Resumos

Introdução

O transtorno do espectro do autismo (TEA) afeta o processamento da informação no cérebro, levando a sintomas que incluem prejuízos na interação social e na comunicação, interesse restrito e comportamento repetitivo que são tipicamente detectáveis na primeira infância ¹1. American Psychiatric Association. Diagnostic and statistical manual of mental disorders. Arlington: American Psychiatric Association; 2013.. O TEA tem se tornado um sério problema de saúde pública com grande impacto econômico, familiar e social. Os gastos públicos com esse transtorno foram estimados, para o ano de 2012, em £ 34 bilhões no Reino Unido; e US$ 3,2 milhões a 126 bilhões nos Estados Unidos, Austrália e Canadá ²2. Crafa D, Warfa N. Maternal migration and autism risk: systematic analysis. Int Rev Psychiatry 2015; 27:64-71..

O TEA é definido pela interação entre vários genes e fatores ambientais ³3. Hallmayer J, Cleveland S, Torres A, Phillips J, Cohen B, Torigoe T, et al. Genetic heritability and shared environmental factors among twin pairs with autism. Arch Gen Psychiatry 2011; 68:1095-102.^,44. Sanders SJ, Murtha MT, Gupta AR, Murdoch JD, Raubeson MJ, Willsey J, et al. De novo mutations revealed by whole-exome sequencing are strongly associated with autism. Nature 2012; 485:237-41.^,55. LaSalle JM. Epigenomic strategies at the interface of genetic and environmental risk factors for autism. J Human Genet 2013; 58:396-401.^,66. Tordjman S, Somogyi E, Coulon N, Kermarrec S, Cohen D, Bronsard G, et al. Gene x environment interactions in autism spectrum disorders: role of epigenetic mechanisms. Front Psychiatry 2014; 5:53.^,77. Keil KP, Lein PJ. DNA methylation: a mechanism linking environmental chemical exposures to risk of autism spectrum disorders? Environ Epigenet 2016; 2:dvv012.. Estudos com gêmeos monozigóticos têm apontado uma taxa de concordância incompleta ³3. Hallmayer J, Cleveland S, Torres A, Phillips J, Cohen B, Torigoe T, et al. Genetic heritability and shared environmental factors among twin pairs with autism. Arch Gen Psychiatry 2011; 68:1095-102.^,88. Bailey A, Le Couteur A, Gottesman I, Bolton P, Simonoff E, Yuzda E, et al. Autism as a strongly genetic disorder: evidence from a British twin study. Psychol Med 1995; 25:63-77.^,99. Nordenbaek C, Jorgensen M, Kyvik KO, Bilenberg N. A Danish population-based twin study on autism spectrum disorders. Eur Child Adolesc Psychiatry 2014; 23:35-43., o que reforça a contribuição de fatores ambientais na etiologia do TEA ⁶6. Tordjman S, Somogyi E, Coulon N, Kermarrec S, Cohen D, Bronsard G, et al. Gene x environment interactions in autism spectrum disorders: role of epigenetic mechanisms. Front Psychiatry 2014; 5:53.. E estudos moleculares têm destacado a epigenética no desenvolvimento cerebral como um processo potencialmente causador desse transtorno ⁶6. Tordjman S, Somogyi E, Coulon N, Kermarrec S, Cohen D, Bronsard G, et al. Gene x environment interactions in autism spectrum disorders: role of epigenetic mechanisms. Front Psychiatry 2014; 5:53.^,1010. Loke YJ, Hannan AJ, Craig JM. The role of epigenetic change in autism spectrum disorders. Front Neurol 2015; 6:107..

O papel dos fatores ambientais na determinação do TEA é consistente com a heterogeneidade clínica, característica marcante desse transtorno, e sugere uma explicação para o aumento dos casos nas últimas décadas ⁷7. Keil KP, Lein PJ. DNA methylation: a mechanism linking environmental chemical exposures to risk of autism spectrum disorders? Environ Epigenet 2016; 2:dvv012.. O TEA passou de 4 a 5 casos por 10 mil nascimentos na década de 1960 para cerca de 40 a 60 casos a cada 10 mil no ano de 2009 ¹¹11. Fombonne E. Epidemiology of pervasive developmental disorders. Pediatr Res 2009; 65:591-8.. Em um estudo desenvolvido com crianças norte-americanas, no ano de 2014, observou-se uma prevalência de 1 para 59 indivíduos ¹²12. Baio J, Wiggins L, Christensen DL, Maenner MJ, Daniels J, Warren Z, et al. Prevalence of autism spectrum disorder among children aged 8 years - autism and developmental disabilities monitoring network, 11 sites, United States, 2014. MMWR Surveill Summ 2018; 67:1-23..

Observou-se, também, ao longo dos anos, aumento na média de idade dos genitores na gravidez ¹³13. Bray I, Gunnell D, Davey Smith G. Advanced paternal age: how old is too old? J Epidemiol Community Health 2006; 60:851-3.^,1414. Durkin MS, Maenner MJ, Newschaffer CJ, Lee LC, Cunniff CM, Daniels JL, et al. Advanced parental age and the risk of autism spectrum disorder. Am J Epidemiol 2008; 168:1268-76.^,1515. Grether JK, Rosen NJ, Smith KS, Croen LA. Investigation of shifts in autism reporting in the California Department of Developmental Services. J Autism Dev Disord 2009; 39:1412-9.^,1616. Idring S, Magnusson C, Lundberg M, Ek M, Rai D, Svensson AC, et al. Parental age and the risk of autism spectrum disorders: findings from a Swedish population-based cohort. Int J Epidemiol 2014; 43:107-15.. Assim, a idade dos genitores tem sido estudada como um potencial fator de risco para o TEA em seus descendentes. Entretanto, os resultados são inconsistentes, apesar das meta-análises publicadas sobre a idade do pai ¹⁷17. Hultman CM, Sandin S, Levine SZ, Lichtenstein P, Reichenberg A. Advancing paternal age and risk of autism: new evidence from a population-based study and a meta-analysis of epidemiological studies. Mol Psychiatry 2011; 16:1203-12., a idade da mãe ¹⁸18. Sandin S, Hultman CM, Kolevzon A, Gross R, MacCabe JH, Reichenberg A. Advancing maternal age is associated with increasing risk for autism: a review and meta-analysis. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry 2012; 51:477-86.e1. e ambas as idades ¹⁹19. Wu S, Wu F, Ding Y, Hou J, Bi J, Zhang Z. Advanced parental age and autism risk in children: a systematic review and meta-analysis. Acta Psychiatr Scand 2017; 135:29-41.. Alguns trabalhos apontam ainda que tanto a idade paterna quanto a materna ¹⁴14. Durkin MS, Maenner MJ, Newschaffer CJ, Lee LC, Cunniff CM, Daniels JL, et al. Advanced parental age and the risk of autism spectrum disorder. Am J Epidemiol 2008; 168:1268-76.^,1515. Grether JK, Rosen NJ, Smith KS, Croen LA. Investigation of shifts in autism reporting in the California Department of Developmental Services. J Autism Dev Disord 2009; 39:1412-9.^,1616. Idring S, Magnusson C, Lundberg M, Ek M, Rai D, Svensson AC, et al. Parental age and the risk of autism spectrum disorders: findings from a Swedish population-based cohort. Int J Epidemiol 2014; 43:107-15.^,2020. Croen LA, Najjar DV, Fireman B, Grether JK. Maternal and paternal age and risk of autism spectrum disorders. Arch Pediatr Adolesc Med 2007; 161:334-40.^,2121. Ben Itzchak E, Lahat E, Zachor DA. Advanced parental ages and low birth weight in autism spectrum disorders: rates and effect on functioning. Res Dev Disabil 2011; 32:1776-81.^,2222. Shelton JF, Tancredi DJ, Hertz-Picciotto I. Independent and dependent contributions of advanced maternal and paternal ages to autism risk. Autism Res 2010; 3:30-9.^,2323. Shimada T, Kitamoto A, Todokoro A, Ishii-Takahashi A, Kuwabara H, Kim S-Y, et al. Parental age and assisted reproductive technology in autism spectrum disorders, attention deficit hyperactivity disorder, and Tourette syndrome in a Japanese population. Res Autism Spectr Disord 2012; 6:500-7.^,2424. Parner ET, Baron-Cohen S, Lauritsen MB, Jørgensen M, Schieve LA, Yeargin-Allsopp M, et al. Parental age and autism spectrum disorders. Ann Epidemiol 2012; 22:143-50.^,2525. Lampi KM, Hinkka-Yli-Salomaki S, Lehti V, Helenius H, Gissler M, Brown AS, et al. Parental age and risk of autism spectrum disorders in a Finnish national birth cohort. J Autism Dev Disord 2013; 43:2526-35.^,2626. Quinlan CA, McVeigh KH, Driver CR, Govind P, Karpati A. Parental age and autism spectrum disorders among New York City children 0-36 months of age. Matern Child Health J 2015; 19:1783-90.^,2727. Byars SG, Boomsma JJ. Opposite differential risks for autism and schizophrenia based on maternal age, paternal age, and parental age differences. Evol Med Public Health 2016; 2016:286-98.^,2828. Sandin S, Schendel D, Magnusson P, Hultman C, Surén P, Susser E, et al. Autism risk associated with parental age and with increasing difference in age between the parents. Mol Psychiatry 2016; 21:693-700., apenas a idade paterna ¹⁷17. Hultman CM, Sandin S, Levine SZ, Lichtenstein P, Reichenberg A. Advancing paternal age and risk of autism: new evidence from a population-based study and a meta-analysis of epidemiological studies. Mol Psychiatry 2011; 16:1203-12.^,2929. Reichenberg A, Gross R, Weiser M, Bresnahan M, Silverman J, Harlap S, et al. Advancing paternal age and autism. Arch Gen Psychiatry 2006; 63:1026-32.^,3030. Tsuchiya KJ, Matsumoto K, Miyachi T, Tsujii M, Nakamura K, Takagai S, et al. Paternal age at birth and high-functioning autistic-spectrum disorder in offspring. Br J Psychiatry 2008; 193:316-21.^,3131. Lundstrom S, Haworth CM, Carlstrom E, Gillberg C, Mill J, Råstam M, et al. Trajectories leading to autism spectrum disorders are affected by paternal age: findings from two nationally representative twin studies. J Child Psychol Psychiatry 2010; 51:850-6.^,3232. Sasanfar R, Haddad SA, Tolouei A, Ghadami M, Yu D, Santangelo SL. Paternal age increases the risk for autism in an Iranian population sample. Mol Autism 2010; 1:2.^,3333. van Balkom ID, Bresnahan M, Vuijk PJ, Hubert J, Susser E, Hoek HW. Paternal age and risk of autism in an ethnically diverse, non-industrialized setting: Aruba. PLoS One 2012; 7:e45090.^,3434. Budi LPR, Sitaresmi MN, Windiani IGAT. Paternal and maternal age at pregnancy and autism spectrum disorders in offspring. Paediatr Indones 2015; 55:345-51., ou apenas a idade materna ³⁵35. Glasson EJ, Bower C, Petterson B, de Klerk N, Chaney G, Hallmayer JF. Perinatal factors and the development of autism: a population study. Arch Gen Psychiatry 2004; 61:618-27.^,3636. Rahbar MH, Samms-Vaughan M, Loveland KA, Pearson DA, Bressler J, Chen Z, et al. Maternal and paternal age are jointly associated with childhood autism in Jamaica. J Autism Dev Disord 2012; 42:1928-38. são consideradas fatores de risco para o TEA. Além disso, Larsson et al. ³⁷37. Larsson HJ, Eaton WW, Madsen KM, Vestergaard M, Olesen AV, Agerbo E, et al. Risk factors for autism: perinatal factors, parental psychiatric history, and socioeconomic status. Am J Epidemiol 2005; 161:916-25. não encontraram associação entre a idade dos genitores e o TEA.

É pertinente ressaltar que os principais estudos foram conduzidos predominantemente em países de alta renda (Estados Unidos ¹⁴14. Durkin MS, Maenner MJ, Newschaffer CJ, Lee LC, Cunniff CM, Daniels JL, et al. Advanced parental age and the risk of autism spectrum disorder. Am J Epidemiol 2008; 168:1268-76.^,1515. Grether JK, Rosen NJ, Smith KS, Croen LA. Investigation of shifts in autism reporting in the California Department of Developmental Services. J Autism Dev Disord 2009; 39:1412-9.^,2020. Croen LA, Najjar DV, Fireman B, Grether JK. Maternal and paternal age and risk of autism spectrum disorders. Arch Pediatr Adolesc Med 2007; 161:334-40.^,2222. Shelton JF, Tancredi DJ, Hertz-Picciotto I. Independent and dependent contributions of advanced maternal and paternal ages to autism risk. Autism Res 2010; 3:30-9., Dinamarca ²⁴24. Parner ET, Baron-Cohen S, Lauritsen MB, Jørgensen M, Schieve LA, Yeargin-Allsopp M, et al. Parental age and autism spectrum disorders. Ann Epidemiol 2012; 22:143-50.^,2828. Sandin S, Schendel D, Magnusson P, Hultman C, Surén P, Susser E, et al. Autism risk associated with parental age and with increasing difference in age between the parents. Mol Psychiatry 2016; 21:693-700., Noruega ²⁸28. Sandin S, Schendel D, Magnusson P, Hultman C, Surén P, Susser E, et al. Autism risk associated with parental age and with increasing difference in age between the parents. Mol Psychiatry 2016; 21:693-700., Israel ²⁹29. Reichenberg A, Gross R, Weiser M, Bresnahan M, Silverman J, Harlap S, et al. Advancing paternal age and autism. Arch Gen Psychiatry 2006; 63:1026-32., Austrália ²⁸28. Sandin S, Schendel D, Magnusson P, Hultman C, Surén P, Susser E, et al. Autism risk associated with parental age and with increasing difference in age between the parents. Mol Psychiatry 2016; 21:693-700., Suécia ¹⁶16. Idring S, Magnusson C, Lundberg M, Ek M, Rai D, Svensson AC, et al. Parental age and the risk of autism spectrum disorders: findings from a Swedish population-based cohort. Int J Epidemiol 2014; 43:107-15.^,1717. Hultman CM, Sandin S, Levine SZ, Lichtenstein P, Reichenberg A. Advancing paternal age and risk of autism: new evidence from a population-based study and a meta-analysis of epidemiological studies. Mol Psychiatry 2011; 16:1203-12.^,3131. Lundstrom S, Haworth CM, Carlstrom E, Gillberg C, Mill J, Råstam M, et al. Trajectories leading to autism spectrum disorders are affected by paternal age: findings from two nationally representative twin studies. J Child Psychol Psychiatry 2010; 51:850-6., Reino Unido ³¹31. Lundstrom S, Haworth CM, Carlstrom E, Gillberg C, Mill J, Råstam M, et al. Trajectories leading to autism spectrum disorders are affected by paternal age: findings from two nationally representative twin studies. J Child Psychol Psychiatry 2010; 51:850-6. e Japão ³⁰30. Tsuchiya KJ, Matsumoto K, Miyachi T, Tsujii M, Nakamura K, Takagai S, et al. Paternal age at birth and high-functioning autistic-spectrum disorder in offspring. Br J Psychiatry 2008; 193:316-21.) e nenhum foi realizado na América do Sul. Nesse sentido, este trabalho teve como objetivo estimar, em uma população brasileira, a magnitude da associação entre o TEA e a idade dos genitores no momento do parto.

Metodologia

Tipo e local do estudo

Este é um recorte de um estudo de caso-controle, intitulado Transtorno do Espectro do Autismo em Montes Claros: Um Estudo de Caso-controle, que investigou as associações entre o TEA e os fatores pré, peri e pós-natais.

O cenário deste estudo foi a cidade de Montes Claros, localizada no norte do Estado de Minas Gerais, Brasil.

Tamanho amostral

Na perspectiva de estimar razão de chances (OR) = 1,9 ²⁶26. Quinlan CA, McVeigh KH, Driver CR, Govind P, Karpati A. Parental age and autism spectrum disorders among New York City children 0-36 months of age. Matern Child Health J 2015; 19:1783-90.^,3434. Budi LPR, Sitaresmi MN, Windiani IGAT. Paternal and maternal age at pregnancy and autism spectrum disorders in offspring. Paediatr Indones 2015; 55:345-51. e probabilidade 0,18 de exposição entre os controles ³⁸38. Xavier RB, Jannotti CB, Silva KS, Martins AC. Risco reprodutivo e renda familiar: análise do perfil de gestantes. Ciênc Saúde Coletiva 2013; 18:1161-71., planejou-se o cálculo do tamanho amostral para estudo de caso e controle independente ³⁹39. Lwanga SK, Lemeshow S. Determinación del tamaño de las muestras en los estudios sanitarios: manual práctico. Geneva: Organización Mundial de la Salud; 1991.. Neste estudo, estava prevista análise de vários fatores de exposição, então, considerou-se valores referentes ao fator de exposição idade materna no parto ≥ 35 anos, por ter fornecido o maior tamanho amostral dentre os demais testados (sexo masculino, idade materna e idade paterna). Definiu-se um poder do estudo de 80%, nível de significância de 0,05 e quatro controles por caso. Para compensar possíveis perdas, aumentou-se 10% e adotou-se deff = 1,5 para correção do efeito do desenho. O tamanho da amostra necessário foi definido em 213 casos e 930 controles.

Seleção dos casos

Foram realizadas buscas nos cadastros da Secretaria Municipal de Saúde e nos planos de saúde. Identificaram-se oito clínicas (seis com atendimento particular e/ou por convênio médico e duas públicas) especializadas no atendimento a pessoas com o TEA e a Associação Norte-mineira de Apoio ao Autista (ANDA). As clínicas identificadas, assim como a ANDA, foram visitadas e sensibilizadas sobre a importância social e científica do trabalho. Todas concordaram em participar e forneceram uma lista contendo o nome da pessoa (independentemente da idade) com o laudo médico para o TEA, nome da mãe e telefone de contato, totalizando 398 mães.

Constituíram critérios de inclusão no grupo caso indivíduos que possuíam laudo médico com diagnóstico do TEA, confirmado pelos profissionais (fonoaudiólogos, psicólogos e médicos) que os atendiam nas referidas instituições, e cujas mães responderam positivamente à pergunta do instrumento de coleta de dados “Seu filho tem diagnóstico do TEA?”.

Após três tentativas de contato via telefone com as 398 mães, 332 atenderam a ligação e 304 concordaram em agendar uma visita para maiores esclarecimentos sobre o trabalho, e destas, 278 aceitaram participar. Entretanto, após a aplicação do instrumento identificaram-se 25 mães que não responderam positivamente à pergunta sobre o diagnóstico do TEA. Assim, após os critérios de inclusão, o grupo caso compreendeu 253 pessoas com idades entre 2 e 15 anos, o que de acordo com a Organização Mundial da Saúde - OMS (2006 e 2007) compreende a faixa etária de crianças e adolescentes. Participaram deste estudo crianças e adolescentes que residiam na cidade de Montes Claros, e também em outras cidades da macrorregião norte de Minas Gerais, tais como Bocaiúva, Pirapora, Janaúba, Januária, Salinas, entre outras. Esse fato se deu por se tratar de clínicas e associação de referência em atendimento ao TEA na região.

Seleção dos controles

O grupo controle foi constituído por crianças e adolescentes neurotípicos, que não apresentavam sinais do TEA, matriculadas em 63 escolas regulares da rede pública, filantrópica e privada de Montes Claros. As escolas onde os controles foram selecionados foram as mesmas dos casos. Entretanto, no grupo caso havia crianças com idades de até quatro anos (n = 14) que não estavam frequentando a escola, assim, para seus respectivos controles, identificou-se em unidades da Estratégia Saúde da Família (ESF) crianças neurotípicas que não estavam inseridas em ambiente escolar (n = 66) com esta mesma faixa etária. Buscou-se identificar os controles na mesma faixa etária dos casos (2 a 5; 6 a 10; e 11 a 15 anos) na razão de quatro controles por um caso. Ressalta-se que, intencionalmente, a variável sexo não foi considerada na seleção dos controles por haver interesse em verificar a sua distribuição nesta população, pois ainda não há estudos publicados com este dado em população brasileira.

Foram realizadas visitas aos diretores dessas escolas para sensibilizá-los quanto à importância do trabalho. As crianças e adolescentes foram indicados pelos gestores e foram excluídos do estudo aqueles que apresentavam laudo médico para TEA e os que os educadores suspeitavam de algum transtorno psiquiátrico. As mães dessas crianças e adolescentes foram contatadas pelos pesquisadores por meio de duas estratégias, conforme exigência da escola: carta-convite informando o propósito e importância do estudo, ou em reuniões regulares na escola. As mães que devolveram a carta-convite assinada foram contatadas, via telefone, para agendamento de uma visita e esclarecimento sobre o estudo. Assim, foram incluídos no grupo controle um total de 1.006 crianças e adolescentes neurotípicos.

Para fazer o rastreamento de crianças do grupo controle com sinais do TEA foi aplicado o Modified Checklist for Autism in Toddlers (M-chat), instrumento composto por 23 perguntas com opção de respostas “sim” ou “não”, e destas, seis são específicas para o TEA ⁴⁰40. Robins DL, Fein D, Barton ML, Green JA. The Modified Checklist for Autism in Toddlers: an initial study investigating the early detection of autism and pervasive developmental disorders. J Autism Dev Disord 2001; 31:131-44.. Por se tratar de um instrumento para o rastreamento de crianças com 18 a 24 meses de idade, as mães foram orientadas a respondê-lo considerando os filhos nesta faixa etária. As crianças e adolescentes cujas mães responderam como positivas duas das seis questões do M-chat específicas para o TEA foram considerados com sinais do TEA e excluídos do estudo. Essas mães estão sendo orientadas a encaminhar seus filhos a profissionais habilitados, para uma melhor investigação.

Foram excluídos, de ambos os grupos, crianças e adolescentes que apresentaram outras comorbidades associadas ao TEA, tais como síndrome de Down, síndrome de Rett, síndrome do X frágil. As comorbidades podem constituir fator de confusão, podendo interferir nos resultados dos fatores associados ao TEA.

Instrumento de coleta de dados

O instrumento de coleta dos dados foi elaborado valendo-se de uma revisão da literatura realizada nas bases de dados LILACS, MEDLINE e PubMed, nos anos de 2000 a 2014. Utilizaram-se, como descritores de assunto, “pregnancy”, “prenatal”, “perinatal”, “postnatal” e “neonatal”. Após a leitura de todos os estudos incluídos, elaborou-se um questionário semiestruturado contendo 213 questões subdivididas em oito grupos: caracterização do sujeito, características demográficas e socioeconômicas dos pais, fatores pré-natais, eventos ocorridos no parto, fatores neonatais, fatores pós-natais e fatores familiares.

O instrumento foi revisado por uma equipe multiprofissional de especialistas em TEA, composta por três fonoaudiólogas, uma psicopedagoga, uma neuropediatra, uma pediatra, uma homeopata, uma psicóloga, uma bióloga e uma farmacêutica. Em seguida, foi pré-testado em dez mães de crianças com diagnóstico do TEA e em 100 mães de crianças neurotípicas da população em geral. Os questionários aplicados nesse pré-teste não foram incluídos no estudo.

Esse instrumento foi aplicado por uma equipe de estudantes graduandos dos cursos de medicina, enfermagem e engenharia, participantes de um programa de iniciação científica. A equipe recebeu previamente um treinamento para padronizar e uniformizar a realização desse procedimento.

Após correções, esse instrumento foi aplicado ao grupo caso no período de agosto de 2015 a janeiro de 2016, e ao grupo controle, de fevereiro a setembro de 2016. A aplicação aconteceu de forma presencial e individual, em local e horário combinados de acordo com a disponibilidade das mães.

Análises dos dados

Inicialmente, foram realizadas análises descritivas de todas as variáveis investigadas por meio de suas distribuições de frequência, de acordo com os grupos caso e controle.

Nas análises bivariada e múltipla, as variáveis independentes “idades materna e paterna no momento do parto” foram consideradas como exposição principal do estudo. As faixas etárias materna e paterna foram categorizadas em intervalos de dez anos. Foi criada outra variável “idade dos genitores” em que foram incluídos grupos combinados segundo idades dos genitores: Grupo 1, caracterizado por genitores jovens (ambos com idade ≤ 25 anos); Grupo 2, um dos genitores jovem e o outro com idade intermediária (mãe com idade entre 25 e 34 e pai com idade entre 25 e 44 anos); Grupo 3, ambos os genitores com idade intermediária; Grupo 4, um dos genitores com idade avançada (mãe ≥ 35 e pai ≥ 45); e Grupo 5, ambos os genitores com idade avançada (Tabela 1).

As variáveis de confusão consideradas no presente trabalho foram: características socioeconômicas e demográficas dos genitores (nível de escolaridade, classe socioeconômica, cor da pele materna, atividade ocupacional com exposição a produto tóxico, tabagismo materno e paridade) e características da criança (sexo, idade, ordem de nascimento, peso ao nascer e prematuridade).

O nível de escolaridade dos genitores foi categorizado em Ensino Fundamental, Médio e Superior. A classe socioeconômica (A ou B, C, D ou E) foi avaliada segundo o Critério de Classificação Econômica Brasil⁴¹41. Associação Brasileira de Empresas de Pesquisa. Critério Brasil 2015 e atualização da distribuição de classes para 2016. Brasília: Associação Brasileira de Empresas de Pesquisa; 2016.. A cor da pele materna foi autodeclarada pela mãe e agrupada em branca e não branca. A atividade ocupacional, com exposição dos genitores a produto tóxico, foi considerada quando houve exposição antes e/ou durante a gravidez. Mãe tabagista foi definida quando usou qualquer tipo de cigarro durante a gestação, independentemente do número de cigarros consumidos. Paridade correspondeu ao número de filhos nascidos vivos ou mortos. O peso ao nascer foi definido pela primeira medição após o nascimento, sendo normal aquele igual ou superior a 2.500g. Foi considerada prematura a criança que nasceu com idade gestacional inferior a 37 semanas.

As análises bivariadas foram conduzidas usando-se o teste do qui-quadrado (χ²) para variáveis categóricas, e o teste de Mann-Whitney para as variáveis numéricas, sendo que as variáveis que apresentaram nível descritivo (valor de p) menor que 0,20 foram selecionadas para o modelo múltiplo. Foi realizado, ainda, o teste de correlação de Spearman entre a idade (em anos) dos genitores no momento do parto. Na análise múltipla, usou-se o modelo de regressão logística com procedimento passo a passo (stepwise backward), adotando-se nível de significância de α = 0,05. A magnitude da associação entre o desfecho e as variáveis independentes foi estimada pela OR bruta e ajustada, com respectivos intervalos de 95% de confiança (IC95%). Foram também construídos os gráficos (diagrama de dispersão) das OR brutas, segundo idades paterna e materna no momento do parto.

Foram ajustados quatro modelos múltiplos: Modelo 1, incluindo apenas a idade paterna; Modelo 2, apenas a idade materna; Modelo 3, ambas as idades, paterna e materna; e Modelo 4, grupos combinados de idades dos genitores. Todos os modelos foram ajustados pelas demais variáveis de confusão.

Para avaliar a qualidade de ajuste dos modelos, utilizaram-se as seguintes estatísticas: teste Hosmer & Lemeshow e pseudo R² Nagelkerke. Todos os dados foram analisados usando-se o programa estatístico IBM SPSS, versão 23.0 (IBM Corp., Armonk, Estados Unidos).

Aspectos éticos

Este estudo foi aprovado pelo Comitê de Ética em Pesquisa da Universidade Estadual de Montes Claros, sob o parecer nº 534.000/14. Após o esclarecimento sobre os objetivos, responsabilidades e procedimentos do trabalho, as mães que aceitaram participar assinaram o Termo de Consentimento Livre e Esclarecido.

Resultados

O grupo caso compreendeu 253 crianças e adolescentes com o TEA, e o grupo controle 1.006 sem diagnóstico deste transtorno. Foram excluídas, do grupo caso, duas crianças com síndrome de Down, uma com síndrome de Rett e duas com síndrome do X frágil; e do grupo controle, 120 com sinais do TEA, conferindo uma razão entre os grupos de 1 por 3,6. Assim, a amostra final foi constituída por 1.134 crianças e adolescentes, sendo 248 com diagnóstico do TEA (grupo caso) e 886 neurotípicos, sem sinais do TEA (grupo controle).

A média de idades das crianças e adolescentes nos dois grupos foi semelhante (p = 0,398), com 6,4 anos (± 3,5) (grupo caso) e 6,6 (± 3,4) (grupo controle). A distribuição da faixa etária foi uniforme entre os grupos (p = 0,305): sendo que 48,6% do grupo caso e 42,5% do grupo controle estavam na faixa etária de dois a cinco anos; 36% do grupo caso a 43% do grupo controle na faixa etária de seis a 10 anos; e 15,4% do grupo caso e 14,5% do grupo controle estavam na faixa etária de 11 a 15 anos. Os grupos também foram semelhantes em relação à classe social (p = 0,320): 57,1% das famílias pertenciam às classes sociais A ou B (56,2% do grupo controle e 60,1% do grupo caso); 38,9% pertenciam à classe C (40% do grupo controle e 35,1% do grupo caso); e 4% pertenciam às classes D ou E (3,8% do grupo controle e 4,8% do grupo caso). Os grupos, caso e controle, apresentaram, ainda, distribuição semelhante quanto ao tipo de escola que frequentavam (p = 0,561). Constatou-se que 67,3% dos casos e 64,7% dos controles estudavam em escolas públicas ou filantrópicas.

A idade dos pais, no momento do parto, considerando ambos os grupos, variou de 14 a 68 anos, com média de 32,1 (± 7,5). Cinquenta e sete (5%) pais tinham idade igual ou superior a 45 anos. A idade das mães, também considerando ambos os grupos, variou de 14 a 44 anos, com média de 28,2 (± 6,8). Duzentas e duas (17,8%) mães tinham idade igual ou superior a 35 anos. A média de idade, no momento do parto, tanto do pai (33,1 ± 7,1 grupo caso; 31,9 ± 7,6 grupo controle; p = 0,014) quanto da mãe (29,7 ± 5,6 grupo caso; 27,8 ± 6,6 grupo controle; p = 0,000) foi maior no grupo caso quando comparada à do grupo controle.

Na análise bivariada, observaram-se associações positivas entre o TEA e as idades paterna e materna no momento do parto: as OR brutas aumentaram com o aumento das idades (Figura 1). Quanto à faixa etária paterna, no momento do parto, as chances de crianças e adolescentes do grupo caso serem filhos de pais com idades de 25 a 34 anos foram de 1,65 vez; de serem filhos de pais com idades de 35 a 44 anos foram de 1,82 vez; e de serem filhos de pais com idades ≥ 45 anos foram de 2,46 em relação àquelas observadas entre crianças e adolescentes do grupo controle. Quanto à faixa etária materna, no momento do parto, as chances de crianças e adolescentes do grupo caso serem filhos de mães com idades de 25 a 34 anos foram de 2,15; e de serem filhos de mães com idades ≥ 35 anos foram de 2,27 quando comparadas com as do grupo controle. Constatou-se, também, que as chances aumentaram para 2,87 quando pelo menos um dos genitores tinha idade avançada (pai ≥ 45 e mãe ≥ 35), e para 4,22 quando ambos os genitores tinham idades avançadas (Tabela 2).

Ainda na análise bivariada, verificou-se que as variáveis escolaridade do pai (p = 0,000), escolaridade da mãe (p = 0,030), cor da pele materna (p = 0,001), atividade com produto tóxico paterna (p = 0,000) e materna (p = 0,001), paridade (p = 0,028), sexo da criança (p = 0,000), ordem de nascimento (p = 0,023), peso ao nascer (p = 0,018) e prematuridade (p = 0,039) mostraram associação, no nível de 0,20, com o desfecho (Tabela 2). Essas variáveis foram selecionadas para análise múltipla.

Na análise múltipla, observou-se associação positiva e significativa entre o TEA e idades paterna (Modelo 1) e materna (Modelo 2) no momento do parto. Entretanto, quando essas duas variáveis foram incluídas no Modelo 3, apenas a idade materna no momento do parto se manteve associada ao TEA. Nesse modelo, não foi verificada a existência de interação e multicolinearidade entre as idades paterna e materna, entretanto foi observada forte correlação (r = 0,601; p = 0,000) entre as mesmas. A associação com o TEA também permaneceu positiva e significativa nos grupos combinados de idade dos genitores, e foi maior a cada grupo avaliado, exceto para o Grupo 4 (Modelo 4). Nesse modelo, a magnitude da associação foi maior (OR = 4,87) no Grupo 5, em que ambos os genitores tinham idades avançadas no momento do parto (Tabela 3).

Todos os modelos da análise múltipla foram ajustados pelas seguintes variáveis de confusão: cor da pele materna, atividade ocupacional com produto tóxico paterna e materna, sexo da criança e peso da criança ao nascer. Nesses modelos, verificou-se, também, que crianças e adolescentes com o TEA apresentam maior chance de ter mães com cor da pele branca, genitores que trabalharam com produto tóxico, de serem do sexo masculino e de terem nascido com peso inferior a 2.500g, quando comparados com o grupo controle (Tabela 3).

Discussão

Associações entre o TEA e as idades paterna e materna foram significativas quando avaliadas em modelos independentes. Porém, quando incluídas em um mesmo modelo apenas a idade materna se manteve associada. A magnitude da associação foi maior quando ambos os genitores apresentavam idades avançadas.

Os resultados mostraram semelhança entre os grupos no que se referiu à média de idade, à faixa etária e à classe social. Verificou-se, ainda, que crianças e adolescentes com o TEA apresentaram maior chance de ter mães com cor da pele branca, genitores que trabalharam com produto tóxico e de ter nascido com peso inferior a 2.500g, quando comparados com o grupo controle. Observou-se, ainda, que crianças e adolescentes com o TEA apresentaram uma chance 4,16 vezes de ser do sexo masculino.

No momento do parto, a média de idades paterna e materna foi de 32,1 e 28,2 anos, respectivamente, considerando ambos os grupos. Resultado semelhante foi encontrado em outros estudos ²⁰20. Croen LA, Najjar DV, Fireman B, Grether JK. Maternal and paternal age and risk of autism spectrum disorders. Arch Pediatr Adolesc Med 2007; 161:334-40.^,2525. Lampi KM, Hinkka-Yli-Salomaki S, Lehti V, Helenius H, Gissler M, Brown AS, et al. Parental age and risk of autism spectrum disorders in a Finnish national birth cohort. J Autism Dev Disord 2013; 43:2526-35.. Indring et al. ¹⁶16. Idring S, Magnusson C, Lundberg M, Ek M, Rai D, Svensson AC, et al. Parental age and the risk of autism spectrum disorders: findings from a Swedish population-based cohort. Int J Epidemiol 2014; 43:107-15. e Rahbar et al. ³⁶36. Rahbar MH, Samms-Vaughan M, Loveland KA, Pearson DA, Bressler J, Chen Z, et al. Maternal and paternal age are jointly associated with childhood autism in Jamaica. J Autism Dev Disord 2012; 42:1928-38. encontraram média de idade superior. No presente estudo, a média de idade, no momento do parto, tanto do pai como da mãe foi significativamente maior no grupo caso quando comparada à do grupo controle, com uma diferença de um a dois anos. Alguns estudos encontraram resultado similar ¹⁴14. Durkin MS, Maenner MJ, Newschaffer CJ, Lee LC, Cunniff CM, Daniels JL, et al. Advanced parental age and the risk of autism spectrum disorder. Am J Epidemiol 2008; 168:1268-76.^,2929. Reichenberg A, Gross R, Weiser M, Bresnahan M, Silverman J, Harlap S, et al. Advancing paternal age and autism. Arch Gen Psychiatry 2006; 63:1026-32.^,3232. Sasanfar R, Haddad SA, Tolouei A, Ghadami M, Yu D, Santangelo SL. Paternal age increases the risk for autism in an Iranian population sample. Mol Autism 2010; 1:2.^,3535. Glasson EJ, Bower C, Petterson B, de Klerk N, Chaney G, Hallmayer JF. Perinatal factors and the development of autism: a population study. Arch Gen Psychiatry 2004; 61:618-27., e outros observaram diferença maior do que três anos ²²22. Shelton JF, Tancredi DJ, Hertz-Picciotto I. Independent and dependent contributions of advanced maternal and paternal ages to autism risk. Autism Res 2010; 3:30-9.^,3636. Rahbar MH, Samms-Vaughan M, Loveland KA, Pearson DA, Bressler J, Chen Z, et al. Maternal and paternal age are jointly associated with childhood autism in Jamaica. J Autism Dev Disord 2012; 42:1928-38..

Associações positivas entre o TEA e as idades paterna e materna foram observadas na análise bivariada. E quando essas idades foram analisadas como uma variável contínua, as OR brutas aumentaram com o aumento das idades paterna e materna (Figura 1). No entanto, o incremento na idade materna foi maior. Por exemplo, na idade de 35 anos, a OR materna foi 5,1 e a OR paterna foi 2,3. Grether et al. ¹⁵15. Grether JK, Rosen NJ, Smith KS, Croen LA. Investigation of shifts in autism reporting in the California Department of Developmental Services. J Autism Dev Disord 2009; 39:1412-9. também observaram uma tendência linear dentro das idades maternas de 20 a 39 anos e paternas de 20 a 59. Esses ¹⁵15. Grether JK, Rosen NJ, Smith KS, Croen LA. Investigation of shifts in autism reporting in the California Department of Developmental Services. J Autism Dev Disord 2009; 39:1412-9. e outros autores ¹⁴14. Durkin MS, Maenner MJ, Newschaffer CJ, Lee LC, Cunniff CM, Daniels JL, et al. Advanced parental age and the risk of autism spectrum disorder. Am J Epidemiol 2008; 168:1268-76.^,2020. Croen LA, Najjar DV, Fireman B, Grether JK. Maternal and paternal age and risk of autism spectrum disorders. Arch Pediatr Adolesc Med 2007; 161:334-40. ainda verificaram que o risco do TEA aumentou significativamente a cada incremento de dez anos nas idades materna e paterna. Entretanto, outros estudos ²⁹29. Reichenberg A, Gross R, Weiser M, Bresnahan M, Silverman J, Harlap S, et al. Advancing paternal age and autism. Arch Gen Psychiatry 2006; 63:1026-32.^,3030. Tsuchiya KJ, Matsumoto K, Miyachi T, Tsujii M, Nakamura K, Takagai S, et al. Paternal age at birth and high-functioning autistic-spectrum disorder in offspring. Br J Psychiatry 2008; 193:316-21.^,3232. Sasanfar R, Haddad SA, Tolouei A, Ghadami M, Yu D, Santangelo SL. Paternal age increases the risk for autism in an Iranian population sample. Mol Autism 2010; 1:2. verificaram um maior risco do TEA apenas para cada incremento de dez anos na idade paterna.

Associações positivas entre o TEA e as idades paterna e materna também foram observadas na análise múltipla, quando as idades paterna (Modelo 1) e materna (Modelo 2) foram avaliadas de forma independente. No entanto, quando essas duas variáveis foram incluídas no mesmo modelo (Modelo 3), apenas a idade materna se manteve associada ao TEA, o que está de acordo com os achados do estudo realizado por Glasson et al. ³⁵35. Glasson EJ, Bower C, Petterson B, de Klerk N, Chaney G, Hallmayer JF. Perinatal factors and the development of autism: a population study. Arch Gen Psychiatry 2004; 61:618-27. e Rahbar et al. ³⁶36. Rahbar MH, Samms-Vaughan M, Loveland KA, Pearson DA, Bressler J, Chen Z, et al. Maternal and paternal age are jointly associated with childhood autism in Jamaica. J Autism Dev Disord 2012; 42:1928-38. que também adotaram o modelo de regressão logística múltipla. Ressalta-se que Rahbar et al. ³⁶36. Rahbar MH, Samms-Vaughan M, Loveland KA, Pearson DA, Bressler J, Chen Z, et al. Maternal and paternal age are jointly associated with childhood autism in Jamaica. J Autism Dev Disord 2012; 42:1928-38. ainda realizaram análises múltiplas utilizando o Modelo Geral Linear (MGLM) e observaram que tanto a idade avançada da mãe quanto a do pai foram significativamente associadas ao TEA.

Entretanto, o presente estudo encontrou resultado divergente de outros, em que tanto a idade paterna como a materna ¹⁴14. Durkin MS, Maenner MJ, Newschaffer CJ, Lee LC, Cunniff CM, Daniels JL, et al. Advanced parental age and the risk of autism spectrum disorder. Am J Epidemiol 2008; 168:1268-76.^,1515. Grether JK, Rosen NJ, Smith KS, Croen LA. Investigation of shifts in autism reporting in the California Department of Developmental Services. J Autism Dev Disord 2009; 39:1412-9.^,1616. Idring S, Magnusson C, Lundberg M, Ek M, Rai D, Svensson AC, et al. Parental age and the risk of autism spectrum disorders: findings from a Swedish population-based cohort. Int J Epidemiol 2014; 43:107-15.^,2020. Croen LA, Najjar DV, Fireman B, Grether JK. Maternal and paternal age and risk of autism spectrum disorders. Arch Pediatr Adolesc Med 2007; 161:334-40.^,2121. Ben Itzchak E, Lahat E, Zachor DA. Advanced parental ages and low birth weight in autism spectrum disorders: rates and effect on functioning. Res Dev Disabil 2011; 32:1776-81.^,2222. Shelton JF, Tancredi DJ, Hertz-Picciotto I. Independent and dependent contributions of advanced maternal and paternal ages to autism risk. Autism Res 2010; 3:30-9.^,2323. Shimada T, Kitamoto A, Todokoro A, Ishii-Takahashi A, Kuwabara H, Kim S-Y, et al. Parental age and assisted reproductive technology in autism spectrum disorders, attention deficit hyperactivity disorder, and Tourette syndrome in a Japanese population. Res Autism Spectr Disord 2012; 6:500-7.^,2424. Parner ET, Baron-Cohen S, Lauritsen MB, Jørgensen M, Schieve LA, Yeargin-Allsopp M, et al. Parental age and autism spectrum disorders. Ann Epidemiol 2012; 22:143-50.^,2525. Lampi KM, Hinkka-Yli-Salomaki S, Lehti V, Helenius H, Gissler M, Brown AS, et al. Parental age and risk of autism spectrum disorders in a Finnish national birth cohort. J Autism Dev Disord 2013; 43:2526-35.^,2626. Quinlan CA, McVeigh KH, Driver CR, Govind P, Karpati A. Parental age and autism spectrum disorders among New York City children 0-36 months of age. Matern Child Health J 2015; 19:1783-90.^,2727. Byars SG, Boomsma JJ. Opposite differential risks for autism and schizophrenia based on maternal age, paternal age, and parental age differences. Evol Med Public Health 2016; 2016:286-98.^,2828. Sandin S, Schendel D, Magnusson P, Hultman C, Surén P, Susser E, et al. Autism risk associated with parental age and with increasing difference in age between the parents. Mol Psychiatry 2016; 21:693-700., ou apenas a idade paterna ¹⁷17. Hultman CM, Sandin S, Levine SZ, Lichtenstein P, Reichenberg A. Advancing paternal age and risk of autism: new evidence from a population-based study and a meta-analysis of epidemiological studies. Mol Psychiatry 2011; 16:1203-12.^,2929. Reichenberg A, Gross R, Weiser M, Bresnahan M, Silverman J, Harlap S, et al. Advancing paternal age and autism. Arch Gen Psychiatry 2006; 63:1026-32.^,3030. Tsuchiya KJ, Matsumoto K, Miyachi T, Tsujii M, Nakamura K, Takagai S, et al. Paternal age at birth and high-functioning autistic-spectrum disorder in offspring. Br J Psychiatry 2008; 193:316-21.^,3131. Lundstrom S, Haworth CM, Carlstrom E, Gillberg C, Mill J, Råstam M, et al. Trajectories leading to autism spectrum disorders are affected by paternal age: findings from two nationally representative twin studies. J Child Psychol Psychiatry 2010; 51:850-6.^,3232. Sasanfar R, Haddad SA, Tolouei A, Ghadami M, Yu D, Santangelo SL. Paternal age increases the risk for autism in an Iranian population sample. Mol Autism 2010; 1:2.^,3333. van Balkom ID, Bresnahan M, Vuijk PJ, Hubert J, Susser E, Hoek HW. Paternal age and risk of autism in an ethnically diverse, non-industrialized setting: Aruba. PLoS One 2012; 7:e45090.^,3434. Budi LPR, Sitaresmi MN, Windiani IGAT. Paternal and maternal age at pregnancy and autism spectrum disorders in offspring. Paediatr Indones 2015; 55:345-51., estavam associadas ao maior risco do TEA nos descendentes. Também divergiu daquele que não encontrou associação entre as idades dos genitores e o TEA ³⁷37. Larsson HJ, Eaton WW, Madsen KM, Vestergaard M, Olesen AV, Agerbo E, et al. Risk factors for autism: perinatal factors, parental psychiatric history, and socioeconomic status. Am J Epidemiol 2005; 161:916-25.. Apesar de vários desses estudos mostrarem que o efeito da idade materna desapareceu após o ajuste pela idade paterna, alguns autores sugeriram que a idade materna não deve ser ignorada como fator de risco para o TEA nos descendentes ¹⁶16. Idring S, Magnusson C, Lundberg M, Ek M, Rai D, Svensson AC, et al. Parental age and the risk of autism spectrum disorders: findings from a Swedish population-based cohort. Int J Epidemiol 2014; 43:107-15.^,2020. Croen LA, Najjar DV, Fireman B, Grether JK. Maternal and paternal age and risk of autism spectrum disorders. Arch Pediatr Adolesc Med 2007; 161:334-40.^,2222. Shelton JF, Tancredi DJ, Hertz-Picciotto I. Independent and dependent contributions of advanced maternal and paternal ages to autism risk. Autism Res 2010; 3:30-9.^,2525. Lampi KM, Hinkka-Yli-Salomaki S, Lehti V, Helenius H, Gissler M, Brown AS, et al. Parental age and risk of autism spectrum disorders in a Finnish national birth cohort. J Autism Dev Disord 2013; 43:2526-35.^,2929. Reichenberg A, Gross R, Weiser M, Bresnahan M, Silverman J, Harlap S, et al. Advancing paternal age and autism. Arch Gen Psychiatry 2006; 63:1026-32..

Neste trabalho, foi encontrada forte correlação entre as idades paterna e materna (r = 0,601; p = 0,000), sugerindo que pode ter ocorrido uma distorção das medidas de efeito por estas duas variáveis manterem entre si uma relação linear. Assim, optou-se por realizar uma análise de grupos combinados de idades dos genitores (Modelo 4). A associação com o TEA permaneceu positiva e significativa em todos os grupos, porém a magnitude da associação foi maior (OR = 4,87) no Grupo 5, em que ambos os genitores tinham idades avançada (Tabela 3). Sandin et al. ²⁸28. Sandin S, Schendel D, Magnusson P, Hultman C, Surén P, Susser E, et al. Autism risk associated with parental age and with increasing difference in age between the parents. Mol Psychiatry 2016; 21:693-700. e Byars & Boomsma ²⁷27. Byars SG, Boomsma JJ. Opposite differential risks for autism and schizophrenia based on maternal age, paternal age, and parental age differences. Evol Med Public Health 2016; 2016:286-98. também verificaram que o risco de ter filhos com o TEA foi maior quando as idades de ambos os genitores eram avançadas. Entretanto, Parner et al. ²⁴24. Parner ET, Baron-Cohen S, Lauritsen MB, Jørgensen M, Schieve LA, Yeargin-Allsopp M, et al. Parental age and autism spectrum disorders. Ann Epidemiol 2012; 22:143-50. verificaram que, quando um dos genitores tem idade inferior a 35 anos, o risco do TEA aumentou com o aumento da faixa etária do outro genitor.

Várias explicações têm sido relatadas para justificar a possível relação do TEA com o aumento das idades paterna e materna, dentre elas, destacam-se a mutação de novo⁴4. Sanders SJ, Murtha MT, Gupta AR, Murdoch JD, Raubeson MJ, Willsey J, et al. De novo mutations revealed by whole-exome sequencing are strongly associated with autism. Nature 2012; 485:237-41.^,2727. Byars SG, Boomsma JJ. Opposite differential risks for autism and schizophrenia based on maternal age, paternal age, and parental age differences. Evol Med Public Health 2016; 2016:286-98.^,4242. Kong A, Frigge ML, Masson G, Besenbacher S, Sulem P, Magnusson G, et al. Rate of de novo mutations and the importance of father's age to disease risk. Nature 2012; 488:471-5.^,4343. Geier DA, Kern JK, Sykes LK, Geier MR. Examining genotypic variation in autism spectrum disorder and its relationship to parental age and phenotype. Appl Clin Genet 2016; 9:121-9.^,4444. Wong WS, Solomon BD, Bodian DL, Kothiyal P, Eley G, Huddleston KC, et al. New observations on maternal age effect on germline de novo mutations. Nat Commun 2016; 7:10486. e a epigenética ³3. Hallmayer J, Cleveland S, Torres A, Phillips J, Cohen B, Torigoe T, et al. Genetic heritability and shared environmental factors among twin pairs with autism. Arch Gen Psychiatry 2011; 68:1095-102.^,55. LaSalle JM. Epigenomic strategies at the interface of genetic and environmental risk factors for autism. J Human Genet 2013; 58:396-401.^,66. Tordjman S, Somogyi E, Coulon N, Kermarrec S, Cohen D, Bronsard G, et al. Gene x environment interactions in autism spectrum disorders: role of epigenetic mechanisms. Front Psychiatry 2014; 5:53.^,77. Keil KP, Lein PJ. DNA methylation: a mechanism linking environmental chemical exposures to risk of autism spectrum disorders? Environ Epigenet 2016; 2:dvv012.^,1010. Loke YJ, Hannan AJ, Craig JM. The role of epigenetic change in autism spectrum disorders. Front Neurol 2015; 6:107.^,4545. Ge ZJ, Schatten H, Zhang CL, Sun QY. Oocyte ageing and epigenetics. Reproduction 2015; 149:R103-14.. Além disso, complicações na gravidez e no parto, que são mais comuns em mulheres com idades avançadas, também podem estar relacionadas com o TEA ³⁵35. Glasson EJ, Bower C, Petterson B, de Klerk N, Chaney G, Hallmayer JF. Perinatal factors and the development of autism: a population study. Arch Gen Psychiatry 2004; 61:618-27.^,3737. Larsson HJ, Eaton WW, Madsen KM, Vestergaard M, Olesen AV, Agerbo E, et al. Risk factors for autism: perinatal factors, parental psychiatric history, and socioeconomic status. Am J Epidemiol 2005; 161:916-25..

A taxa de mutação germinativa, especialmente em homens com idade avançada, é maior do que em mulheres ²⁷27. Byars SG, Boomsma JJ. Opposite differential risks for autism and schizophrenia based on maternal age, paternal age, and parental age differences. Evol Med Public Health 2016; 2016:286-98.^,4242. Kong A, Frigge ML, Masson G, Besenbacher S, Sulem P, Magnusson G, et al. Rate of de novo mutations and the importance of father's age to disease risk. Nature 2012; 488:471-5.^,4343. Geier DA, Kern JK, Sykes LK, Geier MR. Examining genotypic variation in autism spectrum disorder and its relationship to parental age and phenotype. Appl Clin Genet 2016; 9:121-9.^,4444. Wong WS, Solomon BD, Bodian DL, Kothiyal P, Eley G, Huddleston KC, et al. New observations on maternal age effect on germline de novo mutations. Nat Commun 2016; 7:10486.. Em contraste, a oogênese e a espermatogênese ocorrem continuamente ao longo da vida reprodutiva com um maior número de divisões celulares ²⁷27. Byars SG, Boomsma JJ. Opposite differential risks for autism and schizophrenia based on maternal age, paternal age, and parental age differences. Evol Med Public Health 2016; 2016:286-98.^,4646. Sharma R, Agarwal A, Rohra VK, Assidi M, Abu-Elmagd M, Turki RF. Effects of increased paternal age on sperm quality, reproductive outcome and associated epigenetic risks to offspring. Reprod Biol Endocrinol 2015; 13:35., fator que aumenta a probabilidade de erros de replicação na linhagem germinativa, o que pode levar ao aumento da taxa de mutação de novo em espermatozoides ⁴²42. Kong A, Frigge ML, Masson G, Besenbacher S, Sulem P, Magnusson G, et al. Rate of de novo mutations and the importance of father's age to disease risk. Nature 2012; 488:471-5.^,4444. Wong WS, Solomon BD, Bodian DL, Kothiyal P, Eley G, Huddleston KC, et al. New observations on maternal age effect on germline de novo mutations. Nat Commun 2016; 7:10486.. Assim, há um aumento na chance de a criança receber uma mutação deletéria, o que pode levar ao desenvolvimento do TEA ⁴²42. Kong A, Frigge ML, Masson G, Besenbacher S, Sulem P, Magnusson G, et al. Rate of de novo mutations and the importance of father's age to disease risk. Nature 2012; 488:471-5..

Entretanto, a taxa de mutações de novo pode aumentar com o avanço tanto da idade paterna como da materna. Nos espermatozoides, as mutações se acumulam linearmente com o aumento da idade ²⁷27. Byars SG, Boomsma JJ. Opposite differential risks for autism and schizophrenia based on maternal age, paternal age, and parental age differences. Evol Med Public Health 2016; 2016:286-98.^,4242. Kong A, Frigge ML, Masson G, Besenbacher S, Sulem P, Magnusson G, et al. Rate of de novo mutations and the importance of father's age to disease risk. Nature 2012; 488:471-5.^,4444. Wong WS, Solomon BD, Bodian DL, Kothiyal P, Eley G, Huddleston KC, et al. New observations on maternal age effect on germline de novo mutations. Nat Commun 2016; 7:10486. e, nos oócitos, as mutações também se acumulam, porém de forma não linear, acelerada com a idade e a uma taxa mais baixa ⁴⁴44. Wong WS, Solomon BD, Bodian DL, Kothiyal P, Eley G, Huddleston KC, et al. New observations on maternal age effect on germline de novo mutations. Nat Commun 2016; 7:10486..

Para Byars & Boomsma ²⁷27. Byars SG, Boomsma JJ. Opposite differential risks for autism and schizophrenia based on maternal age, paternal age, and parental age differences. Evol Med Public Health 2016; 2016:286-98., o fato de as mutações se acumularem linearmente no espermatozoide, com o aumento da idade, não confirma uma ligação direta genótipo-fenótipo entre estas mutações e o TEA. O aumento do risco também não pode ser explicado apenas por um acúmulo de mutações pontuais ou outras alterações genômicas dos pais ²⁴24. Parner ET, Baron-Cohen S, Lauritsen MB, Jørgensen M, Schieve LA, Yeargin-Allsopp M, et al. Parental age and autism spectrum disorders. Ann Epidemiol 2012; 22:143-50.^,2828. Sandin S, Schendel D, Magnusson P, Hultman C, Surén P, Susser E, et al. Autism risk associated with parental age and with increasing difference in age between the parents. Mol Psychiatry 2016; 21:693-700.. No entanto, não se pode descartar a possibilidade de que alterações genômicas espontâneas possam ter importância em combinação com outros fatores ²⁴24. Parner ET, Baron-Cohen S, Lauritsen MB, Jørgensen M, Schieve LA, Yeargin-Allsopp M, et al. Parental age and autism spectrum disorders. Ann Epidemiol 2012; 22:143-50..

Mecanismos epigenéticos são hereditários ⁵5. LaSalle JM. Epigenomic strategies at the interface of genetic and environmental risk factors for autism. J Human Genet 2013; 58:396-401. e estavelmente mantidos após exposições ambientais, e proporcionam uma interface importante entre os fatores de risco genético e ambiental em desordens complexas como o TEA ⁵5. LaSalle JM. Epigenomic strategies at the interface of genetic and environmental risk factors for autism. J Human Genet 2013; 58:396-401.. Ao contrário das mutações, os padrões epigenéticos, tais como metilação do DNA, podem ser interrompidos ou silenciados por diversos fatores ambientais e/ou endógenos ⁴⁵45. Ge ZJ, Schatten H, Zhang CL, Sun QY. Oocyte ageing and epigenetics. Reproduction 2015; 149:R103-14.^,4646. Sharma R, Agarwal A, Rohra VK, Assidi M, Abu-Elmagd M, Turki RF. Effects of increased paternal age on sperm quality, reproductive outcome and associated epigenetic risks to offspring. Reprod Biol Endocrinol 2015; 13:35..

As células germinativas femininas são relativamente quiescentes ⁴⁴44. Wong WS, Solomon BD, Bodian DL, Kothiyal P, Eley G, Huddleston KC, et al. New observations on maternal age effect on germline de novo mutations. Nat Commun 2016; 7:10486., o que pode implicar maior exposição cumulativa nestas células quando comparadas às masculinas. Mudanças ambientais podem causar alterações nas modificações epigenéticas durante a oogênese ⁴⁵45. Ge ZJ, Schatten H, Zhang CL, Sun QY. Oocyte ageing and epigenetics. Reproduction 2015; 149:R103-14.. De acordo com Markunas et al. ⁴⁷47. Markunas CA, Wilcox AJ, Xu Z, Joubert BR, Harlid S, Panduri V, et al. Maternal age at delivery is associated with an epigenetic signature in both newborns and adults. PLoS One 2016; 11:e0156361., o avanço da idade materna pode produzir mudanças duradouras nas características epigenéticas do DNA, que podem influenciar a saúde da prole, e um ambiente alterado no útero pode afetar o restabelecimento de marcas de metilação do DNA, o que pode explicar a associação significativa entre a idade materna avançada e a metilação do DNA alterada.

Os diferentes resultados observados na literatura sobre a associação entre o TEA e a idade dos genitores podem ser explicados pelas diferenças metodológicas adotadas nos trabalhos, tais como desenho do estudo, tamanho da amostra, covariáveis ajustadas, ano considerado no estudo, definição de casos do TEA e critérios de inclusão. Além disso, em alguns estudos os dados faltantes sobre as idades materna e/ou paterna e/ou de outras variáveis podem ter contribuído.

Este trabalho apresentou algumas limitações, dentre elas a fonte dos dados, constituída por meio de relatos das mães, o que pode ter contribuído para o viés de memória. Para amenizar essa limitação, foi solicitado às mães o cartão de pré-natal e a caderneta de vacina no momento da entrevista, visando à confirmação dos dados, e pôde-se verificar coerência entre os relatos das mães e os documentos. Entretanto, muitas não apresentaram os documentos solicitados.

Outra limitação foi o fato de o diagnóstico dos membros do grupo caso ter sido realizado por diferentes equipes, não sendo possível verificar o critério utilizado para o diagnóstico nem a classificação dentro do espectro com maior ou menor grau de comprometimento. Porém, de acordo com a Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders (DSM-5), não existe uma subclassificação, e todos os indivíduos diagnosticados fazem parte do espectro. Ressalta-se que todos os casos incluídos neste estudo estavam em acompanhamento por equipe de profissionais habilitados e especializados em TEA, o que permitiu assegurar que eles apresentavam o transtorno. A utilização do M-chat para rastrear crianças com idades superiores a 36 meses constituiu outra limitação deste estudo devido ao viés de memória. Entretanto, sem as intervenções apropriadas, a criança que tem os sinais específicos do TEA não os perde ao longo tempo, assim, espera-se que os sinais persistam mesmo com o aumento da idade.

Outro aspecto relevante diz respeito à ausência de informações sobre os traços autísticos dos genitores, cujas características, especialmente deficits sociais, têm sido descritas em pais de crianças com este transtorno ⁴⁸48. Piven J, Palmer P, Jacobi D, Childress D, Arndt S. Broader autism phenotype: evidence from a family history study of multiple-incidence autism families. Am J Psychiatry 1997; 154:185-90., fato que poderia justificar a maternidade e/ou paternidade em idades mais avançadas.

Vale ressaltar que este é o primeiro estudo sobre o TEA e idade dos genitores realizado na América do Sul com uma dimensão amostral dessa magnitude (248 casos e 886 controles), cujos principais pontos fortes incluem uma lista abrangente de possíveis fatores de confusão identificados na literatura; questionário aplicado por uma equipe treinada e habilitada a prestar esclarecimentos; aproximadamente quatro controles por caso; e seleção aleatória de controles representativos da população em geral, com rastreamento de possíveis crianças com sinais do TEA.

Conclusão

Associações entre o TEA e as idades paterna e materna, no momento do parto, foram significativas quando estas idades foram avaliadas de forma independente. Porém, apenas a idade materna se manteve associada ao TEA quando essas duas variáveis foram incluídas no mesmo modelo. Observou-se, ainda, que a magnitude da associação com o TEA foi maior quando ambos os genitores apresentavam idades avançadas.

Os resultados encontrados podem ter importantes implicações tanto para a Psiquiatria Clínica quanto para a Saúde Pública, pois, nas últimas décadas, observa-se um aumento na média de idade dos genitores na gravidez. Deve-se enfatizar a importância da prevenção da idade reprodutiva tardia e realizar o rastreamento e o acompanhamento das crianças geradas por casais em idades avançadas.

Agradecimentos

À Fundação de Amparo à Pesquisa de Minas Gerais (Fapemig); ao Conselho Nacional de Desenvolvimento Científico e Tecnológico (CNPq); à Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior (Capes); à Universidade Estadual de Montes Claros (Unimontes); à Liliane, Ana Clara, Érick, Maria Letícia, Michelle, Victória, Anna Júlia, Amanda, Franciele e Isabela; aos membros do grupo de pesquisa TEA_COMVIVER; à Associação Norte-mineira de Apoio ao Autista (ANDA). Às mães e aos gestores das escolas.

Referências

Datas de Publicação

Histórico