Resumos

Introdução

Durante o período de pós-comercialização, quando medicamentos são usados por grandes populações e por períodos maiores, eventos adversos (EA) podem ocorrer, o que pode alterar a relação risco-benefício dos medicamentos o suficiente para exigir uma ação regulatória. Os EA são definidos como agravos à saúde de um usuário ou de um paciente que podem surgir durante o tratamento com um produto farmacêutico, podendo ser erros de medicação, desvio de qualidade dos medicamentos, reações adversas a medicamentos (RAM), interações medicamentosas e intoxicações ¹1. Mendes M, Pinheiro R, Avelar K, Teixeira J, Silva G. História da farmacovigilância no Brasil. Rev Bras Farm 2008; 89:246-51..

Segundo a Organização Mundial da Saúde (OMS), a farmacovigilância é definida como “a ciência e atividades relativas à identificação, avaliação, compreensão e prevenção de efeitos adversos ou quaisquer problemas relacionados ao uso de medicamentos” ²2. World Health Organization. Pharmacovigilance. https://www.who.int/medicines/areas/quality_safety/safety_efficacy/pharmvigi/en/ (acessado em 01/Out/2018).
https://www.who.int/medicines/areas/qual... . Cabe à farmacovigilância identificar, avaliar e monitorar a ocorrência dos EA relacionados ao uso dos medicamentos, com o objetivo de garantir que os benefícios sejam maiores que os riscos por eles causados ¹1. Mendes M, Pinheiro R, Avelar K, Teixeira J, Silva G. História da farmacovigilância no Brasil. Rev Bras Farm 2008; 89:246-51.. Para conseguir esse objetivo, o principal instrumento da farmacovigilância é a notificação espontânea, documento que informa aos órgãos do governo sobre os EA que ocorreram por uso dos medicamentos.

No Brasil, as ações de farmacovigilância são realizadas de forma compartilhada pelas vigilâncias sanitárias dos estados, municípios e pela Agência Nacional de Vigilância Sanitária (Anvisa) ²2. World Health Organization. Pharmacovigilance. https://www.who.int/medicines/areas/quality_safety/safety_efficacy/pharmvigi/en/ (acessado em 01/Out/2018).
https://www.who.int/medicines/areas/qual... ^,33. Balbino EE, Dias MF. Farmacovigilância: um passo em direção ao uso racional de plantas medicinais e fitoterápicos. Rev Bras Farmacogn 2010; 20:992-1000.. A taxa de notificações de EA recebidas pela Anvisa é baixa ⁴4. Mota DM. Evolução e resultados do sistema de farmacovigilância do Brasil [Dissertação de Mestrado]. Porto Alegre: Faculdade de Medicina, Universidade Federal do Rio Grande do Sul; 2017., sendo muito inferior à meta proposta pela literatura internacional, que sugere trezentas notificações para cada um milhão de habitantes ⁵5. Meyboom RH, Egberts AC, Gribnau FW, Hekster YA. Pharmacovigilance in perspective. Drug Saf 1999; 21:429-47.. Por isso, a utilização de outras fontes de dados para a detecção de EA se faz necessária.

Os EA podem ser identificados durante a fase de estudo sobre o medicamento que ocorre antes da comercialização, conhecida como fase clínica. Os testes clínicos ocorrem em três etapas distintas, conhecidas como fases I, II e III, sendo iniciados com voluntários saudáveis e número limitado de pacientes. Além disso, a seleção e o tratamento dos pacientes geralmente diferem dos utilizados na prática clínica ⁶6. Venulet J, ten Ham M. Methods for monitoring and documenting adverse drug reactions. Int J Clin Pharmacol Ther 1996; 34:112-29.^,77. Cardoso MA, Amorim MAL. A farmacovigilância e sua importância no monitoramento das reações adversas a medicamentos. Revista Saúde e Desenvolvimento 2013; 4:33-56.. EA detectados tardiamente no período de pós-comercialização (também conhecido como fase IV) podem requerer um aumento significativo de cuidados de saúde e resultar em danos desnecessários, muitas vezes fatais, aos pacientes ⁸8. Harpaz R, Vilar S, DuMouchel W, Salmasian H, Haerian K, Shah NH, et al. Combining signals from spontaneous reports and electronic health records for detection of adverse drug reactions. J Am Med Inform Assoc 2013; 20:413-9.. Portanto, a descoberta, o quanto antes, de EA no período de pós-comercialização é um objetivo principal do sistema de saúde e, em particular, dos sistemas de vigilância farmacológica.

Métodos computacionais comumente referidos como “detecção de sinais” permitem que os avaliadores de segurança de medicamentos analisem grandes volumes de dados para identificar sinais de risco de potenciais EA, e também provaram ser um componente fundamental na farmacovigilância. Como exemplo, a Agência Americana de Controle de Alimentos e Medicamentos (FDA), usa rotineiramente um processo de rastreamento de sinais para calcular estatísticas, relatando associações para todos os milhões de combinações de medicamentos e eventos em seu sistema de comunicações de EA ⁸8. Harpaz R, Vilar S, DuMouchel W, Salmasian H, Haerian K, Shah NH, et al. Combining signals from spontaneous reports and electronic health records for detection of adverse drug reactions. J Am Med Inform Assoc 2013; 20:413-9.. Esses sinais, por si sós, não são suficientes para estabelecer uma relação causal, mas são considerados avisos iniciais que requerem avaliação aprofundada por especialistas para estabelecer a causalidade.

Dedicar recursos para a posterior avaliação de cada um dos múltiplos sinais normalmente gerados por algoritmos de detecção não é viável. Recursos desviados para indicações falsas podem inviabilizar um sistema de vigilância farmacológica ⁹9. Hauben M, Bate A. Data mining in drug safety: side effects of drugs essay. Side Effects of Drugs Annual 2007; 29:xxxiii-xlvi.. Portanto, estratégias automatizadas para reduzir a quantidade de falsos positivos e definir prioridades, de modo a permitir que apenas os sinais mais promissores sejam avaliados, são imperativas.

Desta forma, a contribuição principal deste artigo é a proposta do TweetAEMiner (Tweet Adverse Event Miner), um sistema automatizado de vigilância farmacológica capaz de identificar associações novas e já existentes de “medicamento-EA”, com o uso de mineração de texto.

A mineração de textos consiste em usar técnicas para recuperar informação textual, extrair informação, bem como processar linguagem natural com algoritmos e métodos de descoberta de conhecimento, mineração de dados e aprendizado de máquina ¹⁰10. Hotho A, Nürnberger A, Paaß G. A brief survey of text mining. https://pdfs.semanticscholar.org/9643/0cc91ed91fd2d4042fa6fcb7ecf4005d77a7.pdf (acessado em Set/2018).
https://pdfs.semanticscholar.org/9643/0c... .

Neste trabalho, o Twitter foi utilizado como fonte para a mineração de texto. Trata-se de uma base de dados não convencional, devido a maior facilidade e rapidez de acesso aos seus dados. Exemplos de outras bases não convencionais que vêm sendo utilizadas recentemente em vigilância epidemiológica são logs de busca ¹¹11. Ginsberg J, Mohebbi MH, Patel RS, Brammer L, Smolinski MS, Brilliant L. Detecting influenza epidemics using search engine query data. Nature 2009; 457:1012-4.^,1212. Carneiro HA, Mylonakis E. Google trends: a web-based tool for real-time surveillance of disease outbreaks. Clin Infecti Dis 2009; 49:1557-64.^,1313. Gluskin RT, Johansson MA, Santillana M, Brownstein JS. Evaluation of Internet-based dengue query data: Google Dengue Trends. PLoS Negl Trop Dis 2014; 8:e2713. e redes sociais ¹⁴14. Signorini A, Segre AM, Polgreen PM. The use of Twitter to track levels of disease activity and public concern in the US during the influenza A H1N1 pandemic. PLoS One 2011; 6:e19467.^,1515. Lampos V, Cristianini N. Nowcasting events from the social web with statistical learning. ACM Trans Intell Syst Technol 2012; 3:72..

A maioria dos trabalhos anteriores de mineração de texto relacionados com a farmacovigilância está focada em registros eletrônicos de saúde e em relatos de casos médicos ¹⁶16. First Workshop on Computational Methods in Pharmacovigilance held during the Medical Informatics in Europe (MIE) Conference, Pisa, Italy, 29 August 2012. Drug Saf 2012; 35:1191-200.^,1717. Gurulingappa H, Rajput AM, Toldo L. Extraction of adverse drug effects from medical case reports. J Biomed Semantics 2012; 3:15.. Harpaz et al. ¹⁸18. Harpaz R, DuMouchel W, Shah NH, Madigan D, Ryan P, Friedman C. Novel data-mining methodologies for adverse drug event discovery and analysis. Clin Pharmacol Ther 2012; 91:1010-21. fornecem um estudo aprofundado sobre as abordagens existentes para a fase de pós-comercialização, explorando vários recursos, tais como registros eletrônicos de saúde e sistemas de relato espontâneo de EA. As redes sociais vêm sendo utilizadas para esse propósito recentemente. Leaman et al. ¹⁹19. Leaman R, Wojtulewicz L, Sullivan R, Skariah A, Yang J, Gonzalez G. Towards internet-age pharmacovigilance: extracting adverse drug reactions from user posts to health-related social networks. In: Proceedings of the 2010 Workshop on Biomedical Natural Language Processing. Uppsala: Association for Computational Linguistics; 2010. p. 117-25. analisaram os comentários de usuários em redes sociais e demonstraram que há neles informações sobre medicamentos que podem ser extraídas para posterior análise. Em um estudo recente, Yates & Goharian ²⁰20. Yates A, Goharian N. ADRTrace: detecting expected and unexpected adverse drug reactions from user reviews on social media sites. In: Serdyukov P, Braslavski P, Kuznetsov SO, Kamps J, Rüger S, Segalovich EA, et al., editors. Advances in information retrieval. Berlin: Springer; 2013. p. 816-9. analisaram o valor dos comentários de usuários em revelar EA desconhecidos, avaliando as RAM extraídas com a base de dados SIDER (http://sideeffects.embl.de/), que contém informações sobre os EA conhecidos ²¹21. Kuhn M, Campillos M, Letunic I, Jensen LJ, Bork P. A side effect resource to capture phenotypic effects of drugs. Mol Syst Biol 2010; 6:343..

A grande maioria das pesquisas que utilizam o Twitter como fonte de dados e que são voltadas para a área médica busca outras informações que não EA. Alguns estudos utilizaram o Twitter para essa função ²²22. Ginn R, Pimpalkhute P, Nikfarjam A, Patki A, O'Connor K, Sarker A, et al. Mining Twitter for adverse drug reaction mentions: a corpus and classification benchmark. http://www.nactem.ac.uk/biotxtm2014/papers/Ginnetal.pdf (acessado em 01/Out/2018).
http://www.nactem.ac.uk/biotxtm2014/pape... ^,2323. Freifeld CC, Brownstein JS, Menone CM, Bao W, Filice R, Kass-Hout T, et al. Digital drug safety surveillance: monitoring pharmaceutical products in Twitter. Drug Saf 2014; 37:343-50.^,2424. Bian J, Topaloglu U, Yu F. Towards large-scale twitter mining for drug-related adverse events. In: SHB'12 Proceedings of the 2012 International Workshop on Smart Health and Wellbeing. https://dl.acm.org/citation.cfm?id=2389713 (acessado em 01/Out/2018).
https://dl.acm.org/citation.cfm?id=23897... e mostraram que o uso de seus tweets pode levar à farmacovigilância em tempo real. Freifeld et al. ²³23. Freifeld CC, Brownstein JS, Menone CM, Bao W, Filice R, Kass-Hout T, et al. Digital drug safety surveillance: monitoring pharmaceutical products in Twitter. Drug Saf 2014; 37:343-50. utilizou o Twitter para avaliar o nível de concordância entre os tweets com menções de EA (Proto-AE - posts with resemblance to adverse events) e relatos espontâneos de EA da FDA (FAERS - FDA Adverse Event Reporting System). Nesse estudo, foram coletados 6,9 milhões de tweets com nomes de medicamentos, dos quais 4.401 foram identificados como Proto-AE. Eles mostraram que o Twitter teve quase três vezes mais Proto-AE do que relatos da FDA ²³23. Freifeld CC, Brownstein JS, Menone CM, Bao W, Filice R, Kass-Hout T, et al. Digital drug safety surveillance: monitoring pharmaceutical products in Twitter. Drug Saf 2014; 37:343-50..

As pesquisas que buscam EA no Twitter geralmente coletam dados de alguns poucos meses para encontrar RAM conhecidas, usam uma ou nenhuma ontologia (modelo de dados que representa um conjunto de conceitos e relacionamentos dentro de um domínio) para fazer isso e têm etapas manuais do seu pipeline (sequência de operações em que a saída de uma etapa/operação serve de entrada para a próxima operação na sequência). Nesse artigo, é utilizado um pipeline automático para coleta, armazenamento e processamento de tweets que utiliza uma ontologia completa e totalmente voltada para a busca de RAM.

Devido a limitações do número de palavras que podem ser buscadas no Twitter, este estudo foi focado em RAM, no combate à malária, que foi a doença negligenciada com mais tweets no ano de 2014. Dentre esses medicamentos, foi feita uma análise dos EA da doxiciclina encontrados nos tweets com valores consolidados de notificação de EA recebidos pela FDA. Entretanto, cabe ressaltar que o sistema descrito neste artigo pode ser adaptado para monitorar múltiplas doenças e medicamentos simultaneamente.

Materiais e métodos

O TweetAEMiner realiza continuamente a coleta de tweets com uso da API (application programming interface) do Twitter, com palavras pré-determinadas (doenças ou medicamentos). Esses tweets são armazenados na base de dados. Periodicamente o sistema inicia o processamento e a análise desses tweets. Atualmente o sistema está configurado para rodar o processamento e análise aos domingos, pois é quando começa uma nova semana no calendário epidemiológico ²⁵25. Portal Sinan. Calendário epidemiológico. http://portalsinan.saude.gov.br/calendario-epidemiologico (acessado em Set/2018).
http://portalsinan.saude.gov.br/calendar... , mas essa periodicidade pode ser facilmente alterada, caso seja necessário. No processamento dos tweets, é utilizado um processador de linguagem natural (PLN) e, com a saída desse processamento, é feita a análise estatística dos dados. Por último, é feita uma avaliação dos resultados obtidos com um padrão de referência.

O sistema gera uma lista de sinais específicos, que são avaliados com base em um padrão de referência. Um sinal corresponde a uma associação “medicamento-EA” identificada pelo pipeline.

Na Figura 1, são mostradas as quatro etapas do pipeline: extração, processamento, análise e avaliação dos dados. Além das etapas, a Figura 1 também mostra a base de dados utilizada para armazenar os tweets e o padrão de referência criado.

Extração

O Twitter possui duas API para coleta de tweets: a REST API (http://dev.twitter.com/rest/public) e a Streaming API (http://dev.twitter.com/docs/api/streaming). As duas API permitem apenas o acesso a tweets recentes, portanto os efetivamente coletados serão úteis para pesquisas futuras. A coleta do material está sendo realizada desde o início de 2014, com a utilização das API citadas.

Como uma abordagem inicial, foram coletados tweets relacionados a doenças negligenciadas, como malária, dengue, doença de chagas, tuberculose e leishmaniose ²⁶26. Duval F, Caffarena E, Cruz O, Silva F. Mining for adverse drug events on twitter. In: Proceedings of the International Conference on Knowledge Discovery and Information Retrieval. http://www.scitepress.org/PublicationsDetail.aspx?ID=hxPWwh5Sjzw=&t=1 (acessado em 01/Out/2018).
http://www.scitepress.org/PublicationsDe... . Posteriormente, as consultas foram expandidas para outras doenças, incluindo também as não negligenciadas, como a aids.

Uma análise preliminar dos dados coletados indicou que malária era a doença com mais tweets. Apesar de algumas dessas doenças não terem ainda um medicamento associado, as mensagens referentes a elas podem ser úteis em outros projetos, como, por exemplo, projetos de estudos epidemiológicos.

Dada a limitação do número de palavras que podem ser buscadas na rede social em questão, coletaram-se apenas tweets de medicamentos utilizados no combate à malária.

Para obter todos os nomes de medicamentos relacionados com a malária, foi utilizado o sitehttp://www.drugs.com. No site, é possível encontrar nomes de medicamentos comerciais e genéricos. Para facilitar o levantamento desses dados, foi desenvolvido um programa que relaciona os medicamentos associados ao nome de cada doença. Para a doença malária, foram utilizados 19 medicamentos, sendo dez nomes comerciais (Plaquenil, Malarone, Doryx, Lariam, Daraprim, Aralen, Fansidar, Morgidox, Ocudox e Oraxyl) e nove nomes genéricos (atovaquone, proguanil, doxycycline, mefloquine, pyrimethamine, sulfadoxine, hydroxychloroquine, chloroquine e primaquine). Dentre esses medicamentos, o que apresentou a maior quantidade de tweets em 2014 foi a doxiciclina, como pode ser visto na Tabela 1, sendo por isso escolhida como alvo da análise.

O TweetAEMiner foi feito de maneira a possibilitar a portabilidade do pipeline para outros tipos de textos além de tweets, com o mínimo de esforço possível. Para isso, bastaria adequar a parte da extração para alguma outra fonte de textos que não fosse o Twitter.

Padrão de referência

O padrão de referência foi construído de modo a ser uma base de dados amplamente aceita com todos os EA atualmente conhecidos. Para tanto, foram utilizados principalmente o Adverse Drug Reaction Classification System (ADReCS) ²⁷27. Cai M-C, Xu Q, Pan Y-J, Pan W, Ji N, Li Y-B, et al. ADReCS: an ontology database for aiding standardization and hierarchical classification of adverse drug reaction terms. Nucleic Acids Res 2015; 43:D907-13., uma ontologia para termos de reações adversas que usa fontes médicas. Foi acrescentado o relacionamento entre doenças e seus medicamentos a essa ontologia.

Com essas fontes, foi criada uma base com as doenças estudadas, os medicamentos utilizados em seus tratamentos e os EA de cada uma delas.

Atualmente, estão sendo processados apenas os tweets em inglês, pois todas as fontes utilizadas no padrão de referência são constituídas somente de palavras da língua inglesa.

Processamento

Depois do processo de extração, os tweets passam por um PLN. Existem algumas ferramentas PLN utilizadas no campo da medicina, como Medlee ²⁸28. Friedman C, Hripcsak G, DuMouchel W, Johnson SB, Clayton PD. Natural language processing in an operational clinical information system. Nat Lang Eng 1995; 1:83-108., cTAKES ²⁹29. Savova GK, Masanz JJ, Ogren PV, Zheng J, Sohn S, Kipper-Schuler KC, et al. Mayo Clinical Text Analysis and Knowledge Extraction System (cTAKES): architecture, component evaluation and applications. J Am Med Inform Assoc 2010; 17:507-13. e MetaMap ³⁰30. Aronson AR. Effective mapping of biomedical text to the UMLS Metathesaurus: the MetaMap program. In: Proceedings of the AMIA Symposium. Bethesda: National Center for Biotechnology Information, U.S. National Library of Medicine; 2001. p. 17-21.. O cTAKES foi escolhido por ser um PLN de código aberto usado para extrair informações a partir de texto livre. Ele utiliza diferentes vocabulários de diversas fontes médicas.

O cTAKES é utilizado em um programa que processa os tweets armazenados, gerando como saída as doenças, os medicamentos e as reações adversas associadas, bem como outras informações médicas que foram encontradas no texto.

Apesar de o TweetAEMiner utilizar tweets em vez de relatos espontâneos, filtram-se as mensagens para que se tenha, no mínimo, um medicamento e um EA, descartando-se aquelas que não os tenham. Trata-se de uma abordagem parecida com os Proto-AE de Freifeld et al. ²³23. Freifeld CC, Brownstein JS, Menone CM, Bao W, Filice R, Kass-Hout T, et al. Digital drug safety surveillance: monitoring pharmaceutical products in Twitter. Drug Saf 2014; 37:343-50..

Neste trabalho, é utilizada uma abordagem que se baseia na seleção de medicamentos (drug-based approach) ³¹31. Trifirò G, Pariente A, Coloma PM, Kors JA, Polimeni G, Miremont-Salamé G, et al. Data mining on electronic health record databases for signal detection in pharmacovigilance: which events to monitor? Pharmacoepidemiol Drug Saf 2009; 18:1176-84.. Essa abordagem foi escolhida por não se saber o número de tweets com determinado EA, bem como para determinar a quantidade de tweets com EA e os medicamentos relacionados à doença-alvo. Com essa abordagem, é mais apropriado considerar um tweet com o nome do medicamento do que coletar um qualquer que pode não estar relacionado a medicamentos.

Análise

Após o processamento dos tweets, é utilizada uma medida de análise de desproporcionalidade para os dados a serem analisados. Métodos de análise de desproporcionalidade (ADP) em vigilância farmacológica representam a classe principal de métodos analíticos para sistemas de relato espontâneo (SRE) ¹⁸18. Harpaz R, DuMouchel W, Shah NH, Madigan D, Ryan P, Friedman C. Novel data-mining methodologies for adverse drug event discovery and analysis. Clin Pharmacol Ther 2012; 91:1010-21.. SRE são relatos que compreendem um ou mais medicamentos, de um ou mais EA e, possivelmente, alguns dados demográficos de base. Esses métodos identificam associações relevantes em bases de dados de SRE, com foco em projeções de baixa dimensionalidade dos dados, mais especificamente tabelas de contingência 2x2. Tanto a FDA como a OMS utilizam métodos de ADP para encontrar essas associações ¹⁸18. Harpaz R, DuMouchel W, Shah NH, Madigan D, Ryan P, Friedman C. Novel data-mining methodologies for adverse drug event discovery and analysis. Clin Pharmacol Ther 2012; 91:1010-21.. Essa medida foi usada para classificar pares “medicamento-EA” identificados na etapa de processamento anterior. Deve-se observar que o método de análise pode variar em função dos dados que forem processados. SRE baseados em RAM realizam a detecção de sinais mais frequentemente utilizando medidas de desproporcionalidade.

A tarefa básica de um método ADP é a classificação das tabelas em ordem de “interesse”. Diferentes métodos ADP focam em diferentes medidas estatísticas de associação como a sua medida de “interesse”. A Tabela 2 apresenta as fórmulas para as diferentes medidas de associação mais comumente usadas, juntamente com a sua interpretação probabilística, em que “¬medicamento” denota os relatos que não incluem o medicamento-alvo.

Um medicamento em particular que causa um EA específico mais que qualquer outro normalmente terá o valor da medida de associação mais elevado. Se um EA e um medicamento são estocasticamente independentes, o valor da medida de associação receberá o valor igual a 1. Como normalmente cada EA de um medicamento individual ocorre em uma proporção pequena do total de notificações, geralmente temos a << b ou a << c e c << d e, na prática, essas medidas tendem a ter valores e interpretações idênticos. Por exemplo, um valor de 3 indica que há três vezes mais notificações envolvendo o par medicamento-EA do que esperado, se não houvesse associação entre os dois ³²32. Dias P, Ribeiro CF, Marques FB. Medidas de desproporcionalidade na deteção de sinal em farmacovigilância. Revista Portuguesa de Farmacoterapia 2014; 6:28-32..

Para calcular as associações, é utilizada a abordagem frequentista proportional reporting ratio (PRR) para a análise de desproporcionalidade. Medidas bayesianas tendem a produzir valores menos extremos do que PRR, quando o número de casos é muito pequeno. No entanto, na ocasião em que a sensibilidade, a especificidade e o poder preditivo dessas medidas foram comparados com dados holandeses em 2002 ³³33. van Puijenbroek EP, Diemont WL, van Grootheest K. Application of quantitative signal detection in the Dutch spontaneous reporting system for adverse drug reactions. Drug Saf 2003; 26:293-301., não foram encontradas diferenças importantes quando, pelo menos, três casos foram relatados. Além disso, cabe ressaltar que a medida PRR já foi utilizada em vários trabalhos para detecção de RAM em SER ³²32. Dias P, Ribeiro CF, Marques FB. Medidas de desproporcionalidade na deteção de sinal em farmacovigilância. Revista Portuguesa de Farmacoterapia 2014; 6:28-32.^,3434. EudraVigilance Expert Working Group. Guideline on the use of statistical signal detection methods in the Eudravigilance data analysis system. London: European Medicines Agency; 2006.^,3535. Evans S, Waller PC, Davis S. Use of proportional reporting ratios (PRRs) for signal generation from spontaneous adverse drug reaction reports. Pharmacoepidemiol Drug Saf 2001; 10:483-6. e é uma das principais medidas utilizadas pela União Europeia. Juntamente com o PRR, foi calculado o seu intervalo de 95% de confiança (IC95%) e também realizado o teste χ² para validação dos sinais gerados, da mesma maneira como é realizada pelo SRE utilizado pela União Europeia, o EudraVigilance ³⁴34. EudraVigilance Expert Working Group. Guideline on the use of statistical signal detection methods in the Eudravigilance data analysis system. London: European Medicines Agency; 2006..

Avaliação

O TweetAEMiner verifica se, na análise dos dados, houve algum sinal (uma associação “medicamento-EA”) de maneira similar ao EudraVigilance, com a medida de desproporcionalidade calculada, PRR, em conjunto com seu IC95% e também com a utilização do teste χ².

O PRR, por se tratar de um método muito sensível, pode gerar muitos falsos positivos, especialmente se o número de notificações for baixo. Para reduzir isso, um dos critérios utilizados é o cálculo do IC95%.

O IC95% para o logaritmo neperiano de PRR é estimado como , em que “se” (standard error) é o erro padrão da média do logaritmo natural do PRR ³³33. van Puijenbroek EP, Diemont WL, van Grootheest K. Application of quantitative signal detection in the Dutch spontaneous reporting system for adverse drug reactions. Drug Saf 2003; 26:293-301.^,3636. Rothman K, Greenland S. Introduction to categorical statistics. In: Rothman K, Greenland S, editors. Modern epidemiology. 2nd Ed. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins; 1998. p. 231-52.. Se o PRR for apresentado com intervalo de confiança de 95%, será considerado como um sinal de desproporcionalidade quando ³⁴34. EudraVigilance Expert Working Group. Guideline on the use of statistical signal detection methods in the Eudravigilance data analysis system. London: European Medicines Agency; 2006.: Limite inferior do intervalo ≥ 1; número de casos ≥ 3.

Outra medida para detecção de sinais utilizada em conjunto com o PRR é a estatística do χ², que é um teste de independência de variáveis categóricas utilizado como uma medida alternativa da heterogeneidade da tabela de contingência construída com um medicamento M e um EA ³⁴34. EudraVigilance Expert Working Group. Guideline on the use of statistical signal detection methods in the Eudravigilance data analysis system. London: European Medicines Agency; 2006..

Se o PRR for apresentado com a medida χ², será considerado como um sinal de desproporcionalidade quando: PRR ≥ 2; χ² ≥ 4; número de casos ≥ 3.

Além da análise dos tweets, também foi feita a análise de dados da FDA para uma comparação dos sinais gerados em ambas. Os sinais detectados em cada uma das análises foram agrupados em três tipos:

(a) Tipo A: gerados pelo critério do intervalo de confiança do PRR, ou seja, quando o limite inferior do IC95% do PRR for ≥ 1 e a quantidade de tweets/relatos for ≥ 3;

(b) Tipo B: gerados pelo critério do χ², ou seja, PRR ≥ 2 e χ² ≥ 4 e a quantidade de tweets/relatos for ≥ 3;

(c) Tipo C: quando ocorreram os sinais do tipo A e B.

Resultados

Um dos principais resultados do artigo foi a construção de uma ferramenta automática para a coleta e análise de EA no Twitter. Dentre os 19 medicamentos no combate à malária que foram utilizados como filtro dos tweets, a doxiciclina foi a que possuiu a maior quantidade de mensagens, como mostrado na Tabela 1, sendo, por isso, a escolhida para análise. Na avaliação dos resultados, foi feita uma comparação da análise dos dados obtidos pelo TweetAEMiner com dados da FDA obtidos por meio do sitehttps://open.fda.gov/.

Análise de dados do Twitter

No cálculo da análise de desproporcionalidade, foi utilizada a medida PRR, considerando somente os tweets que tivessem algum EA. Foram utilizados também todos os sinônimos de RAM existentes no ADReCS na contagem para a construção das tabelas de contingência.

Na Tabela 3, é mostrado o relatório do PRR para o medicamento doxiciclina com os EA conhecidos do medicamento no padrão de referência e que possuíam, ao menos, um tweet.

Em algumas situações, quando o número de tweets com o medicamento-alvo e o EA em análise é maior que zero e o número de tweets com o EA mas sem o medicamento-alvo é igual a zero, o PRR não pode ser calculado. Por esse motivo, é atribuído arbitrariamente “99,9” na coluna “PRR” da Tabela 3 para refletir a presença de um possível sinal. Nesses casos, os limites do intervalo de confiança não são calculados, como pode ser visto nas colunas “PRR(-)” e “PRR(+)”.

Foram detectados sinais para dois possíveis novos EA: alopecia e rosácea. Ambos também aparecem no FDA no mesmo período, como pode ser visto na Tabela 4. No FDA, são relatados mais de 200 EA.

Análise dos dados da FDA

A análise dos dados da FDA é feita de maneira similar à do Twitter, porém com uso dos relatos da FDA, no mesmo período, com os 19 medicamentos.

Diferentemente do que ocorre na rede social consultada, o medicamento com maior quantidade de relatos no FDA foi a hidroxicloriquina. Apenas o medicamento Oraxyl não teve nenhum relato no ano de 2014 (Tabela 5). Como os relatos são voltados especificamente para a detecção de EA, é normal que sua análise produza um grande número de sinais. A doxiciclina, por exemplo, teve relatos com mais de 200 EA diferentes, e desses, 138 geraram sinais.

Geração de sinais tipo A, B e C

Não houve sinais do tipo A gerados pelo Twitter. A FDA gerou um total de 51 sinais do tipo A, dos quais 40 não se encontram no padrão de referência. Os 11 EA dos sinais que estavam no padrão de referência são dor abdominal, desconforto, hipersensibilidade, mal-estar, espasmos musculares, mialgia, náusea, erupção cutânea, exantema eritematoso, urticaria e vômito.

Foram gerados dois sinais do tipo B pelo Twitter, para os EA dor abdominal superior e tensão, ambos presentes no padrão de referência. Também foram gerados outros dois sinais do tipo B que não estão no padrão de referência para os EA alopecia e rosácea. Dentre esses sinais, apenas rosácea também ocorreu na FDA, que teve um total de 24 sinais do tipo B, dos quais apenas menorragia se encontra no padrão de referência.

O Twitter gerou um total de seis sinais do tipo C para os EA: ansiedade, estomatite aftosa, infecção fúngica, infecção, dor e inchaço. Todos estão presentes no padrão de referência de EA para doxiciclina. Desses sinais, apenas ansiedade ocorreu na FDA, que teve um total 63 sinais, dos quais oito estavam presentes no padrão de referência: reação anafilática, ansiedade, dermatite, angústia emocional, lesão, úlcera de esôfago, reação de fotossensibilidade e erupção maculopaular e outros 55 sinais que não se encontravam no padrão de referência.

Discussão

Com o intuito de construir um sistema capaz de coletar, armazenar e processar tweets relacionados a medicamentos, foi implementado inicialmente um coletor utilizando as API do próprio Twitter. Como essa API não possibilita a aquisição de mensagens antigas, o TweetAEMiner já vem coletando tweets com diversos medicamentos e doenças que não foram alvo deste artigo para utilização em trabalhos futuros.

A doença com o maior número de tweets foi a dengue, mas, por esta não possuir medicamentos para o seu tratamento, focou-se o estudo-teste da ferramenta na doença malária e em seus medicamentos, pois era a segunda enfermidade com maior quantidade de mensagens.

Foram coletados tweets durante todo o ano de 2014 com medicamentos relacionados à malária. Dentre esses medicamentos, alguns não apresentaram qualquer tweet, como Morgidox, Ocudox e Oraxyl. O maior número de tweets retornados foi do medicamento doxiciclina (14.333 tweets sem incluir medicamentos similares), como mostrado na Tabela 4. Outros medicamentos não apresentaram uma quantidade significativa de mensagens para que fosse feita alguma análise, ou então não possuíam qualquer EA associado.

Não há consenso sobre qual é a melhor abordagem para a análise de desproporcionalidade: frequentista ou bayesiana ³⁷37. Klarreich E. In search of bayesian inference. Commun ACM 2014; 58:21-4.. Do ponto de vista do cenário internacional, ambas as abordagens são utilizadas. A FDA utiliza o Multi-Item Gamma-Poisson Shrinker (MGPS) ¹⁸18. Harpaz R, DuMouchel W, Shah NH, Madigan D, Ryan P, Friedman C. Novel data-mining methodologies for adverse drug event discovery and analysis. Clin Pharmacol Ther 2012; 91:1010-21., um método bayesiano. Na União Europeia, era utilizado o método frequentista PRR na época em que foi feita a análise, sendo atualmente utilizado o método reporting odd ratios (ROR). A OMS, por sua vez, utiliza o Bayesian Confidence Propagation Neural Network (BCPNN) ¹⁸18. Harpaz R, DuMouchel W, Shah NH, Madigan D, Ryan P, Friedman C. Novel data-mining methodologies for adverse drug event discovery and analysis. Clin Pharmacol Ther 2012; 91:1010-21., que é uma versão bayesiana do information component. Em função dessas observações, optou-se por realizar a primeira análise com o PRR, por ser mais simples, se comparado aos outros métodos.

Na análise do Twitter, foram detectados sinais para oito EA conhecidos da doxiciclina: dor abdominal superior, ansiedade, estomatite aftosa, infecção por fungos, infecção, dor, inchaço e tensão. Além desses, foram detectados dois EA ainda não relacionados à doxiciclina: alopecia e rosácea. Dos oito EA conhecidos da doxiciclina detectados por meio da análise dos tweets, apenas ansiedade também foi verificado na análise de dados da FDA. Seria interessante realizar essa comparação por um período maior de tempo para verificar se os sinais gerados pelo Twitter para esses oito EA tendem a aumentar, se manter ou diminuir. Caso esses sinais continuem a aparecer somente nos tweets, é um indício potencial de que as pessoas utilizam mais essa rede social do que relatórios formais para reportar EA.

Comparando-se as Tabelas 3 e 4, verificou-se a existência de três EA presentes no padrão de referência e que geraram sinais somente no Twitter, pois não houve relatos da FDA associados. São eles: estomatite aftosa, infecção fúngica e tensão. Isso demonstra que EA que não aparecem nos relatos poderiam ser detectados no Twitter, já que também são EA de doxiciclina.

Pesquisando sobre os dois EA que não estavam no padrão de referência (rosácea e alopecia) e que foram detectados pelo Twitter, verificou-se que eles também aparecem nos relatos do FDA do mesmo período. Existem tanto relatos de que a doxiciclina poderia causar a calvície como também que poderia evitá-la. Sobre o EA rosácea, a grande maioria de tweets e de relatos pesquisados indicava que o medicamento era utilizado para o seu tratamento, e não que era o responsável pela sua causa ³⁸38. Valentín S, Morales A, Sánchez JL, Rivera A. Safety and efficacy of doxycycline in the treatment of rosacea. Clin Cosmet Investig Dermatol 2009; 2:129-40..

Tanto alopecia como rosácea aparecem nos relatos da FDA, contudo apenas rosácea gerou um sinal na análise de dados. Isso é mais um indício de que a utilização de múltiplas fontes de dados traz uma maior sensibilidade ao sistema de detecção automática de sinais, pois, se forem considerados apenas eventos raros, a análise de dados de múltiplas fontes é necessária para se conseguir o poder estatístico e a heterogeneidade populacional necessários para detectar diferenças da efetividade de drogas em subpopulações, levando-se em conta diferenças genéticas, étnicas e clínicas ³⁹39. El Emam K, Samet S, Arbuckle L, Tamblyn R, Earle C, Kantarcioglu M. A secure distributed logistic regression protocol for the detection of rare adverse drug events. J Am Med Inform Assoc 2013; 20:453-61..

O fato de a alopecia não estar no padrão de referência significa que ela pode ser um potencial novo EA. Além disso, esse sinal não foi detectado pela FDA, mas somente pelo Twitter, indicando que essa rede poderia detectar sinais que escapariam de outras fontes.

Cabe ressaltar que todos os resultados das análises são sinais, e não afirmações sobre relação de causa e efeito entre o medicamento e o EA. Essas afirmações de maneira alguma podem vir a ser feitas de forma automática, sendo necessários estudos posteriores conduzidos por especialistas que viriam a se utilizar de tais sinais como avisos iniciais para justificar uma avaliação mais aprofundada.

É importante enfatizar que os valores de PRR e χ² são medidas de associação, e não de causalidade. Por isso, alguns EA podem não ter gerado sinais, apesar de serem relacionados com os medicamentos analisados, e isso ocorre tanto na análise do Twitter, como na da FDA. Nenhuma das duas análises gerou sinais para todos os EA existentes no padrão de referência, como pode ser visto na Tabela 3.

Apesar dos relatos da FDA serem voltados justamente para encontrar RAM, a grande maioria dos 138 sinais gerados era de EA não pertencentes ao padrão de referência (40 do tipo A, 23 do tipo B e 55 do tipo C). Ou seja, apenas 20 EA já se encontravam no padrão de referência relacionados a doxiciclina.

Os resultados obtidos corroboram a ideia de que o Twitter seja útil para a farmacovigilância, mas não como uma fonte de dados isolada, e sim como uma fonte complementar de dados. A rede social foi capaz de gerar tanto sinais novos como os que já existem no padrão de referência, além de sinais que não foram obtidos por meio da análise dos dados da FDA.

Uma crença emergente na pesquisa em farmacovigilância é que a combinação de informações de múltiplas fontes de dados pode levar a descoberta mais eficaz e precisa de EA ⁸8. Harpaz R, Vilar S, DuMouchel W, Salmasian H, Haerian K, Shah NH, et al. Combining signals from spontaneous reports and electronic health records for detection of adverse drug reactions. J Am Med Inform Assoc 2013; 20:413-9.. Dependendo das fontes de dados utilizadas e do modo como elas são combinadas, acredita-se que o sistema resultante poderia levar ao aumento da significância estatística dos resultados ou facilitaria novas descobertas que não são possíveis com base em fontes de dados isoladas. Essa hipótese foi preliminarmente confirmada recentemente ⁸8. Harpaz R, Vilar S, DuMouchel W, Salmasian H, Haerian K, Shah NH, et al. Combining signals from spontaneous reports and electronic health records for detection of adverse drug reactions. J Am Med Inform Assoc 2013; 20:413-9., mas novos estudos são necessários. A utilização de múltiplos pipelines, com as etapas de processamento, avaliação e análise dos dados, cada um com fontes de dados diferentes, seria uma maneira de corroborar tal hipótese e é uma direção futura de pesquisa importante.

Além de corroborar como mais uma fonte, outro fator importante é a disponibilidade dos dados do Twitter, que permite um acesso em tempo real para a análise dos dados, ao passo que as redes de vigilância farmacológica costumam demorar a disponibilizar os seus dados. A FDA, por exemplo, disponibiliza dados por trimestre, mas não necessariamente esses dados se tornam públicos depois de decorridos três meses. Geralmente as informações relativas aos meses de janeiro, fevereiro e março de um ano só vêm a se tornar públicas depois da metade do trimestre.

Pode-se considerar que a análise dos dados do Twitter se mostrou útil para compor um sistema de farmacovigilância mais completo. Por meio da análise desses dados, foram detectados EA que não se encontravam no padrão de referência (alopecia e rosácea) e, dentre eles, alopecia não se encontrava nos sinais gerados pela FDA. Contudo, mais análises devem ser feitas para corroborar esses resultados, de modo a incluir outros medicamentos e outros períodos de tempo. Também seria interessante realizar uma análise com base em outro método, como o MGPS, que é utilizado pela FDA.

Agradecimentos

À Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior (Capes), pelo suporte financeiro.

Referências

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