estão disponíveis nas plataformas ClinicalTrials.gov e Chinese Clinical Trial Registry. Os ensaios em andamento variam no delineamento do estudo, na gravidade da doença na população-alvo, na dosagem e na duração do tratamento. A OMS⁵⁸58 World Health Organization (WHO). Guidance for managing ethical issues in infectious disease outbreaks. Geneva: WHO; 2016. publicou orientações sobre a ética da execução de ensaios em meio a surtos em 2016 e está trabalhando para padronizar o delineamento dos estudos.

A quantidade de estudos conduzidos em paralelo sugere que a comunidade científica está fazendo um grande esforço na busca de tratamentos seguros e eficazes. Contudo, há grandes chances de estarmos lidando com uma doença essencialmente não tratável, somente com necessidade de medidas suportivas⁵⁹59 Ferner RE, Aronson JK. Chloroquine and hydroxychloroquine in covid-19. BMJ 2020; 369:m1432.. Além dos recursos financeiros envolvidos com terapias sem comprovação, o foco em intervenções efetivas para evitar a mortalidade e outros desfechos importantes para o paciente, como o isolamento social, avanço na capacidade de testagem e medidas de prevenção, pode ser reduzido na população geral.

Para fins de identificar os estudos sobre a temática, foi realizada busca em diferentes bases de dados e repositórios de pré-impressão de artigos, bem como avaliação da qualidade metodológica dos estudos incluídos. No entanto, as evidências encontradas apresentam fragilidades metodológicas importantes como número limitado de participantes, bem como a falta de controle ou grupo convencional¹⁷17 Mahévas M, Tran V, Roumier M, Chabrol A, Paule R, Guillaud C, Gallien S, Lepeule R, Szwebel TA, Lescure X, Schlemmer F, Matignon M, Khellaf M, Crickx E, Terrier B, Morbieu C, Legendre P, Dang J, Schoindre Y, Pawlotski JM, Michel M, Perrodeau E, Carlier N, Roche N, De Lastours V, Mouthon L, Audureau E, Ravaud P, Godeau B, Costedoat N. No evidence of clinical efficacy of hydroxychloroquine in patients hospitalised for COVID-19 infection and requiring oxygen: results of a study using routinely collected data to emulate a target trial. medRxiv 2020 [preprint].^,2121 Gautret P, Lagier J-C, Parola P, Hoang VT, Meddeb L, Sevestre J, Mailhe M, Doudier B, Aubry C, Amrane S, Seng P, Hocquart M, Eldin C, Finance J, Vieira VE, Tissot-Dupont HT, Honoré S, Stein A, Million M, Colson P, La Scola B, Veit V, Jacquier A, Deharo JC, Drancourt M, Fournier PE, Rolain JM, Brouqui P, Raoult D. Clinical and microbiological effect of a combination of hydroxychloroquine and azithromycin in 80 COVID-19 patients with at least a six-day follow up: A pilot observational study. Travel Med Infect Dis 2020; 34:101663..

Em um dos estudos, os dois braços do estudo receberam HCQ (alta dose e baixa dose), o que não permitiu avaliar o efeito da HCQ em comparação com placebo ou tratamento padrão¹⁵15 Borba MGS, Val FFA, Sampaio VS, Alexandre MAA, Melo AGC, Brito M, Mourão MPG, Brito-Sousa JD, Baía-da-Silva D, Guerra MVF, Hajjar LA, Pinto RC, Balieiro AAS, Pacheco AGF, Santos Jr JDO, Naveca FG, Xavier MS, Siqueira AM, Schwarzbold A, Croda J, Nogueira ML, Romero GAS, Bassat Q, Fontes CJ, Albuquerque BC, Daniel-Ribeiro CT, Monteiro WM, Lacerda MVG, CloroCovid-19 Team. Effect of High vs Low Doses of Chloroquine Diphosphate as Adjunctive Therapy for Patients Hospitalized With Severe Acute Respiratory Syndrome Coronavirus 2 (SARS-CoV-2) Infection. A Randomized Clinical Trial. JAMA 2020; 3(4):e208857.. Ainda, entre as limitações estão a heterogeneidade dos estudos incluídos em termos de diferentes dosagens, vias e duração de administração. Além disso, não foi possível detalhar os tratamentos descritos como padrão em todos os estudos.

Há algumas restrições na realização de sínteses de evidências. Nesta síntese, não foi conduzida avaliação do conjunto de evidências gerado, por meio da abordagem The Grading of Reccomendations Assessment, Development and Evaluation (GRADE)⁶⁰60 Guyatt GH, Oxman AD, Schünemann HJ, Tugwell P, Knottnerus A. GRADE guidelines: a new series of articles in the Journal of Clinical Epidemiology. J Clin Epidemiol 2011; 64(4):380-382., em decorrência da heterogeneidade entre os estudos, que não avaliaram nem exposições, nem desfechos semelhantes. Nesta revisão rápida, identificou-se pouca sobreposição de estudos individuais que compõe as revisões sistemáticas. Das três revisões incluídas com 48 estudos primários, houve apenas nove duplicações.

Considerações finais

Apesar da variedade de opções medicamentosas identificadas, as evidências científicas ainda são preliminares e de baixa qualidade metodológica. Não há eficácia e segurança comprovada de nenhum medicamento para infecções por coronavírus em humanos. Assim, faz-se necessária a execução de ensaios clínicos randomizados, controlados, com tempo de acompanhamento adequado e com os métodos divulgados e sujeitos à revisão científica por pares. Ainda, há dezenas de estudos clínicos em andamento avaliando eficácia e segurança de medicamentos no mundo. Recomenda-se atualização periódica da presente revisão para monitoramento das evidências científicas à medida que se tornam disponíveis.

Referências

Datas de Publicação

Histórico