Resumo:

O aumento das notificações de casos de microcefalia em Pernambuco, Brasil, e no Nordeste caracterizou uma epidemia que levou o Ministério da Saúde a decretar emergência nacional de saúde pública. Inicialmente, o Ministério da Saúde definiu como suspeitos recém-nascidos de 37 semanas ou mais de idade gestacional (IG) e com perímetro cefálico (PC) ≤ 33cm, tendo, em dezembro de 2015, reduzido essa medida para 32cm. Este estudo objetivou estimar a acurácia, a sensibilidade e a especificidade de diferentes pontos de corte para o PC, utilizando curvas ROC e, como padrões-ouro, as curvas de Fenton e de Intergrowth 2014. Foram descritos os casos notificados em Pernambuco entre 2 de agosto de 2015 e 28 de novembro de 2015, segundo sexo e categorias de IG. Os métodos de Fenton e Intergrowth fornecem curvas de crescimento para o PC de acordo com IG e sexo, considerando positivos para microcefalia os recém-nascidos com PC abaixo do percentil 3 dessas distribuições. Dos 684 casos notificados, 599 foram recém-nascidos a termo/pós-termo. Para esses, as análises com curvas ROC mostram, segundo Fenton, que o ponto de corte que apresentou maior área sob a curva ROC, com sensibilidade maior que especificidade, foi 32cm, para ambos os sexos. Pelo método Intergrowth, os pontos de corte, respeitando os mesmos critérios, são 32cm e 31,5cm, para os sexos masculino e feminino respectivamente. O ponto de corte identificado, segundo Fenton (32cm), coincidiu com a recomendação do Ministério da Saúde. Adotando-se Intergrowth como padrão, a escolha seria de 32cm, para o sexo masculino, e de 31,5cm, para o sexo feminino. Concluindo, aponta-se a necessidade de realizar análises críticas e continuadas para avaliar pontos de corte, incluindo outras características para a definição de caso.

Palavras-chave:
Microcefalia; Infecção por Zika Vírus; Vigilância Epidemiológica; Confiabilidade dos Dados

Introdução

O rápido aumento do número de casos suspeitos de microcefalia em recém-nascidos vivos, a partir de agosto de 2015, em Pernambuco, Nordeste do Brasil, chamou atenção dos médicos dos sistemas público e privado de saúde do estado ¹1. Sene A. Ministério da Saúde investiga aumento de casos de microcefalia em Pernambuco. Caderno Vida Urbana. Diário de Pernambuco 2015. http://www.diariodepernambuco.com.br/app/noticia/vida-urbana/2015/11/04/interna_vidaurbana,608239/ministerio-da-saude-investiga-aumento-de-casos-de-microcefalia-em-pernambuco.shtml (acessado em 04/Nov/2015).
http://www.diariodepernambuco.com.br/app... .

Alertada, a Secretaria Executiva de Vigilância em Saúde (SEVS) da Secretaria Estadual de Saúde de Pernambuco (SES-PE) detectou uma mudança no padrão de ocorrência dessa alteração congênita, com elevação do número de casos em comparação aos anos anteriores, caracterizando a existência de uma epidemia ²2. Secretaria Executiva de Vigilância em Saúde, Secretaria Estadual de Saúde. Possível alteração do padrão de ocorrência de microcefalia em nascidos vivos no Estado de Pernambuco. Recife: Secretaria Estadual de Saúde; 2015. (Nota Técnica, 43/15)..

A possível associação do aumento de casos de microcefalia com surtos de infecção pelo vírus Zika, ocorridos no Brasil a partir do final de 2014, principalmente no Nordeste, passou a ser objeto de investigações ³3. Ministério da Saúde. Ministério da Saúde confirma relação entre vírus Zika e microcefalia. http://portalsaude.saude.gov.br/index.php/o-ministerio/principal/secretarias/svs/noticias-svs/21016-ministerio-da-saude-confirma-relacao-entre-virus-zika-e-microcefalia (acessado em 30/Nov/2015).
http://portalsaude.saude.gov.br/index.ph... .

Outros estados do Nordeste relataram aumento de casos de microcefalia, o que levou o Ministério da Saúde a decretar estado de emergência de saúde pública nacional em 11 de novembro de 2015 ⁴4. Secretaria de Vigilância em Saúde, Ministério da Saúde. Procedimentos preliminares a serem adotados para a vigilância dos casos de microcefalia no Brasil. Brasília: Ministério da Saúde; 2015. (Nota Informativa, 01/2015 - COES Microcefalias)..

Para fins de notificação, inicialmente, definiu-se, como caso suspeito de microcefalia, os nascidos vivos com 37 semanas ou mais de idade gestacional (IG) e perímetro cefálico (PC) ≤ 33cm ⁵5. Secretaria Executiva de Vigilância em Saúde, Secretaria Estadual de Saúde. Protocolo clínico e epidemiológico para investigação de casos de microcefalia. Versão no 1. Recife: Secretaria Estadual de Saúde; 2015.. No entanto, esse ponto de corte de alta sensibilidade, sem respaldo integral na literatura científica existente ⁶6. Fenton TR, Kim JH. A systematic review and meta-analysis to revise the Fenton growth chart for preterm infants. BMC Pediatrics 2013; 13:59.^,77. Villar J, Ismail LC, Victora CG, Ohuma EO, Bertino E, Altman DG, et al. International standards for newborn weight, length, and head circumference by gestational age and sex: the Newborn Cross-Sectional Study of the INTERGROWTH-21st Project. Lancet 2014; 384:857-68., gerou um número excessivo de notificações. Assim, a partir de dezembro de 2015, o Ministério da Saúde estabeleceu o PC ≤ 32cm para a definição de caso suspeito de microcefalia ⁸8. Secretaria Executiva de Vigilância em Saúde, Secretaria Estadual de Saúde. Protocolo clínico e epidemiológico para investigação de casos de microcefalia. Versão no 2. Recife: Secretaria Estadual de Saúde; 2015..

Visando contribuir para a discussão a respeito do ponto de corte para notificação dos casos suspeitos, o presente estudo objetivou estimar a acurácia, a sensibilidade e a especificidade de diferentes pontos de corte, utilizando a curva de Fenton ⁶6. Fenton TR, Kim JH. A systematic review and meta-analysis to revise the Fenton growth chart for preterm infants. BMC Pediatrics 2013; 13:59. e a curva proposta pelo projeto Intergrowth ⁷7. Villar J, Ismail LC, Victora CG, Ohuma EO, Bertino E, Altman DG, et al. International standards for newborn weight, length, and head circumference by gestational age and sex: the Newborn Cross-Sectional Study of the INTERGROWTH-21st Project. Lancet 2014; 384:857-68. como padrão-ouro. A inclusão da curva Intergrowth, nas análises, deveu-se ao fato dessa curva ter sido desenvolvida recentemente, considerando crianças de países com diferentes características étnicas e econômicas.

Material e métodos

Analisaram-se 696 casos suspeitos de microcefalia em recém-nascidos, notificados à SES-PE, entre 2 agosto de 2015 e 28 de novembro de 2015 (semanas epidemiológicas de 31 a 47).

Foram excluídos aqueles sem informação sobre perímetro cefálico e/ou idade gestacional e outros dois casos caracterizados como erro de registro (35cm e 45cm), permanecendo dois casos com PC = 33,5cm, identificados na base analisada como suspeitos de microcefalia, perfazendo um total de 684 casos suspeitos.

Inicialmente, procedeu-se à descrição dos casos notificados por meio das distribuições segundo sexo e categorias de idade gestacional.

As categorias de idade gestacional foram assim definidas: recém-nascidos pré-termo - até 36 semanas e 6 dias de IG; recém-nascidos a termo e pós-termo - 37 semanas ou mais de IG, sendo considerados a termo aqueles com IG até 41 semanas e 6 dias.

Para classificação dos casos suspeitos de microcefalia como positivos ou negativos, formam empregados, primeiramente, as tabelas de Fenton e, posteriormente, o método Intergrowth (2014), que fornecem distribuições das curvas de crescimento para o perímetro cefálico de acordo com a IG e o sexo, considerando positivos (confirmados) aqueles recém-nascidos com PC abaixo do percentil 3 daquelas distribuições. Apresentou-se também a evolução temporal dos casos suspeitos e confirmados segundo semana epidemiológica.

Para avaliação dos pontos de corte para o PC, foram utilizadas as curvas ROC (Receiver Operating Characteristic), tendo, como padrão-ouro, primeiramente, as curvas de Fenton e, posteriormente, as tabelas do método Intergrowth.

Analisou-se ainda a diferença de proporção de casos confirmados pela curva de Fenton, segundo sexo.

O critério para eleição do ponto de corte "ideal" foi o de maximização da área sob a curva ROC, respeitando-se a necessidade de sensibilidade maior que especificidade, dada a natureza da questão (triagem). Essas análises foram realizadas segundo sexo e categorias de IG separadamente.

O método Intergrowth, à época do início da epidemia, estabelecia padrões para os recém-nascido a termo e para os pré-termos com IG igual ou superior a 33 semanas. Assim, para fins de compatibilização, somente os recém-nascidos com 37 semanas ou mais de IG foram incluídos nas análises com esse método.

Por fim, verificou-se a concordância entre as classificações obtidas pelos dois métodos, utilizando-se o índice kappa. As análises forma feitas com o software Stata v. 12 (StataCorp LP, College Station, Estados Unidos).

Resultados

Dentre os 684 casos notificados, 599 foram recém-nascidos a termo/pós-termo e 85 (12,4%) pré-termo, percentual similar ao da população geral, conforme o Sistema de Informações sobre Nascidos Vivos (SINASC) para Pernambuco em 2013. Dentre os recém-nascidos pré-termo, sete tinham entre 22 e 31 semanas de gestação. Predominaram notificações de casos do sexo feminino (423 casos), que representaram 62% do total.

Ao classificar os casos notificados segundo padrões de Fenton por sexo e IG, obteve-se uma positividade de 39% (267 casos), implicando um total de 417 falsos positivos (61%). Para os 599 recém-nascidos com IG ≥ 37 semanas, a positividade, pelo critério de Fenton, foi de 41% (243 casos), enquanto que, pelo método Intergrowth, foram encontrados 188 positivos (31%).

As porcentagens de positivos segundo sexo não apresentaram diferença significativa, sendo de 41% para o sexo masculino e de 38% para o feminino (χ²(1 g.l.) = 0,44; p = 0,506).

Não obstante o elevado número de falsos positivos, os 267 casos confirmados segundo Fenton, registrados em 17 semanas epidemiológicas, representaram uma frequência relativa de 58 casos por 10 mil nascidos vivos.

A Figura 1 apresenta a distribuição de casos suspeitos e confirmados segundo método de Fenton, por semanas epidemiológicas.

A Tabela 1 apresenta as análises de sensibilidade, especificidade e acurácia com emprego de curvas ROC pelos dois métodos adotados. Verificou-se, segundo Fenton, que o ponto de corte com maior área sob a curva ROC, respeitando o critério de sensibilidade maior que especificidade, foi de 32cm, para ambos os sexos. Não obstante, tal ponto de corte apresenta, para o sexo feminino, especificidade de 70%, enquanto que, para o masculino, esse valor é de 80%, aproximadamente.

Pelo método Intergrowth, os pontos de corte identificados, respeitando os mesmos critérios, são 32cm e 31,5cm, para os sexos masculino e feminino, respectivamente.

A análise de concordância entre os métodos para ambos os sexos apontou coeficiente de concordância de 90,8% (kappa = 0,802; p < 0,001). Para o sexo masculino, o coeficiente foi de 90,3% (kappa = 0,792; p < 0,001), e, para o feminino, de 91,2% (kappa = 0,809; p < 0,001).

A Tabela 2 apresenta a classificação dos recém-nascidos, segundo pontos de corte para o PC identificados na análise de acurácia, de acordo com categorias de IG, pelos dois métodos utilizados. Para os recém-nascidos com IG ≥ 37 semanas, o método Intergrowth apresenta um percentual 11,4% de falsos positivos (68 casos), enquanto que, pelo critério de Fenton, esse percentual seria de 15,7%. Observa-se, ainda, nesse quadro, um total de 108 falsos positivos (15,8%) gerados pelo método de Fenton, quando foram considerados os recém-nascidos de todas as IG.

Por fim, ao considerar os recém-nascidos com IG ≥ 37 semanas (599), a adoção do ponto de corte em 32cm levaria a uma proporção de 54% de positivos (324 casos), enquanto pontos de corte de maior especificidade como 31cm e 30,5cm levariam a proporções de 29% e 20%, respectivamente.

Discussão

A classificação pelas curvas de Fenton dos 684 recém-nascidos notificados como casos suspeitos de microcefalia, sob o critério do Ministério da Saúde (PC ≤ 33cm), identificou 417 falsos positivos (61%).

Por outro lado, a análise com curvas ROC, tendo Fenton como padrão-ouro, apontou um ponto de corte para o PC de 32cm, para ambos os sexos, coincidindo com a recomendação do Ministério da Saúde ⁸8. Secretaria Executiva de Vigilância em Saúde, Secretaria Estadual de Saúde. Protocolo clínico e epidemiológico para investigação de casos de microcefalia. Versão no 2. Recife: Secretaria Estadual de Saúde; 2015..

Essa redução do ponto de corte para o PC de 33cm para 32cm aumentou a acurácia da definição de caso de microcefalia, por sexo e IG, segundo padrões de Fenton. Entre os recém-nascidos a termo/pós-termo de ambos os sexos, o número de falsos positivos caiu de 275 (45,9%) para 94 (15,7%).

Contudo, a adoção de um ponto de corte único (32cm), para ambos os sexos, parece não ser adequada ⁹9. Woods CG, Parker A. Investigating microcephaly. Arch Dis Child 2013; 98:707-13., visto que resultou em uma redução de 10% na especificidade para o sexo feminino entre os recém-nascido a termo e pós-termo, produzindo um maior número de falsos positivos nesse último grupo. Esse achado explica o maior volume de notificação de suspeitos de microcefalia nesse sexo, apesar da não existência de diferença significativa da proporção de positivos entre os sexos, na população estudada.

Considerando os recém-nascidos pré-termo, a escolha do ponto de corte em 30cm acarretou 14 falsos positivos entre os 85 casos suspeitos.

Por apresentar maior especificidade, o método Intergrowth apontou o PC = 31,5cm como aquele que produziu maior área sob a curva ROC para homens e 31cm para mulheres. No entanto, considerando-se a necessidade de se ter, em situações de triagem, maior sensibilidade que especificidade, a escolha seria de 32cm, para o sexo masculino, e 31,5cm, para o sexo feminino. Vale ressaltar a possibilidade de variação em medidas de PC nessa epidemia, devido a características fenotípicas como o excesso de pele do couro cabeludo em virtude do não crescimento cerebral ¹⁰10. Schuler-Faccini L, Ribeiro EM, Feitosa IML, Horovitz DDG, Cavalcanti DP, Pessoa A, et al. Possible association between Zika virus infection and microcephaly - Brazil, 2015. MMWR Morb Mortal Wkly Rep 2016; 65:59-62.. O ponto de corte do PC em recém-nascidos deve ter boa sensibilidade sem gerar um número excessivo de notificações. A adoção do percentil três das curvas disponíveis pelos dois métodos analisados como critério de classificação implicaria em notificar 3% da coorte de nascimentos a termo como casos suspeitos de microcefalia ¹¹11. Victora CG, Schuler-Faccini L, Matijasevich A, Ribeiro E, Pessoa A, Barros FC. Microcephaly in Brazil: how to interpret reported numbers? Lancet 2016; 387:621-4.. Em contrapartida, a recomendação de pontos de corte mais baixos, isto é, mais específicos que incluíssem porcentagens menores de nascimentos para serem investigados, poderia excluir casos que necessitassem de investigação para identificar possíveis anormalidades.

Em conclusão, faz-se necessária a análise crítica e continuada de um parâmetro para a vigilância de casos de microcefalia em recém-nascidos, no contexto da atual epidemia. É fundamental explorar outros critérios clínicos e/ou fenotípicos, bem como achados em exames por imagem, na definição de um padrão-ouro mais acurado, orientando, de forma mais efetiva, a notificação, a investigação e a assistência dos casos. Esses aspectos são essenciais para o conhecimento dessa nova síndrome, associada provavelmente à infecção pelo vírus Zika.

Agradecimentos

Agradecemos o apoio do Ministério da Saúde do Brasil, do Estado de Pernambuco, Secretaria Estadual de Saúde (SES-PE), e da Organização Pan-Americana da Saúde. Os autores receberam apoio parcial do Conselho Nacional de Desenvolvimento Científico e Tecnológico - CNPq (bolsa de estudos 306489/2010-4 para C.M.T.M., 308311/2009-4 para R.A.A.X., 308590/2013-9 para D.B.M.F., 301779/2009-0 para M.F.P.M.A., 304174/2014-9 para M.C.B. e 306222/2013-2 para W.V.S.). Agradecemos também ao Dr. Enrique Vázquez (Organização Pan-americana de Saúde, Brasília, Brasil) pela leitura atenta do manuscrito e por suas importantes sugestões.

Referências

Datas de Publicação

Histórico