Resumo

A avaliação da função renal é feita por meio da taxa de filtração glomerular (TFG), que pode ser determinada pelo clearance de creatinina (CrCl) e é dependente da coleta urinária de 24 horas (h), o que dificulta o seu uso na atenção primária. As equações que estimam a TFG a partir da creatinina sérica tornam o exame mais acessível, contudo, os seus ajustes por raça/cor têm sido questionados em populações miscigenadas. Para verificar a concordância entre o ClCr e a TFG estimada por fórmulas (Modification of Diet in Renal Disease [MDRD-4] e Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration [CKD-EPI]), com ou sem ajuste por raça/cor, foram utilizados dados de subestudo da Pesquisa Nacional de Saúde (PNS) com inclusão de 272 adultos de Vitória, Espírito Santo, que fizeram coleta urinária de 24h. Adotou-se análise de variância (ANOVA) e método de Bland-Altman. Houve concordância adequada entre o ClCr e as equações, mas o ajuste por raça/cor diminui a acurácia destas últimas. No fator raça/cor, houve semelhança entre grupos para o ClCr (p=0,21) sugerindo não haver diferença no metabolismo da creatinina em função da cor da pele. Conclui-se que MDRD-4 e CKD-EPI apresentam desempenho satisfatório na avaliação da função renal, não sendo recomendado o uso de correções para raça/cor.

Palavras-chave:
Taxa de Filtração Glomerular; Testes de Função Renal; Insuficiência Renal Crônica

Introdução

O envelhecimento da população tem produzido um expressivo aumento na prevalência de doenças crônicas não transmissíveis (DCNT), incluindo a doença renal crônica (DRC)¹1 Bikbov B, Purcell C, Levey AS, Smith M, Abdoli A, Abebe M, Adebayo OM, Benseñor IJM, Lotufo PA, Santos IS. Global, Regional, and National Burden of Chronic Kidney Disease, 1990-2017: A Systematic Analysis for the Global Burden of Disease Study 2017. Lancet 2020; 395(10225):709-733.. No Brasil, a prevalência de DRC em adultos segundo a Pesquisa Nacional de Saúde (PNS) de 2013 foi de 6,48%, estimando-se a existência de cerca de 10 milhões de brasileiros nesta condição²2 Marinho AWGB, Galvão TF, Silva MT. Prevalência de doença renal crônica em adultos no Brasil: revisão sistemática da literatura. Cad Saude Colet 2017; 25(3):379-388..

O termo DRC é usado para indicar a presença de um conjunto amplo de doenças heterogêneas que afetam a estrutura e função dos rins, sendo comumente assintomático em seus estágios iniciais³3 Kidney Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO). KDIGO 2012 Clinical Practice Guideline for the Evaluation and Management of Chronic Kidney Disease. Kidney Int Suppl 2012; 3:1-150.. Desta forma, o diagnóstico precoce exige o rastreamento da doença nos indivíduos susceptíveis, o que deve ser feito no nível primário de atenção à saúde³3 Kidney Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO). KDIGO 2012 Clinical Practice Guideline for the Evaluation and Management of Chronic Kidney Disease. Kidney Int Suppl 2012; 3:1-150..

Um dos indicadores quantitativos mais importantes para identificação da DRC é a taxa de filtração glomerular (TFG) que expressa, aproximadamente, a massa de néfrons funcionantes⁴4 Rahn KH, Heidenreich, S, Brückner, D. How to assess glomerular function and damage in humans. J Hypertens 1999; 17(3):309-317.. O número máximo de néfrons de um indivíduo é estabelecido ao final da gestação, tendendo a diminuir progressivamente⁵5 Kanzaki G, Tsuboi N, Shimizu A, Yokoo T. Human nephron number, hypertension, and renal pathology. Anat Rec 2020; 303:2537-2543.. A TFG tem um decréscimo progressivo com o avanço da idade, o qual é acelerado em presença de fatores de risco para a DRC como a hipertensão arterial e o diabetes mellitus, além das doenças renais propriamente ditas⁵5 Kanzaki G, Tsuboi N, Shimizu A, Yokoo T. Human nephron number, hypertension, and renal pathology. Anat Rec 2020; 303:2537-2543.^,66 Vidal-Petiot E, Flamant M. Mesure et estimation du débit de filtration glomérulaire. Néphrol Ther 2017; 13(7):560-568.. Segundo as diretrizes atuais, um adulto deve ser diagnosticado com DRC se apresentar TFG inferior a 60 mL/min.1,73 m² por mais de três meses³3 Kidney Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO). KDIGO 2012 Clinical Practice Guideline for the Evaluation and Management of Chronic Kidney Disease. Kidney Int Suppl 2012; 3:1-150.^,77 Kidney Disease Outcomes Quality Initiative KDOQI. Clinical Practice Guidelines and Clinical Practice Recommendations for Diabetes and Chronic Kidney Disease. Am J Kidney Dis 2007; 49(2 Supl. 2):S12-S154..

O padrão ouro para a medição da TFG é o cálculo da depuração renal de marcadores que são totalmente filtráveis no glomérulo, sem reabsorção nem secreção nos túbulos renais, tais como a inulina e o iotalamato. Estes, entretanto, precisam ser administrados por via endovenosa, sendo inviáveis para emprego na prática clínica⁸8 Smith HW. The reliability of inulin as a ?ltration marker. The Kidney: Structure and Function in Health and Disease. Oxford University Press 1951; 231-238.. Assim, tem havido uma busca intensa por marcadores endógenos que possam atender a esta finalidade. Até aqui, a creatinina sérica (SCr) tem sido o marcador endógeno mais acessível para uso na atenção primária, onde o rastreamento da DRC deve ser conduzido⁹9 Salgado JVJ, Neves F, Bastos M, França A, Brito D, Santos EM, Salgado Filho N. Monitoring Renal Function: Measured and Estimated Glomerular Filtration Rates - a Review. Braz J Med Biol Res 2010; 43(6):528-536..

Contudo, a influência do metabolismo hepático e muscular sobre a SCr tornam insuficiente a simples medida deste marcador para estimar o grau de comprometimento renal¹⁰10 Horio M. Assessment of renal function - Up-to-date. Clin All-Round 2006; 55:1203-1208.. Então, a depuração renal de creatinina ou o clearance creatinina endógena (ClCr) funciona como um método acessível na estimativa da TFG¹¹11 Shabaz H, Gupta M. Creatinine Clearance. Treasure Island: StatPearls; 2020.. Entretanto, para o cálculo do ClCr, além da determinação das concentrações plasmática e urinária da creatinina, há necessidade de se medir o fluxo urinário, o que exige a medida do volume de urina produzido num intervalo de tempo pré-determinado¹¹11 Shabaz H, Gupta M. Creatinine Clearance. Treasure Island: StatPearls; 2020.^,1212 Côté AM, Tabassum T, Mattman A, Lamc EM, von Dadelszen P, Laura AM. The 24-Hour Urine Collection: Gold Standard or Historical Practice? Am J Obstet Gynecol 2008; 199(6):625..

O tempo padrão da coleta urinária é de 24 horas (h) para mitigar o impacto das flutuações dos níveis de SCr ao longo do dia¹¹11 Shabaz H, Gupta M. Creatinine Clearance. Treasure Island: StatPearls; 2020.. Este tempo prolongado de coleta determina considerável inconveniência para os pacientes. Além disso, a medida incorreta do tempo de coleta constitui o principal erro na medida do fluxo urinário¹²12 Côté AM, Tabassum T, Mattman A, Lamc EM, von Dadelszen P, Laura AM. The 24-Hour Urine Collection: Gold Standard or Historical Practice? Am J Obstet Gynecol 2008; 199(6):625.. A creatinina é totalmente filtrável nos glomérulos, mas sofre pequena secreção tubular¹³13 Suchy- Dicey AM, Laha T, Hoofnagle A, Newitt R, Sirich TL, Meyer TW, Thummel KE, Yanez ND, Himmerlfarb J, Weiss NS, Kestenbaum BR. Tubular Secretion in CKD. J Am Soc Nephrol 2016; 27(7):2148-2155., podendo comprometer a aferição da TFG, principalmente em estágios mais avançados da DRC¹⁴14 Wang K, Kestenbaum B. Proximal Tubular Secretory Clearance: A Neglected Partner of Kidney Function. Clin J Am Soc CJASN 2018; 13(8):1291-1296..

Para contornar esses problemas, várias fórmulas foram desenvolvidas para se estimar a TFG utilizando apenas a SCr associada a outros dados de fácil obtenção como sexo, idade, peso e estatura¹⁵15 Musso CG, Álvarez-Gregori J, Jauregui J, Macías-Núñez JF. Glomerular Filtration Rate Equations: A Comprehensive Review. Int Urol Nephrol 2016; 48(7):1105-1110.. Em algumas equações, também foram incluídas a raça/cor e a concentração plasmática de albumina¹⁵15 Musso CG, Álvarez-Gregori J, Jauregui J, Macías-Núñez JF. Glomerular Filtration Rate Equations: A Comprehensive Review. Int Urol Nephrol 2016; 48(7):1105-1110..

Neste contexto, duas equações têm sido mais frequentemente usadas. Uma delas foi desenvolvida no estudo Modification of Diet in Renal Disease (MDRD), sendo originariamente direcionada ao diagnóstico da DRC em indivíduos com algum comprometimento renal, a qual já conta com diversas variações e adaptações¹⁶16 Levey AS, Stevens LA, Schmid CH, Zhang YL, Castro AF, Feldman HI, Kusek JW, Eggers P, Van Lente F, Greene T, Coresh J, Hendriksen S. A New Equation to Estimate Glomerular Filtration Rate. Ann Intern Med 2009;150(9):604-612.. Para este estudo foi empregada a versão com 4 variáveis (MDRD-4). A outra equação foi desenvolvida pelo grupo Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration (CKD-EPI) e tem maior acurácia em indivíduos saudáveis¹⁷17 Levey AS, Coresh J, Greene T, Stevens LA, Zhang YL, Hendriksen S, Kusek JW, Van Lente F; Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration. Using Standardized Serum Creatinine Values in the Modification of Diet in Renal Disease Study Equation for Estimating Glomerular Filtration Rate. Ann Intern Med 2006; 145(4):247-254.. MDRD-4 e CKD-EPI estimam a TFG utilizando o mesmo conjunto de variáveis (SCr, sexo, idade e raça/cor) e têm ampla recomendação de uso na população brasileira, sendo muito relevantes no rastreamento ambulatorial da DRC¹⁸18 Bastos MG, Kirsztajn GM. Doença renal crônica: importância do diagnóstico precoce, encaminhamento imediato e abordagem interdisciplinar estruturada para melhora do desfecho em pacientes ainda não submetidos à diálise. Braz J Nephrol 2011; 33(1):93-108.^,1919 Brasil. Ministério da Saúde (MS). Secretaria de Atenção à Saúde. Departamento de Atenção Especializada e Temática. Diretrizes clínicas para o cuidado ao paciente com Doença Renal Crônica - DRC no Sistema Único de Saúde [Internet]. Brasília: MS; 2014 [acessado 2018 dez 12]. Disponível em: http://bvsms.saude.gov.br/bvs/publicacoes/diretrizes_clinicas_cuidado_ paciente_renal.pdf..

Contudo, não há estudos de elevado rigor metodológico que testem e comparem o desempenho destas fórmulas com a TFG estimada pelo método considerado padrão ouro (ClCr) com coleta urinária de 24h. Adicionalmente, tem sido questionada a introdução de fator de correção para indivíduos negros nestas equações²⁰20 Inker LA, Eneanya ND, Coresh J, Tighiouart H, Wang D, Sang Y, Crews DC, Doria A, Estrella MM, Froissart M, Grams ME, Greene T, Grubb A, Gudnason V, Gutiérrez OM, Kalil R, Karger AB, Mauer M, Navis G, Nelson RG, Poggio ED, Rodby R, Rossing P, Rule AD, Selvin E, Seegmiller JC, Shlipak MG, Torres VE, Yang W, Ballew SH, Couture SJ, Powe NR, Levey AS; Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration. New creatinine- and cystatin C-based equations to estimate GFR without race. N Engl J Med 2021; 385(19):1737-1749., o que ainda é mais controverso no caso do Brasil considerando que a maior parte da população é miscigenada²¹21 Instituto Brasileiro de Geografia e Estatística (IBGE). Censo Demográfico 2010: características da população e dos domicílios - resultados do universo. Rio de Janeiro: IBGE; 2011.. No que diz respeito à DRC e sua detecção via TFG, a PNS laboratorial sinalizou que o ajuste por raça/cor não é recomendável, reforçando o entendimento que não há diferenças no metabolismo da creatinina induzidas por cor da pele em brasileiros²²22 Malta DC, Machado IE, Pereira CA, Figueiredo AW, Aguiar LK, Almeida WS, Souza MFM, Rosenfeld LG, Szwarcwald CL. Avaliação da função renal na população adulta brasileira, segundo critérios laboratoriais da Pesquisa Nacional de Saúde. Rev Bras Epidemiol 2019; 22(Supl. 2):pE190010.SUPL.2..

Desta maneira, o objetivo deste estudo foi validar as equações CKD-EPI e MDRD-4 com e sem ajuste segundo raça/cor, analisando as concordâncias da TFG estimada por essas equações com o ClCr medido em urina de 24h.

Métodos

Recrutamento e orientação de participantes

Na PNS (2014-2015) foi realizada a coleta de amostra de sangue e urina, tendo como um dos seus objetivos estimar o consumo de sal na população brasileira usando-se as equações de Tanaka e Kawasaki a partir da relação sódio/creatinina na urina casual²³23 Mill JG, Malta DC, Machado IE, Pate A, Pereira CA, Jaime PC, Szwarcwald CL, Rosenfeld LG. Estimativa do consumo de sal pela população brasileira: resultado da Pesquisa Nacional de Saúde 2013. Rev Bras Epidemiol 2019; 22(Supl. 2):E190009.. Para validar as equações de Tanaka e Kawasaki, foi feito estudo suplementar em Vitória, Espírito Santo (ES), com coleta urinária de 24h. Maiores detalhes metodológicos da PNS²²22 Malta DC, Machado IE, Pereira CA, Figueiredo AW, Aguiar LK, Almeida WS, Souza MFM, Rosenfeld LG, Szwarcwald CL. Avaliação da função renal na população adulta brasileira, segundo critérios laboratoriais da Pesquisa Nacional de Saúde. Rev Bras Epidemiol 2019; 22(Supl. 2):pE190010.SUPL.2.

23 Mill JG, Malta DC, Machado IE, Pate A, Pereira CA, Jaime PC, Szwarcwald CL, Rosenfeld LG. Estimativa do consumo de sal pela população brasileira: resultado da Pesquisa Nacional de Saúde 2013. Rev Bras Epidemiol 2019; 22(Supl. 2):E190009.^-2424 Szwarcwald CL, Malta DC, Pereira CA, Vieira ML, Conde WL, Souza Júnior PR, Damacena GN, Azevedo LO, Silva GA, Theme Filha MM, Lopes CS, Romero DE, Almeida WS, Monteiro CA. Pesquisa nacional de saúde no Brasil: concepção e metodologia de aplicação. Cien Saude Colet 2014; 19(2):333-342 e do subestudo de Vitória-ES²⁵25 JG, Rodrigues SL, Baldo MP, Malta DC, Szwarcwald CL. Validation Study of the Tanaka and Kawasaki Equations to Estimate the Daily Sodium Excretion by a Spot Urine Sample. Rev Bras Epidemiol 2015; 18(Supl. 2):224-237. foram descritos em outras publicações²²22 Malta DC, Machado IE, Pereira CA, Figueiredo AW, Aguiar LK, Almeida WS, Souza MFM, Rosenfeld LG, Szwarcwald CL. Avaliação da função renal na população adulta brasileira, segundo critérios laboratoriais da Pesquisa Nacional de Saúde. Rev Bras Epidemiol 2019; 22(Supl. 2):pE190010.SUPL.2.

23 Mill JG, Malta DC, Machado IE, Pate A, Pereira CA, Jaime PC, Szwarcwald CL, Rosenfeld LG. Estimativa do consumo de sal pela população brasileira: resultado da Pesquisa Nacional de Saúde 2013. Rev Bras Epidemiol 2019; 22(Supl. 2):E190009.

24 Szwarcwald CL, Malta DC, Pereira CA, Vieira ML, Conde WL, Souza Júnior PR, Damacena GN, Azevedo LO, Silva GA, Theme Filha MM, Lopes CS, Romero DE, Almeida WS, Monteiro CA. Pesquisa nacional de saúde no Brasil: concepção e metodologia de aplicação. Cien Saude Colet 2014; 19(2):333-342^-2525 JG, Rodrigues SL, Baldo MP, Malta DC, Szwarcwald CL. Validation Study of the Tanaka and Kawasaki Equations to Estimate the Daily Sodium Excretion by a Spot Urine Sample. Rev Bras Epidemiol 2015; 18(Supl. 2):224-237..

Nesse contexto, o presente artigo utilizou as informações obtidas no subestudo²⁵25 JG, Rodrigues SL, Baldo MP, Malta DC, Szwarcwald CL. Validation Study of the Tanaka and Kawasaki Equations to Estimate the Daily Sodium Excretion by a Spot Urine Sample. Rev Bras Epidemiol 2015; 18(Supl. 2):224-237. que, consistiu em um corte transversal realizado entre agosto e outubro de 2015, em amostra estratificada de adultos de 18 a 69 anos residentes em Vitória-ES²⁵25 JG, Rodrigues SL, Baldo MP, Malta DC, Szwarcwald CL. Validation Study of the Tanaka and Kawasaki Equations to Estimate the Daily Sodium Excretion by a Spot Urine Sample. Rev Bras Epidemiol 2015; 18(Supl. 2):224-237.. Para compor a amostra, foram sorteados 20 setores censitários da cidade e, em cada setor, 20 domicílios foram visitados por auxiliares de pesquisa, devidamente treinados e seguindo protocolo previamente estabelecido. Em cada domicílio, foi convidado a participar do estudo um morador obedecendo-se ao preenchimento de cotas (50% por sexo e 20% para cada década de idade). O tamanho amostral (N=400) foi definido para se obter uma amostra final de, pelo menos, 250 indivíduos distribuídos de maneira uniforme por faixa etária, sendo este quantitativo suficiente para se obter precisão de 95% na verificação do grau de concordância entre dois métodos de diagnóstico pelo protocolo de Bland-Altman²⁵25 JG, Rodrigues SL, Baldo MP, Malta DC, Szwarcwald CL. Validation Study of the Tanaka and Kawasaki Equations to Estimate the Daily Sodium Excretion by a Spot Urine Sample. Rev Bras Epidemiol 2015; 18(Supl. 2):224-237.. Foram selecionados nos domicílios 396 indivíduos, dos quais 30 não compareceram para realização dos exames e 36 não fizeram coleta urinária de 24h, permanecendo no estudo 330 voluntários com distribuição por sexo e faixa etária similar à amostra planejada.

O projeto foi aprovado pelo Comitê de Ética em Pesquisa do Centro de Ciências da Saúde da Universidade Federal do Espírito Santo (UFES) sob Protocolo nº 201.110. Todos os participantes assinaram o Termo de Consentimento Livre e Esclarecido (TCLE) na visita domiciliar, onde foram coletados os dados sociodemográficos (idade, sexo, cor da pele autorreferida, renda mensal e escolaridade) e hábitos de vida por entrevistadores previamente treinados.

Os dados sociodemográficos foram colhidos em entrevista pessoal nos domicílios, onde também foi agendado o dia para coleta urinária de 24h e realização dos exames clínicos e laboratoriais no Hospital Universitário Cassiano Antônio Moraes (HUCAM) da UFES. Os participantes foram instruídos a não interromper o uso de medicamentos e manter seus hábitos alimentares de costume. No dia anterior à realização dos exames, os participantes deveriam manter jejum a partir das 20h, abster-se do consumo álcool e de atividades físicas vigorosas.

Exames Clínicos e Laboratoriais

No dia agendado para os exames, cada participante foi instruído a esvaziar a bexiga ao acordar e a anotar em formulário próprio a hora exata do procedimento, marcando assim o início da coleta de 24h e, em seguida, dirigir-se ao HUCAM. No hospital, após conferência do horário do esvaziamento vesical, foi feita a coleta de sangue em jejum. A primeira coleta da urina de 24h foi realizada no próprio local dos exames, correspondendo ao segundo esvaziamento urinário do dia.

Em seguida, foram obtidas medidas antropométricas (peso e altura) e pressão arterial (método oscilométrico, Onrom765CP, Japão). Após os exames, os participantes retornaram para o domicílio ou local de trabalho, portando dois frascos (2L) para proceder à coleta de toda a urina produzida até a manhã seguinte. Recomendações especiais foram dadas para evitar perdas e para a manutenção dos frascos de coleta em geladeira. A última coleta foi feita na manhã seguinte no domicílio e no horário mais próximo de 24h após o início da coleta na véspera. A hora da última coleta no frasco foi anotada em formulário próprio. Um auxiliar de pesquisa fez o recolhimento da urina de 24h no domicílio juntamente com as anotações do participante (início e final da coleta, perdas nas 24h etc.). O volume urinário foi medido em proveta com precisão de 10 mL e uma alíquota foi enviada no mesmo dia para um laboratório central para dosagem de creatinina pelo método de Jaffé²⁶26 Delanghe JR, Speeckaert MM. Creatinine determination according to Jaffe -what does it stand for? NDT Plus 2011; 4:83-86.. Todas as dosagens no sangue coletado em jejum foram feitas no mesmo laboratório com uso de kits comerciais.

Além de SCr e CrCl que são objetos deste estudo, os demais dados relativos aos exames clínicos e laboratoriais foram registrados neste artigo para caracterização da amostra e foram utilizados como subsídio para a compreensão da condição clínica dos participantes, e secundariamente, para auxiliar na avaliação de eventuais outliers. Para caracterizar os participantes em relação à prevalência dos principais fatores de risco para DRC, foram definidos como portadores de obesidade os indivíduos com índice de massa corporal ≥30 kg/m², como hipertensos aqueles em uso de anti-hipertensivos ou com pressão arterial ≥140/90 mmHg e, como diabéticos, os que relataram uso de insulina e/ou hipoglicemiante oral ou com glicemia de jejum >125 mg/dL²⁷27 World Health Organization (WHO). Global Health Observatory (WHO) data: overweight and obesity, 2016 [Internet]. Geneva: WHO; 2016 [cited 2020 mar 6]. Available from: https://www.who.int/gho/ncd/risk_factors/overweight/en.

28 Brasil. Ministério da Saúde (MS). Sociedade Brasileira de Cardiologia (SBC). VII Diretriz Brasileira de Hipertensão Arterial. Arq Bras Cardiol 2016; 107(3 Supl. 3):1-103.^-2929 American Diabetes Association (ADA). Diagnosis and classification of diabetes mellitus. Diabetes Care 2015; 1(1):8-16..

Validação da Coleta Urinária de 24h

De acordo com as informações fornecidas pelos participantes no formulário de coleta urinária, foram consideradas válidas as amostras sem relato de perda, com volume superior a 500 mL e com tempo de coleta entre 23-25h. O volume urinário de 24h foi calculado por interpolação²⁵25 JG, Rodrigues SL, Baldo MP, Malta DC, Szwarcwald CL. Validation Study of the Tanaka and Kawasaki Equations to Estimate the Daily Sodium Excretion by a Spot Urine Sample. Rev Bras Epidemiol 2015; 18(Supl. 2):224-237..

Dos 330 participantes com coleta urinária de 24h e exames, foram removidos da análise aqueles com relato de perda de urina (N=8), com volume coletado <500 mL (N=4) ou com tempo de coleta fora do intervalo de 23-25h (N=2). Após as análises bioquímicas, foram também excluídos 44 participantes que apresentaram excreção de creatinina em 24h fora dos intervalos de 14,4 a 33,6 mg/kg para homens e de 10,8 a 25,2 mg/kg para mulheres³⁰30 Forbes GB, Bruning GJ. Urinary Creatinine Excretion and Lean Body Mass. Am J Clin Nutrit 1976; 29(12):1359-1366.. Assim, a amostra final do estudo foi composta por 272 adultos. Não foi observado viés de perda, dado que as proporções de sexo e grupo etário se mantiveram similares à amostra inicial. O ClCr foi calculado multiplicando-se o fluxo urinário pela razão entre as concentrações urinária e plasmática de creatinina (em mg/dL), com ajuste para 1.73m² de superfície corporal calculada pela fórmula de DuBois & DuBois³¹31 Burton RF. Estimating Body Surface Area from Mass and Height: Theory and the Formula of Du Bois and Du Bois. Ann Hum Biol 2008; 35(2):170-184..

Equações Preditivas da Taxa de Filtração Glomerular

CKD-EPI e MDRD-4 são as fórmulas mais utilizadas no Brasil para estimativa da TFG, figurando nos principais protocolos, aplicativos médicos e como principal referência no website da Sociedade Brasileira de Nefrologia (SBN)¹⁸18 Bastos MG, Kirsztajn GM. Doença renal crônica: importância do diagnóstico precoce, encaminhamento imediato e abordagem interdisciplinar estruturada para melhora do desfecho em pacientes ainda não submetidos à diálise. Braz J Nephrol 2011; 33(1):93-108.^,1919 Brasil. Ministério da Saúde (MS). Secretaria de Atenção à Saúde. Departamento de Atenção Especializada e Temática. Diretrizes clínicas para o cuidado ao paciente com Doença Renal Crônica - DRC no Sistema Único de Saúde [Internet]. Brasília: MS; 2014 [acessado 2018 dez 12]. Disponível em: http://bvsms.saude.gov.br/bvs/publicacoes/diretrizes_clinicas_cuidado_ paciente_renal.pdf.. Nestas equações, a SCr é dada em mg/dL e a idade expressa em anos.

• Modification of Diet in Renal Disease com 4 variáveis (MDRD-4)¹⁶16 Levey AS, Stevens LA, Schmid CH, Zhang YL, Castro AF, Feldman HI, Kusek JW, Eggers P, Van Lente F, Greene T, Coresh J, Hendriksen S. A New Equation to Estimate Glomerular Filtration Rate. Ann Intern Med 2009;150(9):604-612.:

• Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration (CKD-EPI)¹⁷17 Levey AS, Coresh J, Greene T, Stevens LA, Zhang YL, Hendriksen S, Kusek JW, Van Lente F; Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration. Using Standardized Serum Creatinine Values in the Modification of Diet in Renal Disease Study Equation for Estimating Glomerular Filtration Rate. Ann Intern Med 2006; 145(4):247-254.:

Sexo Masculino

Onde C=141, exceto em pretos onde C=163; α=-0.411 para SCr<0,9mg/dL ou α=-1.209 para SCr≥0,9mg/dL.

Sexo Feminino

Onde C=144, exceto em pretos onde C=166; α=-0.329 para SCr<0,7mg/dL ou α=-1.209 para SCr≥0,9mg/dL.

Análise Estatística

Os dados foram expressos como média, desvio padrão (DP) ou mediana para variáveis contínuas ou como proporções e percentagens nas contagens. A aderência à distribuição normal foi checada pelo teste de Kolmogorov-Smirnov.

Para as comparações entre médias dos métodos de cálculo da TFG, definimos as variáveis de medição (ClCr) e de estimativa (TFG_MDRD4 e TFG_CKD-EPI), usando as fórmulas em três possibilidades de ajuste por raça/cor: “somente pretos”, “somente pretos e pardos” ou “sem ajuste”. A análise de variância (ANOVA) de uma via para medidas repetidas comparou entre si os dados de ClCr vs. TFG_MDRD4 e de ClCr vs. TFG_CKD-EPI, nas três possibilidades de ajuste (4 médias em cada teste), associadas ao teste post-hoc Sidak para comparar os pares de médias. O teste t de Student foi empregado para avaliar os dados de TFG agrupados por sexo.

Adicionalmente, ANOVA de uma via associada ao post-hoc Bonferroni foi empregada para análise dos dados de ClCr, TFG_MDRD e TFG_CKDEPI (com os três modos de ajuste) nos subgrupos por raça/cor (fator de agrupamento) a saber: brancos, pretos, pardos e outros (indígenas, amarelos ou não declarados).

Para elucidar o tipo de associação entre os valores de ClCr, TFG_MDRD e TFG_CKDEPI, foram determinados coeficientes de correlação de Pearson, na presença e na ausência da correção por cor da pele. A análise da concordância entre a ClCr e as fórmulas CKD-EPI e MDRD-4 foi feita pelo método de Bland-Altman³²32 Bland JM, Altman D. Statistical Methods for Assessing Agreement Between Two Methods of Clinical Measurement. Lancet 1986; 327(8476):307-310.. Por este método, admite-se concordância quando 95% dos indivíduos situam-se no intervalo entre ±1,96 DP do ponto de concordância total (referencial “0” que corresponde à média das diferenças entre métodos). No gráfico de Bland-Altmann, os pontos mínimo e máximo do intervalo citado são denominados limites de concordância e são considerados outliers todos os dados localizados fora deste intervalo.

A análise estatística foi conduzida com auxílio do software Statistical Package for the Social Sciences (SPSS 20.0, Chicago, IL, EUA) e a significância estatística foi estabelecida em p<0,05.

Resultados

As características gerais dos participantes (47,4% do sexo masculino) são mostradas na Tabela 1. A média de idade foi 44±14 anos, sem diferença (p>0,05) entre os sexos. Houve equilíbrio de número de participantes nas diferentes as faixas etárias.

No que tange aos fatores de risco para DRC, na amostra havia 23,5% pessoas com obesidade, 31,2% com hipertensão e 7,0% com diabetes. A prevalência de hipertensão foi maior (P<0,01) em homens e as prevalências de sobrepeso, obesidade e diabetes foram similares (P>0,05) entre sexos.

As médias do ClCr descritas na Tabela 2 foram semelhantes em homens e mulheres (111±22,0 ml/min/1,73m² vs. 109±25,2 ml/min/1,73m²) inclusive na comparação entre médias (P>0,05 nos testes t de Student), com dados aderentes à normalidade. A distribuição normal também foi identificada tanto nos dados de TFG_CKD-EPI quanto em TFG_MDRD4, independendo do ajuste por cor da pele (P>0,05).

A ANOVA de uma via do ClCr usando o fator cor da pele evidenciou que entre os subgrupos compostos por brancos (n=125), pretos (n=27), pardos (n=117) e outros (n=3) não houve diferença estatisticamente significativa entre as médias [F(3,268)=2,951; p=0,21]. Por outro lado, analisando as equações sem correção por raça/cor, a ANOVA de uma via mostrou que existe efeito da cor da pele sobre TFG_MDRD4 [F(3,268)=4,314; p=0,01], onde o post-hoc Bonferroni mostrou que somente pardos e pretos têm médias semelhantes entre si (p=0,99). Situação idêntica foi observada para TFG_CKD-EPI onde a ANOVA de uma via demonstrou diferença nos subgrupos por raça/cor [F(3,268)=4,297; p=0,006], e o post-hoc Bonferroni revelou semelhança somente entre as médias de pretos e pardos (p=0,98). Testando as fórmulas após ajuste somente em pretos, o resultado da ANOVA nos grupos por raça/cor mostrou diferença significativa entre médias [F(3,268)=15,909; p<0,001 para MDRD e F(3,268)=13,532; p<0,001 para CKD-EPI], sendo que o post-hoc Bonferroni identificou que todos os pares de comparação diferem entre si (p<0,001 em todos os casos). Repetindo a ANOVA com as fórmulas ajustadas para pretos e pardos, também se verifica que há diferença entre médias nos subgrupos por cor da pele [F(3,268)=35,531; p<0,001 para MDRD e F(3,268)=30,745; p<0,001 para CKD-EPI], onde o post-hoc Bonferroni mostrou que somente pretos e pardos têm médias semelhantes entre si (p=0,99 para MDRD e p=0,98 para CKD-EPI).

ANOVA de uma via com medidas repetidas comparando as médias de ClCr, TFG_MDRD4 e TFG_CKD-EPI demonstrou que as 3 variáveis diferem entre si tanto no uso das fórmulas sem ajustes [F(1,474; 396,46)=162,710; p<0,0001; post hoc Sidak com p<0,001 em todos os pares] quanto após o ajuste em pretos [F(1,143; 307,54)=119,95; p<0,0001; post hoc Sidak com p<0,001 em todos os pares] e também após ajuste em pretos e pardos [F(1,166; 313,64)=33,187; p<0,001; post hoc Sidak com p<0,001 em todos os pares].

Comparando ClCr, TFG_MDRD4 e TFG_CKD-EPI observa-se que estas últimas demonstram correlação (r de Pearson) positiva e moderada com o CrCl, independente do ajuste por cor da pele (TFG_MDRD4: r=0,453 sem ajuste e r=0,446 após ajuste; TFG_CKD-EPI: r=0,461 sem ajuste e r=0,451 após ajuste). No subgrupo por sexo a correlação entre fórmulas ajustadas e o ClCr foi ligeiramente maior nas mulheres (TFG_MDRD4: r=0,483 e TFG_CKD-EPI: r=0,490), em comparação com os homens (TFG_MDRD4: r=0,408 e TFG_CKD-EPI: r=0,419). No subgrupo composto apenas por pretos autodeclarados (n=27) o teste sugeriu uma correlação positiva de valor desprezível com o ClCr (r=0,101 para a MDRD e r=0,113 para a CKD-EPI). Correlação ainda mais fraca foi observada quando o ajuste por cor da pele foi aplicado também no subgrupo dos pardos (n=117; r=0,078 para a MDRD e r=0,076 para a CKD-EPI).

A Figura 1 mostra as análises de correlação (A, B, E, F) e de concordância (C, D, G, H) entre ClCr e a TFG_MDRD4 e TFG_CKD-EPI, com e sem ajustes pela cor da pele. Os gráficos C, D, G e H mostram que há concordância entre ClCr e as fórmulas, visto que mais de 95% dos pontos, relativos aos dados de diferença entre métodos, se situam dentro dos limites de concordância (±1,96 x DP), que são denominados limites de concordância (¹1 Bikbov B, Purcell C, Levey AS, Smith M, Abdoli A, Abebe M, Adebayo OM, Benseñor IJM, Lotufo PA, Santos IS. Global, Regional, and National Burden of Chronic Kidney Disease, 1990-2017: A Systematic Analysis for the Global Burden of Disease Study 2017. Lancet 2020; 395(10225):709-733.C, ³3 Kidney Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO). KDIGO 2012 Clinical Practice Guideline for the Evaluation and Management of Chronic Kidney Disease. Kidney Int Suppl 2012; 3:1-150.C, ¹1 Bikbov B, Purcell C, Levey AS, Smith M, Abdoli A, Abebe M, Adebayo OM, Benseñor IJM, Lotufo PA, Santos IS. Global, Regional, and National Burden of Chronic Kidney Disease, 1990-2017: A Systematic Analysis for the Global Burden of Disease Study 2017. Lancet 2020; 395(10225):709-733.D, ³3 Kidney Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO). KDIGO 2012 Clinical Practice Guideline for the Evaluation and Management of Chronic Kidney Disease. Kidney Int Suppl 2012; 3:1-150.D, ¹1 Bikbov B, Purcell C, Levey AS, Smith M, Abdoli A, Abebe M, Adebayo OM, Benseñor IJM, Lotufo PA, Santos IS. Global, Regional, and National Burden of Chronic Kidney Disease, 1990-2017: A Systematic Analysis for the Global Burden of Disease Study 2017. Lancet 2020; 395(10225):709-733.G, ³3 Kidney Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO). KDIGO 2012 Clinical Practice Guideline for the Evaluation and Management of Chronic Kidney Disease. Kidney Int Suppl 2012; 3:1-150.G, ¹1 Bikbov B, Purcell C, Levey AS, Smith M, Abdoli A, Abebe M, Adebayo OM, Benseñor IJM, Lotufo PA, Santos IS. Global, Regional, and National Burden of Chronic Kidney Disease, 1990-2017: A Systematic Analysis for the Global Burden of Disease Study 2017. Lancet 2020; 395(10225):709-733.H, ³3 Kidney Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO). KDIGO 2012 Clinical Practice Guideline for the Evaluation and Management of Chronic Kidney Disease. Kidney Int Suppl 2012; 3:1-150.H).

Adicionalmente, observou-se uma tendência das equações em concentrar as diferenças abaixo da média das diferenças (²2 Marinho AWGB, Galvão TF, Silva MT. Prevalência de doença renal crônica em adultos no Brasil: revisão sistemática da literatura. Cad Saude Colet 2017; 25(3):379-388.C, ²2 Marinho AWGB, Galvão TF, Silva MT. Prevalência de doença renal crônica em adultos no Brasil: revisão sistemática da literatura. Cad Saude Colet 2017; 25(3):379-388.D, ²2 Marinho AWGB, Galvão TF, Silva MT. Prevalência de doença renal crônica em adultos no Brasil: revisão sistemática da literatura. Cad Saude Colet 2017; 25(3):379-388.G, ²2 Marinho AWGB, Galvão TF, Silva MT. Prevalência de doença renal crônica em adultos no Brasil: revisão sistemática da literatura. Cad Saude Colet 2017; 25(3):379-388.H), sinalizando um viés de proporção por subestimação do valor real. Ficou notório ainda que as diferenças entre os resultados estimados pelas equações e os medidos pelo ClCr aumentaram nos valores mais altos da TFG. Todavia, em valores mais baixos da TFG (inferiores a 90 mL/min x 1,73m²), o desempenho das duas fórmulas foi bem melhor, haja vista a ausência de valores fora dos limites de concordância.

Na estratificação por sexo (Figura 2), o desempenho das equações MDRD e CKD-EPI foi ligeiramente melhor no sexo feminino, exibindo correlação positiva mais forte. Nos dois sexos, a equação CKD-EPI mostrou força ligeiramente maior e menor dispersão gráfica dos dados, sendo que as duas equações tendem a subestimar a TFG na comparação com o referencial.

Na comparação com o sexo feminino, a análise de concordância pelo diagrama de Bland-Altman (C, D, G e H) mostra limites de concordância mais próximos sinalizando uma diferença menor entre médias (na relação entre cada equação e o ClCr) para o sexo masculino. Por outro lado, os gráficos de correlação relativos ao sexo feminino apresentam dispersão menor, sugerindo uma concordância mais forte entre a fórmulas e ClCr. Nos dois sexos, observa-se maior concordância entre os métodos nos indivíduos com TFG inferior a 90 mL/min x 1,73m².

Adicionalmente, foi realizada uma análise para verificar a acurácia das duas equações empregando o ajuste para raça/cor apenas nos voluntários autodeclarados pretos (n=27). Neste grupo, os gráficos de Bland-Altman sugerem que o ajuste por cor da pele resulta em pequeno aumento da dispersão dos dados (A, B, C e D da Figura 3), sendo que a fórmula CKD-EPI parece ter um desempenho ligeiramente melhor, dada a maior disposição das diferenças entre métodos nas proximidades da linha média (²2 Marinho AWGB, Galvão TF, Silva MT. Prevalência de doença renal crônica em adultos no Brasil: revisão sistemática da literatura. Cad Saude Colet 2017; 25(3):379-388.C e ²2 Marinho AWGB, Galvão TF, Silva MT. Prevalência de doença renal crônica em adultos no Brasil: revisão sistemática da literatura. Cad Saude Colet 2017; 25(3):379-388.D).

Discussão

O presente estudo demonstrou que MDRD-4 e CKD-EPI concordam com o CrCl e sinalizou que o fator de correção das fórmulas por raça/cor é desnecessário e até prejudicial ao seu desempenho. O trabalho foi conduzido em amostra estratificada da população adulta de Vitória-ES, incluindo tanto pessoas sadias como portadores de DCNT mais comuns neste público tais como diabetes, hipertensão e dislipidemias, com prevalências similares àquelas verificadas na população brasileira³³33 Theme Filha MM, Souza Júnior PRB, Damacena GN, Szwarcwald CL. Prevalência de doenças crônicas não transmissíveis e associação com autoavaliação de saúde: Pesquisa Nacional de Saúde, 2013. Rev Bras Epidemiol 2015; 18(Supl. 2):83-96.. No caso específico das complicações renais, a proporção de indivíduos com ClCr reduzido foi compatível com a prevalência de estágios intermediários da DRC no Brasil²2 Marinho AWGB, Galvão TF, Silva MT. Prevalência de doença renal crônica em adultos no Brasil: revisão sistemática da literatura. Cad Saude Colet 2017; 25(3):379-388..

Analisando o comportamento das equações para estimativa da TFG, verificou-se que ambas exibem correlação moderada e positiva com o ClCr, sendo esta discretamente superior no sexo feminino. Os dados sugerem que as equações MDRD-4 e CKD-EPI tendem a subestimar a TFG, com CKD-EPI demostrando maior proximidade e ligeira superioridade preditiva. Este fato corrobora com a literatura, visto que a MDRD-4 foi validada inicialmente em público com função renal comprometida¹⁶16 Levey AS, Stevens LA, Schmid CH, Zhang YL, Castro AF, Feldman HI, Kusek JW, Eggers P, Van Lente F, Greene T, Coresh J, Hendriksen S. A New Equation to Estimate Glomerular Filtration Rate. Ann Intern Med 2009;150(9):604-612., enquanto a CKD-EPI foi validada em grupos homogêneos e com predomínio de indivíduos saudáveis¹⁷17 Levey AS, Coresh J, Greene T, Stevens LA, Zhang YL, Hendriksen S, Kusek JW, Van Lente F; Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration. Using Standardized Serum Creatinine Values in the Modification of Diet in Renal Disease Study Equation for Estimating Glomerular Filtration Rate. Ann Intern Med 2006; 145(4):247-254., que estão em maior número na amostra populacional deste estudo.

A análise de Bland-Altman representa a melhor ferramenta para comparar o desempenho de diferentes testes de diagnóstico fornecidos como variável contínua, como é o caso da TFG. Basicamente, visa identificar a proporção de indivíduos fora do intervalo de ±1,96 DP, denominados outliers. Mais importante, esse método permite verificar se um método, tal como uma fórmula, tem desempenho válido para todo o espectro coberto pelo método de referência, ou seja, se não há tendenciosidade³⁴34 Freedman LS, Commins JM, Moler JE, Willett W, Tinker LF, Subar AF, Spiegelman D, Rhodes D, Potischman N, Neuhouser ML, Moshfegh AJ, Kipnis V, Arab L, Prentice RL. Pooled results from 5 validation studies of dietary self-report instruments using recovery biomarkers for potassium and sodium intake. Am J Epidemiol 2015; 181(7):473-487.

35 Molina MCB, Cunhab RS, Herkenhoffb FL, Mill JG. Hypertension and salt intake in an urban population. Rev Saude Publica 2003; 37(6):743-750.^-3636 Krouwer JS, Cembrowski GS. A Review of Standards and Statistics Used to Describe Blood Glucose Monitor Performance J Diabetes Sci Technol 2010; 4(1):75-83.. Neste estudo foi possível verificar que a quase totalidade dos outliers referem-se a indivíduos com índice de massa corporal muito baixo e/ou com valores de SCr muito baixos. Em todos os casos, dentre as equações, a MDRD-4 intensificou as discrepâncias calculadas nos outliers por conta de induzir maior dispersão nos dados.

A análise de concordância também demonstrou a eficiência das fórmulas nos indivíduos com ClCr inferior a 90 mL/min x 1,73m² (dados contidos dentro dos intervalos de concordância), com resíduos de valor absoluto inferior a 30 mL/min x 1,73m² para as duas fórmulas. Isto é particularmente importante quando se considera o diagnóstico da DRC e sua classificação em estágios, conforme o valor da TFG³3 Kidney Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO). KDIGO 2012 Clinical Practice Guideline for the Evaluation and Management of Chronic Kidney Disease. Kidney Int Suppl 2012; 3:1-150.. Na literatura, consta que a diferença entre o resultado destas equações e valor real de TFG pode alterar a classificação de um eventual estágio da DRC e, consequentemente, alterar condutas e tratamentos a serem adotados nos pacientes³⁷37 Michels WM, Grootendorst DC, Verduijn M, Elliott EG, Dekker FW, Krediet RT. Performance of the Cockcroft-Gault, MDRD, and New CKD-EPI Formulas in Relation to GFR, Age, and Body Size. Clin J Am Soc Nephrol 2010; 5(6):1003-1009.^,3838 Murata K, Baumann NA, Saenger AK, Larson TS, Rule AD, Lieske JC. Relative Performance of the MDRD and CKD-EPI Equations for Estimating Glomerular Filtration Rate among Patients with Varied Clinical Presentations. Clin J Am Soc Nephrol 2011; 6(8):1963-1972.. O fato de a concordância ser excelente na faixa de TFG inferior a 90 mL/min x 1,73m², independente da correção por raça/cor, indica que as fórmulas podem ser usadas de modo confiável no rastreamento da DRC na população geral. As divergências de classificação entre os estágios mais avançados de DRC, analisando a diferença entre TFG_MDRD vs. ClCr e entre TFG_CKD-EPI vs. ClCr, não foram apresentadas dado o número reduzido de indivíduos com TFG<60 mL/min x 1,73m². Contudo, foi notado que a introdução de correção para cor da pele tende a aumentar a frequência desta divergência, ou seja, aumentar a taxa de erros de diagnóstico visto que o ajuste aumentou a dispersão dos dados gráficos, principalmente na MDRD-4. O aumento da dispersão promove aumento na proporção de outliers que nada mais são do que indivíduos nos quais a fórmula não prediz a TFG de forma adequada.

Em trabalho semelhante, foi relatado que as equações tendem a subestimar a TFG nos mais idosos e, também, naqueles com TFG mais baixa, e tendem a superestimar o resultado em indivíduos mais jovens e com TFG mais elevada³⁸38 Murata K, Baumann NA, Saenger AK, Larson TS, Rule AD, Lieske JC. Relative Performance of the MDRD and CKD-EPI Equations for Estimating Glomerular Filtration Rate among Patients with Varied Clinical Presentations. Clin J Am Soc Nephrol 2011; 6(8):1963-1972.. Neste estudo, os participantes mais idosos apresentaram resíduos ligeiramente maiores nas análises, sendo que a CKD-EPI apresentou acurácia discretamente maior que a MDRD-4 em todos os subgrupos etários. Em linhas gerais, os resultados mostraram que a equação CKD-EPI funcionou como um preditor um pouco mais relevante para a TFG visto que, na população estudada, o desempenho da equação foi superior com maior proximidade e menor dispersão dos dados na comparação gráfica e numérica com a ClCr, sugerindo que se deve dar preferência ao seu uso no rastreamento preliminar da DRC, o que geralmente é feito na atenção primária. Contudo, a distinção de acurácia entre as duas fórmulas não foi objetivo deste estudo e carece de análises em grupos populacionais maiores.

Ressalta-se que ambas as fórmulas foram desenvolvidas e validadas em populações do hemisfério norte e que, apesar do amplo uso em outros países, não haviam sido testadas no contexto brasileiro onde a ancestralidade, o padrão alimentar e outras características relacionadas ao estilo de vida são diferentes. No Brasil, a questão do ajuste por raça/cor da pele é fundamental, visto que a maioria da população é predominantemente miscigenada e com alto grau de ancestralidade africana²¹21 Instituto Brasileiro de Geografia e Estatística (IBGE). Censo Demográfico 2010: características da população e dos domicílios - resultados do universo. Rio de Janeiro: IBGE; 2011.^,3939 Barreto SM, Ladeira RM, Duncan BB, Schmidt MI, Lopes AA, Benseñor IM, Chor D, Griep RH, Vidigal PG, Ribeiro AL, Lotufo PA, Mill JG. Chronic Kidney Disease among Adult Participants of the ELSA-Brasil Cohort: Association with Race and Socioeconomic Position. J Epidemiol Community Health 2016; 70(4):380-38939.. A correção para indivíduos de pele negra foi introduzida com o argumento de que a produção de creatinina seria mais alta neste grupo, porém, esta correção parece ser irrelevante e até nociva ao diagnóstico do status da função renal em populações muito miscigenadas³⁸38 Murata K, Baumann NA, Saenger AK, Larson TS, Rule AD, Lieske JC. Relative Performance of the MDRD and CKD-EPI Equations for Estimating Glomerular Filtration Rate among Patients with Varied Clinical Presentations. Clin J Am Soc Nephrol 2011; 6(8):1963-1972.^,3939 Barreto SM, Ladeira RM, Duncan BB, Schmidt MI, Lopes AA, Benseñor IM, Chor D, Griep RH, Vidigal PG, Ribeiro AL, Lotufo PA, Mill JG. Chronic Kidney Disease among Adult Participants of the ELSA-Brasil Cohort: Association with Race and Socioeconomic Position. J Epidemiol Community Health 2016; 70(4):380-38939., como foi o caso desta amostra que representa, aproximadamente, a diversidade de raça/cor na população brasileira.

Neste estudo, o resultado da ANOVA de uma via do ClCr sinalizou que, na população estudada, não há variações mediadas pelo aspecto raça/cor que afetem de maneira significativa a excreção de creatinina. Mesmo reconhecendo as limitações da detecção foto colorimétrica da creatinina²⁶26 Delanghe JR, Speeckaert MM. Creatinine determination according to Jaffe -what does it stand for? NDT Plus 2011; 4:83-86., a similaridade dos métodos permite que o mesmo raciocínio seja aplicado à SCr, corroborando com a crítica feita ao ajuste por cor da pele nas fórmulas que é praticado na atualidade⁴⁰40 Chor D, Pereira A, Pacheco AG, Santos RV, Fonseca MJM, Schmidt MI, Duncan BB, Barreto SM, Aquino EML, Mill JG, Molina MDCB, Giatti L, Almeida MCC, Bensenor I, Lotufo PA. Context-dependence of race self-classification: Results from a highly mixed and unequal middle-income country. PLoS One 2019; 14(5):e0216653.. Adicionalmente, quando TFG_MDRD4 e TFG_CKD-EPI foram analisados nos subgrupos por cor da pele, ficou claro que o ajuste aplicado somente em pretos, ou somente em pretos e pardos, aumentou a diferença entre as médias, se afastando do ClCr medido diretamente pela coleta urinária de 24h. A ANOVA de uma via com medidas repetidas, comparando TFG_MDRD4, TFG_CKD-EPI e ClCr, também mostrou diferenças entre as médias quando o fator de correção por raça/cor foi usado tanto em pretos quanto em pretos e pardos.

Analisando os dados em sua totalidade, o emprego do fator de correção por cor da pele aumentou graficamente a dispersão tanto na concordância quanto na correlação e, matematicamente, diminuiu coeficientes de correlação entre valores medidos e estimados. Estes resultados sinalizam que o ajuste diferencial das equações apenas para pretos ou pardos diminui a acurácia das fórmulas, o que contraindicaria o seu uso. Não obstante, também não é possível afirmar que o método ideal seria aplicar a correção para todos os indivíduos independendo de raça/cor, visto que a secreção tubular de creatinina faz com que a sua detecção urinária superestime a filtração glomerular entre 10 e 30%¹³13 Suchy- Dicey AM, Laha T, Hoofnagle A, Newitt R, Sirich TL, Meyer TW, Thummel KE, Yanez ND, Himmerlfarb J, Weiss NS, Kestenbaum BR. Tubular Secretion in CKD. J Am Soc Nephrol 2016; 27(7):2148-2155..

Observando somente os dados para os participantes de cor preta autodeclarada (n=27), as estimativas por meio das fórmulas somente demonstraram alguma correlação positiva (baixa) com o ClCr referencial após a supressão matemática do fator de correção para raça/cor. Isto pode decorrer do fato de que muitos indivíduos com ancestralidade africana forte não se declararem como “pretos”, com o oposto podendo também ocorrer em indivíduos com baixa ancestralidade africana⁴⁰40 Chor D, Pereira A, Pacheco AG, Santos RV, Fonseca MJM, Schmidt MI, Duncan BB, Barreto SM, Aquino EML, Mill JG, Molina MDCB, Giatti L, Almeida MCC, Bensenor I, Lotufo PA. Context-dependence of race self-classification: Results from a highly mixed and unequal middle-income country. PLoS One 2019; 14(5):e0216653.. Contudo, este aspecto carece de avaliação em outros estudos.

Os dados aqui apresentados concordam com outros levantamentos de prevalência da DRC no Brasil, que foram realizados desprezando o fator de correção por cor da pele²²22 Malta DC, Machado IE, Pereira CA, Figueiredo AW, Aguiar LK, Almeida WS, Souza MFM, Rosenfeld LG, Szwarcwald CL. Avaliação da função renal na população adulta brasileira, segundo critérios laboratoriais da Pesquisa Nacional de Saúde. Rev Bras Epidemiol 2019; 22(Supl. 2):pE190010.SUPL.2. e sugerindo fortemente que o seu emprego seja suprimido na prática clínica nacional. Trabalhos mais robustos como o Estudo Longitudinal de Saúde do Adulto (ELSA Brasil) já sinalizam o abandono dos ajustes por não encontrarem diferença induzida por este critério na prevalência de DRC ou mesmo nos níveis da SCr³⁹39 Barreto SM, Ladeira RM, Duncan BB, Schmidt MI, Lopes AA, Benseñor IM, Chor D, Griep RH, Vidigal PG, Ribeiro AL, Lotufo PA, Mill JG. Chronic Kidney Disease among Adult Participants of the ELSA-Brasil Cohort: Association with Race and Socioeconomic Position. J Epidemiol Community Health 2016; 70(4):380-38939.. Um posicionamento em relação à aplicabilidade desta correção na população brasileira é fundamental, tendo em vista que o Brasil é uma nação bastante miscigenada e com alta prevalência de negros em muitos estados. Além disso, deve-se ressaltar o caráter subjetivo da atribuição ou da autodeclaração de raça/cor na prática clínica⁴⁰40 Chor D, Pereira A, Pacheco AG, Santos RV, Fonseca MJM, Schmidt MI, Duncan BB, Barreto SM, Aquino EML, Mill JG, Molina MDCB, Giatti L, Almeida MCC, Bensenor I, Lotufo PA. Context-dependence of race self-classification: Results from a highly mixed and unequal middle-income country. PLoS One 2019; 14(5):e0216653.. Observando o levantamento realizado neste estudo e a premissa de que eventuais erros de diagnóstico da DRC podem produzir impactos severos no manejo da doença em indivíduos negros, é notório que a aplicação deste fator de correção de cerca de 20% nas equações para estes grupos populacionais é uma prática que, no mínimo, merece ser revista.

Este trabalho apresenta algumas limitações. A primeira é que não foi feito em amostra aleatória da população. Para abranger um espectro mais amplo de faixa etária, optou-se por selecionar participantes por cotas de sexo e idade. Contudo, o resultado final obtido foi adequado, pois na amostra estão representados tanto indivíduos sadios quanto aqueles com as comorbidades mais prevalentes na população geral³³33 Theme Filha MM, Souza Júnior PRB, Damacena GN, Szwarcwald CL. Prevalência de doenças crônicas não transmissíveis e associação com autoavaliação de saúde: Pesquisa Nacional de Saúde, 2013. Rev Bras Epidemiol 2015; 18(Supl. 2):83-96.. Além disso, conforme esperado em trabalhos desta natureza, problemas na coleta urinária de 24h levaram a uma perda de participantes pela não realização da coleta ou pelo não comparecimento aos exames. Mas estas perdas não chegaram a comprometer a representatividade da amostra. Dentre os voluntários com coleta de urina aparentemente adequada, outras remoções foram feitas em função da taxa diária de excreção de creatinina estar fora de intervalos pré-estabelecidos na literatura³⁰30 Forbes GB, Bruning GJ. Urinary Creatinine Excretion and Lean Body Mass. Am J Clin Nutrit 1976; 29(12):1359-1366.. Essas exclusões foram feitas por indicarem possíveis erros de coleta, resultando numa amostra menor, mas com dados de urina de 24h com maior grau de validade interna, essenciais em estudos de validação³⁴34 Freedman LS, Commins JM, Moler JE, Willett W, Tinker LF, Subar AF, Spiegelman D, Rhodes D, Potischman N, Neuhouser ML, Moshfegh AJ, Kipnis V, Arab L, Prentice RL. Pooled results from 5 validation studies of dietary self-report instruments using recovery biomarkers for potassium and sodium intake. Am J Epidemiol 2015; 181(7):473-487.. Mesmo com essas remoções, a amostra final foi robusta e composta por amplo espectro de idades, podendo ser considerada em parâmetros sociodemográficos, representativa da população urbana adulta de Vitória-ES³⁵35 Molina MCB, Cunhab RS, Herkenhoffb FL, Mill JG. Hypertension and salt intake in an urban population. Rev Saude Publica 2003; 37(6):743-750.. Adicionalmente, o tamanho amostral é insuficiente para análises mais consistentes em subgrupos, como nos portadores de diabetes e DRC já estabelecida (CrCl<60 ml/min x 1,73 m²). Para essas análises são necessárias amostras gerais mais robustas ou amostras específicas constituídas com essa finalidade. Todavia, ressalta-se que o uso do ClCr com coleta urinária de 24h para validação das equações MDRD-4 e CKD-EPI é inédito no contexto brasileiro, podendo subsidiar diretrizes específicas referentes ao tema.

Em face aos resultados e considerando as limitações, pode-se concluir que as fórmulas MDRD-4 e CKD-EPI apresentaram desempenho adequado para estimar o status da função renal em adultos, não se recomendando o uso de correções para raça/cor no contexto brasileiro por diminuírem a acurácia das fórmulas, dificultando a detecção precoce da DRC.

Referências

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