Resumen

Introducción

El rápido aumento del número de casos sospechosos de microcefalia en recién nacidos vivos, a partir de agosto de 2015, en Pernambuco, Nordeste de Brasil, llamó la atención de los médicos de los sistemas público y privado de salud del estado ¹1. Sene A. Ministério da Saúde investiga aumento de casos de microcefalia em Pernambuco. Caderno Vida Urbana. Diário de Pernambuco 2015. http://www.diariodepernambuco.com.br/app/noticia/vida-urbana/2015/11/04/interna_vidaurbana,608239/ministerio-da-saude-investiga-aumento-de-casos-de-microcefalia-em-pernambuco.shtml (acessado em 04/Nov/2015).
http://www.diariodepernambuco.com.br/app... .

Alertada, la Secretaría Ejecutiva de Vigilancia en Salud (SEVS) de la Secretaría Estatal de Salud de Pernambuco (SES-PE) detectó un cambio en el patrón de ocurrencia de esta alteración congénita, con un incremento del número de casos en comparación a de los años anteriores, describiendo la existencia de una epidemia ²2. Secretaria Executiva de Vigilância em Saúde, Secretaria Estadual de Saúde. Possível alteração do padrão de ocorrência de microcefalia em nascidos vivos no Estado de Pernambuco. Recife: Secretaria Estadual de Saúde; 2015. (Nota Técnica, 43/15)..

La posible asociación del aumento de casos de microcefalia con brotes de infección por el virus Zika, ocurridos en Brasil a partir del final de 2014, principalmente en el Nordeste, pasó a ser objeto de investigaciones ³3. Ministério da Saúde. Ministério da Saúde confirma relação entre vírus Zika e microcefalia. http://portalsaude.saude.gov.br/index.php/o-ministerio/principal/secretarias/svs/noticias-svs/21016-ministerio-da-saude-confirma-relacao-entre-virus-zika-e-microcefalia (acessado em 30/Nov/2015).
http://portalsaude.saude.gov.br/index.ph... .

Otros estados de la región Nordeste reportaron un aumento de casos de microcefalia lo que llevó al Ministério de Salud a decretar el estado de emergencia de salud pública nacional, el 11 de noviembre de 2015 ⁴4. Secretaria de Vigilância em Saúde, Ministério da Saúde. Procedimentos preliminares a serem adotados para a vigilância dos casos de microcefalia no Brasil. Brasília: Ministério da Saúde; 2015. (Nota Informativa, 01/2015 - COES Microcefalias)..

Para fines de notificación, inicialmente, se definió el caso sospechoso de microcefalia a los nacidos vivos con 37 semanas o más de edad gestacional (EG) y con perímetro cefálico (PC) ≤ 33cm ⁵5. Secretaria Executiva de Vigilância em Saúde, Secretaria Estadual de Saúde. Protocolo clínico e epidemiológico para investigação de casos de microcefalia. Versão no 1. Recife: Secretaria Estadual de Saúde; 2015.. No obstante, este punto de corte de alta sensibilidad, sin un respaldo integral en la literatura científica existente ⁶6. Fenton TR, Kim JH. A systematic review and meta-analysis to revise the Fenton growth chart for preterm infants. BMC Pediatrics 2013; 13:59.^,77. Villar J, Ismail LC, Victora CG, Ohuma EO, Bertino E, Altman DG, et al. International standards for newborn weight, length, and head circumference by gestational age and sex: the Newborn Cross-Sectional Study of the INTERGROWTH-21st Project. Lancet 2014; 384:857-68., generó un número excesivo de notificaciones. Por ello, a partir de diciembre de 2015, el Ministério de Salud estableció el PC ≤ 32cm para la definición de casos sospechosos de microcefalia ⁸8. Secretaria Executiva de Vigilância em Saúde, Secretaria Estadual de Saúde. Protocolo clínico e epidemiológico para investigação de casos de microcefalia. Versão no 2. Recife: Secretaria Estadual de Saúde; 2015..

Con la perspectiva de contribuir a la discusión, respecto al punto de corte para notificación de los casos sospechosos, el presente estudio tuvo como objetivo estimar la precisión, sensibilidad y especificidad de diferentes puntos de corte, utilizando la curva de Fenton ⁶6. Fenton TR, Kim JH. A systematic review and meta-analysis to revise the Fenton growth chart for preterm infants. BMC Pediatrics 2013; 13:59. y la curva propuesta por el proyecto Intergrowth ⁷7. Villar J, Ismail LC, Victora CG, Ohuma EO, Bertino E, Altman DG, et al. International standards for newborn weight, length, and head circumference by gestational age and sex: the Newborn Cross-Sectional Study of the INTERGROWTH-21st Project. Lancet 2014; 384:857-68. como patrón oro. La inclusión de la curva Intergrowth en los análisis se debió al hecho de que esta curva ha sido desarrollada recientemente, considerando niños de países con diferentes características étnicas y económicas.

Material y métodos

Se analizaron 696 casos sospechosos de microcefalia en recién nacidos, notificados a la SES-PE, entre 02 de agosto de 2015 y 28 de noviembre de 2015 (semanas epidemiológicas de 31 a 47).

Se excluyeron aquellos sin información sobre perímetro cefálico y/o EG y otros dos casos caracterizados como error de registro (35cm y 45cm), permaneciendo dos casos con PC = 33,5cm identificados en la base analizada como sospechosos de microcefalia, conformando un total de 684 casos sospechosos.

En un principio, se procedió a la descripción de los casos notificados mediante las distribuciones según sexo, categorías de edad gestacional.

Las categorías de edad gestacional fueron definidas así: recién nacido pretérmino -hasta 36 semanas y 6 días de EG; recién nacido a término y postérmino -37 semanas o más de EG, siendo considerados a término aquellos con EG de hasta 41 semanas y 6 días.

Para la clasificación de los casos sospechosos de microcefalia como positivos o negativos, se emplearon primeramente las tablas de Fenton y, posteriormente, el método Intergrowth (2014), que proporcionan distribuciones de las curvas de crecimiento para el perímetro cefálico, de acuerdo con la EG y sexo, considerando positivos (confirmados) a aquellos recien nacido con PC por debajo del percentil 3 de aquellas distribuciones. Se presentó también la evolución temporal de los casos sospechosos y confirmados según semana epidemiológica.

Para la evaluación de los puntos de corte para el PC, se utilizó curvas ROC (Receiver Operating Characteristic), teniendo como patrón oro en primer lugar las curvas de Fenton y, posteriormente, las tablas del método Intergrowth.

Se analizó incluso la diferencia de proporción de casos confirmados por la curva de Fenton, según sexo.

El criterio para la elección del punto de corte "ideal" fue el de maximización del área bajo la curva ROC, respetándose la necesidad de tener más sensibilidad que especificidad, dada la naturaleza de la cuestión (consulta diagnóstica). Estos análisis fueron realizados según sexo y categorías de EG por separado.

El método Intergrowth, en la época del principio de la epidemia, establecía patrones para RN a término y para los pretérmino con EG igual o superior a 33 semanas. Por ello, para fines de compatibilización, solamente los recién nacidos con 37 semanas o más de EG se incluyeron en los análisis con ese método.

Finalmente, se verificó la concordancia entre las clasificaciones obtenidas por los dos métodos, utilizándose el índice kappa. Los análisis fueron realizados con el software Stata v. 12 (StataCorp LP, College Station, EE.UU.).

Resultados

Entre los 684 casos notificados, 599 fueron recién nacidos a término/postérmino y 85 (12,4%) pretérmino, porcentaje similar al de la población general, conforme el Sistema de Información de Nacidos Vivos (SINASC) para Pernambuco en 2013. Entre los recién nacido pretérmino, siete tenían entre 22 y 31 semanas de gestación. Predominaron notificaciones de casos del sexo femenino (423 casos), que representaron un 62% del total.

Al clasificar los casos notificados, según el método de Fenton por sexo e EG, se obtuvo una positividad de un 39% (267 casos), implicando un total de 417 falsos positivos (61%). Para los 599 recién nacido con EG ≥ 37 semanas la positividad por el criterio de Fenton fue de 41% (243 casos) mientras que por el método Intergrowth se encontró a 188 positivos (31%).

Los porcentajes de positivos según sexo no presentaron una diferencia significativa, siendo de un 41% para el sexo masculino y un 38% para el femenino (χ²(1 g.l.) = 0,44; p = 0,506).

Pese al elevado número de falsos positivos, los 267 casos confirmados según Fenton, registrados en 17 semanas epidemiológicas, representaron una frecuencia relativa de 58 casos por 10.000 nacidos vivos.

La Figura 1 presenta la distribución de casos sospechosos y confirmados, según el método de Fenton, por semanas epidemiológicas.

La Tabla 1 presenta los análisis de sensibilidad, especificidad y precisión con el empleo de curvas ROC por los dos métodos adoptados. Se verificó, según Fenton, que el punto de corte con mayor área bajo la curva ROC, respetando el criterio de sensibilidad mayor que especificidad, fue de 32cm, para ambos sexos. No obstante, tal punto de corte presenta para el sexo femenino especificidad de un 70%, mientras que para el masculino ese valor es de 80%, aproximadamente.

Por el método Intergrowth los puntos de corte identificados, respetando los mismos criterios, son 32cm y 31,5cm para los sexos masculino y femenino, respectivamente.

El análisis de concordancia entre los métodos para ambos sexos señaló un coeficiente de concordancia de un 90,8% (kappa = 0,802; p < 0,001). Para el sexo masculino el coeficiente fue de un 90,3% (kappa = 0,792; p < 0,001) y para el femenino un 91,2% (kappa = 0,809; p < 0,001).

La Tabla 2 presenta la clasificación de los recién nacidos, según puntos de corte para el PC identificados en el análisis de precisión, de acuerdo con categorías de EG, por los dos métodos utilizados. Para los recién nacido con EG ≥ 37 semanas, el método Intergrowth presenta un porcentaje de un 11,4% de falsos positivos (68 casos), mientras que por el criterio de Fenton este porcentaje sería de un 15,7%. Se observa incluso en esta tabla un total de 108 falsos positivos (15,8%), generados por el método de Fenton, cuando se consideraron los recién nacidos de todas las EG.

Finalmente, al considerar los recién nacido con EG ≥ 37 semanas (599), la adopción del punto de corte en 32cm llevaría a una proporción de 54% de positivos (324 casos), mientras que los puntos de corte com la másw alta especificidad como 31cm y 30,5cm conducirían a proporciones de 29% y 20%, respectivamente.

Discusión

La clasificación por las curvas de Fenton de los 684 recién nacido, notificados como casos sospechosos de microcefalia, conforme el criterio del Ministério de Salud (PC ≤ 33cm), identificó a 417 falsos positivos (61%).

Por otro lado, el análisis con curvas ROC, teniendo a Fenton como patrón oro, señaló un punto de corte para el PC de 32cm, en ambos sexos, coincidiendo con la recomendación del Ministerio de Salud ⁸8. Secretaria Executiva de Vigilância em Saúde, Secretaria Estadual de Saúde. Protocolo clínico e epidemiológico para investigação de casos de microcefalia. Versão no 2. Recife: Secretaria Estadual de Saúde; 2015..

Esa reducción del punto de corte para el PC de 33cm a 32cm aumentó la precisión de la definición de caso de microcefalia, por sexo y EG, según patrones de Fenton. Entre los recién nacido a término/postérmino de ambos sexos, el número de falsos positivos cayó de 275(45,9%) a 94 (15,7%).

A pesar de ello, la adopción de un punto de corte único (32cm) para ambos sexos, parece no ser adecuada ⁹9. Woods CG, Parker A. Investigating microcephaly. Arch Dis Child 2013; 98:707-13., visto que resultó en una reducción de un 10% en la especificidad para el sexo femenino entre los recién nacido a término y postérmino, produciendo un mayor número de falsos positivos en ese último grupo. Este hallazgo explica el mayor volumen de notificación de sospechosos de microcefalia en este sexo, a pesar de la no existencia de una diferencia significativa de la proporción de positivos entre los sexos, en la población estudiada.

Considerando los recién nacido pretérmino, la elección del punto de corte en 30cm conllevó 14 falsos positivos entre los 85 casos sospechosos.

Por presentar mayor especificidad, el método Intergrowth indicó el PC = 31,5cm como aquel que produjo mayor área bajo la curva ROC para hombres y 31cm para mujeres. Sin embargo, considerándose la necesidad de tener, en situaciones de consulta diagnóstica, mayor sensibilidad que especificidad la elección sería de 32cm para el sexo masculino y 31,5cm para el sexo femenino. Vale resaltar la posibilidad de variación en medidas de PC en esa epidemia, debidas las características fenotípicas como el exceso de piel del cuero cabelludo, debido al no crecimiento cerebral ¹⁰10. Schuler-Faccini L, Ribeiro EM, Feitosa IML, Horovitz DDG, Cavalcanti DP, Pessoa A, et al. Possible association between Zika virus infection and microcephaly - Brazil, 2015. MMWR Morb Mortal Wkly Rep 2016; 65:59-62.. El punto de corte del PC en recién nacido debe tener una buena sensibilidad sin generar un número excesivo de notificaciones. La adopción del percentil tres de las curvas disponibles por los dos métodos analizados como criterio de clasificación implicaría notificar un 3% de la cohorte de nacimientos a término, como casos sospechosos de microcefalia ¹¹11. Victora CG, Schuler-Faccini L, Matijasevich A, Ribeiro E, Pessoa A, Barros FC. Microcephaly in Brazil: how to interpret reported numbers? Lancet 2016; 387:621-4.. Como contrapartida, la recomendación de puntos de corte más bajos, esto es, más específicos que incluyeran porcentajes menores de nacimientos para que sean investigados, podría excluir casos que necesitasen una investigación para identificar posibles anormalidades.

En conclusión, es necesario un análisis crítico y continuado de un parámetro para la vigilancia de casos de microcefalia en recién nacido, en el contexto de la epidemia actual. Es fundamental explorar otros criterios clínicos y/o fenotípicos, así como hallazgos en exámenes por imagen, en la definición de un patrón oro más preciso, orientando de forma más efectiva la notificación, investigación y asistencia de los casos. Estos aspectos son esenciales para el conocimiento de ese nuevo síndrome, asociado probablemente a la infección por el virus Zika.

Agradecimientos

Agradecemos el apoyo del Ministerio de Salud de Brasil, Secretaría Estatal de Salud (SES-PE) y a la Organización Panamericana de la Salud. Los autores recibieron apoyo parcial del Consejo Nacional de Desarrollo Científico y Tecnológico - CNPq (beca de estudios 306489/2010-4 para C.M.T.M., 308311/2009-4 para R.A.A.X., 308590/2013-9 para D.B.M.F., 301779/2009-0 para M.F.P.M.A., 304174/2014-9 para M.C.B. y 306222/2013-2 para W.V.S.) Agradecemos también al Dr. Enrique Vázquez (Organización Panamericana de la Salud, Brasilia, Brasil) su lectura atenta del trabajo original y sus importantes sugerencias

Referencias bibliográficas

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