Resumos

Introdução

Arboviroses ocorreram nos últimos cinquenta anos devido à urbanização, globalização e mobilidade internacional, representando um alerta para a necessidade de fortalecimento de pesquisas em doenças transmitidas por mosquitos do gênero Aedes¹1. Wilder-Smith A, Gubler DJ, Weaver SC, Monath TP, Heymann DL, Scott TW. Epidemic arboviral diseases: priorities for research and public health. Lancet Infect Dis 2017; 17:e101-6.. Esses vetores transmitem o vírus zika (ZIKV) e o vírus chikungunya (CHIKV) ²2. Souza-Neto JA, Powell JR, Bonizzoni M. Aedes aegypti vector competence studies: a review. Infect Genet Evol 2019; 67:191-209..

O ZIKV foi isolado pela primeira vez na floresta Zika, em Uganda, no ano de 1947; cinco anos depois, foi identificado em humanos. Em 2007, na ilha de Yap (Estados Federados da Micronésia), a primeira epidemia causada por ZIKV foi relatada. Posteriormente, surtos foram registrados no sudoeste da Ásia, na Polinésia Francesa e outras ilhas do Oceano Pacífico, e nas Américas do Sul, do Norte e Central ³3. Sharma V, Sharma M, Dhull D, Sharma Y, Kaushik S, Kaushik S. Zika virus: an emerging challenge to public health worldwide. Can J Microbiol 2020; 66:87-98.. No Brasil, o primeiro caso confirmado da infecção foi relatado em maio de 2015, apesar de análises filogenéticas indicarem a introdução do vírus na América em 2013 ⁴4. Wikan N, Smith DR. Zika virus: history of a newly emerging arbovirus. Lancet Infect Dis 2016; 16:e119-26..

O CHIKV foi descrito pela primeira vez em 1955, após um surto na atual Tanzânia ⁵5. Robinson MC. An epidemic of virus disease in Southern Province, Tanganyika territory, in 1952-1953. Trans R Soc Trop Med Hyg 1955; 49:28-32.. Desde 2004, o vírus tem sido responsável por surtos nas ilhas do Oceano Índico, sudeste da Ásia e América ⁶6. Kril V, Aiqui-Reboul-Paviet O, Briant L, Amara A. New insights into chikungunya virus infection and pathogenesis. Annu Rev Virol 2021; 8:327-47.. Em 2014, foi confirmado o primeiro caso de infecção por CHIKV no Brasil; desde então, a doença disseminou-se no país ⁷7. Jain S, Rocha ICN, Maheshwari C, Santos Costa AC, Tsagkaris C, Aborode AT, et al. Chikungunya and COVID-19 in Brazil: the danger of an overlapping crises. J Med Virol 2021; 93:4090-1., de modo que o número de casos apresentava-se como o maior em todo o mundo até a primeira quinzena de maio de 2022 ⁸8. European Centre for Disease Prevention and Control. Chikungunya worldwide overview 2022. https://www.ecdc.europa.eu/en/chikungunya-monthly (acessado em 12/May/2022).
https://www.ecdc.europa.eu/en/chikunguny... .

Frente a tais emergências de saúde pública, alcançar a segurança sanitária global é um desafio ⁹9. Pannu J, Barry M. Global health security as it pertains to Zika, Ebola, and COVID-19. Curr Opin Infect Dis 2021; 34:401-8.. Nesse intuito, empresas e pesquisadores se esforçam na tentativa de desenvolver tecnologias, como vacinas, fármacos e diagnósticos ¹⁰10. Rutschman AS. IP preparedness for outbreak diseases. UCLA Law Review 2018; 5:1200-66., uma resposta biomédica atrelada ao desenvolvimento tecnológico ¹¹11. Kumar N, Dubey S, Goyal MK, Jimenez-Bescos C, Talei A. Technological advancement and pandemic. In: Goyal MK, Gupta AK, editores. Integrated risk of pandemic: Covid-19 impacts, resilience and recommendations. Singapura: Springer; 2020. p. 345-59.. Nesse contexto, as patentes são importantes para a indústria farmacêutica na apropriação dos benefícios da inovação ¹²12. Buainain AM, Carvalho SMP. Propriedade intelectual em um mundo globalizado. Parcerias Estratégicas 2010; 5:145-53. - estima-se que as empresas perdem cerca de 80% de seus rendimentos com a substituição por genéricos quando as patentes expiram ¹³13. Markman GD, Espina MI, Phan PH. Patents as surrogates for inimitable and non-substitutable resources. J Manage 2004; 30:529-44..

Poucos trabalhos demonstram uma visão mercadológica associada ao desenvolvimento tecnológico de produtos para a área da saúde. Assim, a questão norteadora deste trabalho foi: as epidemias de zika e chikungunya incitaram o desenvolvimento tecnológico em saúde? Nesse sentido, realizou-se uma prospecção tecnológica a partir da análise de documentos de patentes e dos produtos desenvolvidos e registrados para zika e chikungunya.

Metodologia

Natureza da pesquisa

Trata-se de uma pesquisa de natureza aplicada e descritiva, adotando uma abordagem quantitativa ¹⁴14. Watson R. Quantitative research. Nurs Stand 2015; 29:44-8..

Dados epidemiológicos

Para caracterizar as epidemias de zika e chikungunya, foi realizada uma busca de dados epidemiológicos do Brasil entre 2014 e 2020, na Plataforma de Informação em Saúde para as Américas (Plataforma de Información en Salud para las Américas - PLISA) e no Sistema de Informação de Agravos de Notificação (SINAN).

Prospecção tecnológica

O mapeamento tecnológico foi realizado utilizando o software Orbit Intelligence (https://www.questel.com/ip-intelligence-software/orbit-intelligence/) para uma análise em nível global e a base de patentes do Instituto Nacional de Propriedade Industrial (INPI) para a análise nacional. Os parâmetros da busca estão descritos no Quadro 1. A pesquisa foi realizada no dia 28 de junho de 2021, sem limitação temporal para os resultados. Dados acerca do número de patentes publicadas, evolução anual de depósitos, países depositantes, Classificação Internacional de Patentes (IPC) e status legal (exclusivo para a busca global) foram coletados, compilados e apresentados em forma de figuras.

Identificação de produtos gerados em resposta ao enfrentamento de zika e chikungunya

A fim de identificar e quantificar produtos para a saúde que se encontram em desenvolvimento ou foram desenvolvidos mundialmente para zika e chikungunya, utilizou-se a base Integrity, da Cortellis ¹⁵15. Clarivate. Cortellis Drug Discovery Intelligence. https://integrity.clarivate.com/ (acessado em 28/Jan/2022).
https://integrity.clarivate.com/... . A busca foi realizada a partir da seção referente a drogas e biológicos. Para a doença zika, selecionou-se os campos: infections - mosquito-borne disease - infection, flavivirus - infection, zika virus. Para a doença chikungunya, selecionou-se: infections - mosquito-borne disease - infection, phlebovirus - infection, chikungunya virus. As informações referentes ao status de desenvolvimento do produto, sua categoria, a organização e respectivo país que o desenvolveu, além dos alvos associados às doenças, foram recuperadas e analisadas.

Adicionalmente, para consultar produtos desenvolvidos e registrados para zika e chikungunya no Brasil, utilizou-se o sistema de consultas da Agência Nacional de Vigilância Sanitária (Anvisa) ¹⁶16. Agência Nacional de Vigilância Sanitária. Consultas. https://consultas.anvisa.gov.br/ (acessado em 20/Out/2021).
https://consultas.anvisa.gov.br/... . Utilizou-se os termos “zika” e “chikungunya” no campo “nome do produto”, selecionando-se apenas produtos com “deferimento publicado”. Dados acerca da evolução anual de registros, principais empresas, fabricantes legais e seus países foram coletados.

Resultados e discussão

Dados epidemiológicos

Zika

O ano de 2015 marcou o início da detecção do ZIKV na América, com mais de cinquenta mil casos registrados somente no Brasil (Figura 1a). O ano seguinte representou o momento mais crítico da epidemia, com mais de 280 mil casos registrados, e em seguida houve uma redução drástica no número de casos nos anos subsequentes, o que pode ser atribuído à adoção de estratégias como o controle e monitoramento de casos, acompanhamento de indicadores, vigilância em saúde e controle do vetor ¹⁷17. Secretaria de Vigilância em Saúde, Ministério da Saúde. Vírus Zika no Brasil. A resposta do SUS. Brasília: Mistério da Saúde; 2017..

Uma vez que as manifestações clínicas das arboviroses são semelhantes e os sintomas inespecíficos e sobrepostos, o diagnóstico diferencial de zika é um desafio ¹⁸18. Beltrán-Silva SL, Chacón-Hernández SS, Moreno-Palacios E, Pereyra-Molina JA. Clinical and differential diagnosis: dengue, chikungunya and Zika. Rev Méd Hosp Gen Méx 2018; 81:146-53. e a infecção pode ser erroneamente diagnosticada com outros flavivírus ¹⁹19. Malla A, Shanmugaraj B, Ramalingam S. Emerging mosquito-borne arboviral infection Zika - an epidemiological review. Asian Pac J Trop Biomed 2020; 10:193-200., como aconteceu no início dessa epidemia no Brasil, em que casos suspeitos de zika foram notificados como dengue ²⁰20. Secretaria Estadual de Saúde. Nota técnica 20/15. Circulação da febre do Zika vírus - orientação para vigilância e a assistência à saúde. http://media.wix.com/ugd/3293a8_c1c6bf9777a443698d8efc05622b132b.pdf (acessado em 28/Dez/ 2022).
http://media.wix.com/ugd/3293a8_c1c6bf97... . Ainda, em 80% dos casos, a infecção inicial é assintomática ²¹21. Malone RW, Homan J, Callahan MV, Glasspool-Malone J, Damodaran L, Schneider ADB, et al. Zika virus: medical countermeasure development challenges. PLoS Negl Trop Dis 2016; 10:e0004530., o que pode levar à subnotificação.

Antes de 2015, as plataformas de dados epidemiológicos aqui utilizadas não registraram nenhum caso da doença no Brasil, mesmo que a literatura indique a detecção dos primeiros casos nesse ano ²²22. Calvet G, Aguiar RS, Melo ASO, Sampaio SA, Filippis I, Fabri A, et al. Detection and sequencing of Zika virus from amniotic fluid of fetuses with microcephaly in Brazil: a case study. Lancet Infect Dis 2016; 16:653-60.. Cabe destacar que somente em 2016 o Brasil tornou a zika uma doença de notificação compulsória ¹⁷17. Secretaria de Vigilância em Saúde, Ministério da Saúde. Vírus Zika no Brasil. A resposta do SUS. Brasília: Mistério da Saúde; 2017..

Chikungunya

Apesar da provável introdução do CHIKV na América em 2013, os primeiros casos registrados na PLISA datam de 2014 (Figura 1b). De forma similar à zika, a chikungunya compartilha sinais e sintomas clínicos com outras arboviroses, como a dengue, tornando o diagnóstico diferencial desafiador ²³23. Silva LA, Lima MRQ, Camargo BR, Guimarães DKSC, Barbastefano AAL, Lima RC, et al. A chikungunya virus multiepitope recombinant protein expressed from the binary system insect cell/recombinant baculovirus is useful for laboratorial diagnosis of chikungunya. Microorganisms 2022; 10:1451.. No ano de 2016, observou-se o maior número de casos no Brasil. Estratégias baseadas em controle vetorial ²⁴24. Zara A, Santos S, Fernandes-Oliveira E, Carvalho R, Coelho G. Estratégias de controle do Aedes aegypti: uma revisão. Epidemiol Serv Saúde 2016; 25:391-404. podem ter sido responsáveis pela diminuição do número de casos de chikungunya entre 2016 e 2020. Ainda, observou-se que esse número é mais elevado em comparação ao da zika.

Prospecção tecnológica no INPI

A Tabela 1 demonstra o número de patentes depositadas no INPI dentro do escopo da pesquisa.

Zika

O ano de 2017 registra o maior número de depósitos (Figura 2a), refletindo interesse dos depositantes em gerar produtos em resposta ao grande número de casos notificados no ano anterior. A partir de 2018, observa-se uma diminuição de casos.

Mais de 80% dos depósitos foram realizados por não residentes (Figura 2b). Os Estados Unidos foram o país que mais depositou patentes sobre zika no INPI, com 24 depósitos. Em 2016, a zika também passou a ter notificação compulsória nos Estados Unidos ²⁵25. Council of State and Territorial Epidemiologists. Zika virus disease and Zika virus infection without disease, including congenital infections case definitions and addition to the Nationally Notifiable Diseases List. Atlanta: Council of State and Territorial Epidemiologists; 2016..

A epidemiologia da doença neste país revela a existência de casos em viajantes ²⁶26. Hennessey MJ, Fischer M, Panella AJ, Kosoy OI, Laven JJ, Lanciotti RS, et al. Zika virus disease in travelers returning to the United States, 2010-2014. Am J Trop Med Hyg 2016; 95:212-5., transmissão local nos estados continentais (Flórida e Texas, Estados Unidos) ²⁷27. Likos A, Griffin I, Bingham AM, Stanek D, Fischer M. Local mosquito-borne transmission of Zika virus - Miami-Dade and Broward Counties, Florida, June-August 2016. MMWR Morb Mortal Wkly Rep 2016; 65:1032-8. e surtos, com mais de 26.432 casos confirmados entre 2015 e 2017 ²⁸28. Hills SL, Fischer M, Petersen LR. Epidemiology of Zika virus infection. J Infect Dis 2017; 216 Suppl 10:S868-74..

As principais IPCs observadas foram a A61K (Figura 2c), referindo-se a preparações medicinais contendo antígenos ou anticorpos, e o grupo A61K 39/12, que diz respeito especificamente a antígenos virais, denotando a importância do desenvolvimento dos imunobiológicos para controle e/ou prevenção de doenças infecciosas.

Empresas e universidades foram os principais depositantes de patentes para zika, respondendo por mais de 70% do total de depósitos (Figura 2d). No Brasil, ainda há falta de parcerias de grandes empresas farmacêuticas com universidades e/ou fundações de apoio à pesquisa ²⁹29. Acioli GR, Abud AKS, Oliveira Júnior AM. Patenting and strategies of major pharmaceutical companies in Brazil. Research, Society and Development 2020; 9:e264996896.. Interações entre universidade, governo e indústria constituem uma “tríplice hélice” de inovação e empreendedorismo, dinâmica chave ao crescimento econômico e desenvolvimento social fundamentados no conhecimento ³⁰30. Etzkowitz H, Zhou C. Hélice tríplice: inovação e empreendedorismo universidade-indústria-governo. Estud Av 2017; 31:23-48..

Chikungunya

O primeiro depósito de patente no INPI para chikungunya é francês, datando de 2007, e compreende um concentrado de imunoglobulinas específicas de chikungunya como um produto medicinal. Outras duas patentes brasileiras foram depositadas antes do surto da doença no Brasil, denotando interesse do país pela enfermidade que já acometia outros países, como a Índia e a Indonésia ³¹31. Harapan H, Michie A, Mudatsir M, Nusa R, Yohan B, Wagner AL, et al. Chikungunya virus infection in Indonesia: a systematic review and evolutionary analysis. BMC Infect Dis 2019; 19:243.^,3232. Arankalle VA, Shrivastava S, Cherian S, Gunjikar RS, Walimbe AM, Jadhav SM, et al. Genetic divergence of Chikungunya viruses in India (1963-2006) with special reference to the 2005-2006 explosive epidemic. J Gen Virol 2007; 88:1967-76.. O ano de 2018 registra o maior número de depósitos de patentes no Brasil (Figura 2e).

Os países depositantes de tecnologias no INPI para chikungunya são mostrados na Figura 2f. O Brasil destaca-se, junto aos Estados Unidos, como principal país depositante. Observou-se pouco interesse no patenteamento de tecnologias para chikungunya, talvez pelo fato de esta ser uma doença negligenciada e que afeta comumente populações mais pobres ³³33. Sarkar S, Gardner L. Zika: the cost of neglect. Palgrave Communications 2016; 2:16060..

Similarmente ao descrito para zika, a principal IPC encontrada para chikungunya no INPI foi a A61K (Figura 2g), assim como os principais depositantes se enquadraram também como empresas e universidades (Figura 2h).

Controle de Aedes

Patentes contendo estratégias para controle de mosquitos do gênero Aedes são depositadas no INPI desde 2002, provavelmente pela existência prévia de outras arboviroses no Brasil, como dengue e febre amarela. Os anos de 2014, 2016, 2017 e 2019 registram os maiores números de depósitos (Figura 2i). A ocorrência das novas epidemias de zika e chikungunya exigiu a elaboração de tecnologias alternativas para controle desses vetores, o que impulsionou o desenvolvimento de produtos patenteáveis no Brasil ³⁴34. Achee NL, Grieco JP, Vatandoost H, Seixas G, Pinto J, Ching-Ng L, et al. Alternative strategies for mosquito-borne arbovirus control. PLoS Negl Trop Dis 2019; 13:e0006822..

A maior parte das patentes voltadas ao controle de Aedes depositadas no INPI estão inseridas nas subclasses A01N (Figura 2j). Ela se refere a métodos biocidas, pesticidas ou herbicidas, repelentes ou atrativos de pestes.

O único depositante das patentes para controle de mosquitos do gênero Aedes no INPI é o Brasil (Figura 2k), já que surtos/epidemias de arboviroses transmitidos por mosquitos do gênero Aedes têm ocorrido de forma simultânea nesse país ³⁵35. Magalhaes T, Chalegre KDM, Braga C, Foy BD. The endless challenges of arboviral diseases in Brazil. Trop Med Infect Dis 2020; 5:75.. Assim, as universidades têm assumido papel relevante no depósito de patentes (Figura 2l), com destaque para a Universidade Federal de Sergipe (UFS). Deve-se ressaltar que a interação entre universidades, indústrias e governos é fundamental para levar resultados da bancada para o sistema de saúde. Porém, a quebra dessa interação resulta em nível menor de geração ou não maturação de tecnologias e de sua concretude na forma de produtos ou serviços ³⁶36. Rosa MFF, Silva EN, Pacheco C, Diógenes MVP, Millett C, Gadelha CAG, et al. Direct from the COVID-19 crisis: research and innovation sparks in Brazil. Health Res Policy Sys 2021; 19:10.. Nos últimos anos, os setores de ciência, tecnologia e inovação no Brasil vêm sofrendo expressivos cortes orçamentários, afetando diretamente as verbas direcionadas à pesquisa para a saúde. De acordo com dados do Instituto de Pesquisa Econômica Aplicada (Ipea), os gastos com Pesquisa, Desenvolvimento e Inovação (PD&I) somavam aproximadamente R$ 4 milhões antes de 2004. Em 2015, esse valor chegou a R$ 13 milhões, mas foi reduzido em 2018 para R$ 5,1 milhões ³⁷37. Koeller P. Nota técnica 56. Investimentos federais em pesquisa e desenvolvimento: estimativas para o período 2000-2020. s.l.: Instituto de Pesquisa Econômica Aplicada; 2020., o que pode comprometer cenários futuros do país enquanto produtor de tecnologias que atendam às necessidades da população.

Prospecção tecnológica no Orbit Intelligence

A Tabela 2 demonstra o número de patentes dentro do escopo das estratégias tecnológicas para zika, chikungunya ou controle de Aedes.

Zika

Em 2017, o número de patentes depositadas para zika atingiu seu pico (Figura 3a), com 178 delas. A China destaca-se como o principal depositante de patentes para o ZIKV, seguida de Estados Unidos, Escritório Europeu de Patentes e Brasil (Figura 3b). Esses depósitos são feitos principalmente por universidades e institutos de pesquisa (Figura 3c). As IPCs e o status legal das patentes estão nas Figuras 3d e 3e.

Diante da magnitude do número de patentes, deve-se avaliar as implicações diretas dos direitos de propriedade intelectual na saúde pública, uma vez que o produto esteja no mercado. Tais implicações estão diretamente relacionadas à implementação de políticas de acesso a medicamentos, pois deve-se considerar o equilíbrio entre os direitos do titular da patente e o direito das populações a terem acesso a novas tecnologias, que podem prolongar ou salvar suas vidas, reduzindo o seu sofrimento ³⁸38. Chaves GC, Oliveira MA, Hasenclever L, Melo LM. A evolução do sistema internacional de propriedade intelectual: proteção patentária para o setor farmacêutico e acesso a medicamentos. Cad Saúde Pública 2007; 23:257-67.. Assim, o comércio de produtos farmacêuticos patenteados é positivo para a indústria e seus inventores, uma vez que há a garantia de retorno financeiro aos detentores da patente, mas pode influenciar negativamente a resposta a emergências de saúde pública em países em desenvolvimento ³⁹39. Guan W. IPRs, public health, and international trade: an international law perspective on the TRIPS Amendment. Leiden Journal of International Law 2016; 29:411-40.^,4040. World Health Organization. Addressing the global shortage of, and access to, medicines and vaccines. Report by the Director-General. Genebra: World Health Organization; 2018..

Chikungunya

Entre as 264 patentes recuperadas, 66 depósitos foram efetuados antes da epidemia de chikungunya no Brasil (Figura 3f). Em 2016 houve o maior número de depósitos, seguindo-se por 2018 e 2019. Estados Unidos, China e Índia destacam-se como as principais jurisdições dos depósitos (Figura 3g).

No que se refere à IPC, as subclasses A61K, C12N e A01N abrangem grande parte das patentes (Figura 3h) e referem-se a preparações para fins médicos, odontológicos ou sanitárias; microrganismos ou enzimas; mutação ou engenharia genética; e biocidas, pesticidas ou repelentes ou atrativos de pestes. Universidades e empresas (Figura 3i) foram os principais depositantes dessas patentes e 78% delas encontram-se vigentes (Figura 3j).

Controle de Aedes

O primeiro registro de depósito de patente para controle de mosquitos do gênero Aedes data de 1976 (Figura 3k). A partir de 2014, percebe-se um aumento do número de depósitos, com tendência de crescimento e estabilidade até o ano de 2020. Até o momento da busca, 2021, foi registrado apenas um depósito de patente para controle de mosquitos do gênero Aedes.

Brasil, China e México foram as principais jurisdições depositantes de patentes de tecnologias para controle de Aedes (Figura 3l). Essa análise auxilia na identificação de países alvos de mercado. A realidade de coexistência de arboviroses que marca o Brasil demonstra o interesse do país em desenvolver tecnologias de controle de mosquitos desse gênero, já que são vetores de muitas doenças de importância médica na nação ⁴¹41. Ogunlade ST, Meehan MT, Adekunle AI, Rojas DP, Adegboye OA, McBryde ES. A review: Aedes-borne arboviral infections, controls and Wolbachia-based strategies. Vaccines (Basel) 2021; 9:32..

Na Figura 3m, estão explicitadas as principais subclasses observadas segundo a IPC e as universidades foram os principais depositantes de patentes para controle de Aedes (Figura 3n). O status legal das patentes recuperadas é mostrado na Figura 3o.

As características em comum do ZIKV e CHIKV devem encorajar pesquisas semelhantes em diagnósticos, vacinas, alvos biológicos e imunes, controle vetorial e determinantes ambientais ¹1. Wilder-Smith A, Gubler DJ, Weaver SC, Monath TP, Heymann DL, Scott TW. Epidemic arboviral diseases: priorities for research and public health. Lancet Infect Dis 2017; 17:e101-6.. A Wolbachia, uma abordagem de supressão populacional para controle de mosquitos, e estratégias baseadas em engenharia genética têm sido desenvolvidas na premissa de controle vetorial ⁴²42. Wang GH, Gamez S, Raban RR, Marshall JM, Alphey L, Li M, et al. Combating mosquito-borne diseases using genetic control technologies. Nat Commun 2021; 12:4388..

Identificação de produtos gerados em resposta ao enfrentamento das epidemias de zika e chikungunya

Integrity

a) Zika

A busca efetuada revelou a presença de 358 drogas e biológicos para zika, estando a maioria em desenvolvimento, na fase pré-clínica ou de testes (Figura 4a). Destes, 19 produtos encontravam-se na fase inicial dos estudos clínicos, e somente duas drogas antivirais chegaram ao mercado: a niclosamida e o sódio astrodímero, um modulador da transdução de sinal e um inibidor da transcriptase reversa, respectivamente. Tais fatos estão provavelmente associados à baixa produtividade e altos custos da PD&I no setor farmacêutico, aliados à regulamentação rígida, baixas probabilidades de sucesso técnico, mercado incerto e recursos humanos qualificados limitados, o que restringe o desenvolvimento de novos produtos. Estima-se que apenas 3 em cada 10 medicamentos comercializados atingem receitas que igualam ou excedem os custos médios de PD&I ⁴³43. Yousefi N, Mehralian G, Rasekh HR, Yousefi M. New product development in the pharmaceutical industry: evidence from a generic market. Iran J Pharm Res 2017; 16:834-46..

Entre as organizações envolvidas no desenvolvimento de drogas e biológicos para zika, destacou-se principalmente o Instituto de Biotecnologia Medicinal da China (Figura 4b). Essa instituição está vinculada à Academia Chinesa de Ciências Médicas e à Faculdade de Medicina da União de Pequim, e desenvolve pesquisas em antibióticos, antivirais e medicamentos biotecnológicos ⁴⁴44. Peking Union Medical College, Chinese Academy of Medical Sciences, Institute of Medicinal Biotechnology. About IMB. http://www.imb.com.cn/index.htm (acessado em 16/Mai/2022).
http://www.imb.com.cn/index.htm... . Em nível de Brasil, destaca-se a Fundação Oswaldo Cruz (Fiocruz). A Fiocruz é uma instituição com destaque em ciência e tecnologia em saúde da América Latina, que atua desenvolvendo produtos e processos, como vacinas e medicamentos à base de plantas e diagnósticos, contribuindo à saúde nacional ⁴⁵45. Fundação Oswaldo Cruz. Produção e inovação. https://portal.fiocruz.br/producao-e-inovacao (acessado em 16/Mai/2022).
https://portal.fiocruz.br/producao-e-ino... . A Fiocruz criou a Rede Zika Ciências Sociais, que reúne pesquisadores e instituições para combinar esforços e abordar questões que surgiram da experiência com a doença ⁴⁶46. Fundação Oswaldo Cruz. Zika Social Sciences Network. https://fiocruz.tghn.org/zikanetwork/#:~:text=A%20Rede%20foi%20constitu%C3%ADda%20pela,na%20sociedade%20e%20suas%20consequ%C3%AAncias (acessado em 16/Maio/2022).
https://fiocruz.tghn.org/zikanetwork/#:~... .

Quanto à nacionalidade dessas organizações (Figura 4c), a maior parte era chinesa. Mais de 210 milhões de pessoas vivem em áreas propícias à disseminação do ZIKV na China, e o sudeste do país é adequado à transmissão do vírus devido às condições ambientais ideais e distribuição de mosquitos Aedes⁴⁷47. Bogoch II, Brady OJ, Kraemer MUG, German M, Creatore MI, Brent S, et al. Potential for Zika virus introduction and transmission in resource-limited countries in Africa and the Asia-Pacific region: a modelling study. Lancet Infect Dis 2016; 16:1237-45.. Contudo, até 2016, os casos de ZIKV registrados na China eram importados de outros países e ocasionados pelas linhagens africana e asiática ⁴⁸48. Zhang Y, Chen W, Wong G, Bi Y, Yan J, Sun Y, et al. Highly diversified Zika viruses imported to China, 2016. Protein Cell 2016; 7:461-4..

As vacinas representaram a principal categoria de produto para zika (Figura 4d), porém ainda não há nenhuma comercialmente disponível ou tratamento específico para o ZIKV ⁴⁹49. Mwaliko C, Nyaruaba R, Zhao L, Atoni E, Karungu S, Mwau M, et al. Zika virus pathogenesis and current therapeutic advances. Pathog Glob Health 2020; 115:21-39.. Alguns imunizantes se encontram em desenvolvimento, como a VRC 705, uma vacina de DNA desenvolvida pelo Instituto Nacional de Alergia e Doenças Infecciosas (NIAID) e o Centro de Pesquisa de Vacina (VRC) ⁵⁰50. National Institute of Allergy and Infectious Diseases. VRC 705: a Zika virus DNA vaccine in healthy adults and adolescents (DNA). https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03110770 (acessado em 16/Mai/2022).
https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT0... , ambos dos Estados Unidos. Devido à efetividade, baixo risco e custo das vacinas, estas são reconhecidas como uma alternativa de grande impacto na saúde global contra arbovírus, mas lacunas na inovação e desenvolvimento tecnológico desses produtos permanecem, trazendo a necessidade de incentivos e novos mecanismos de financiamento ⁵¹51. Possas C, Antunes AMS, Mendes FML, Martins RM, Homma A. Emerging and resurgent arboviral diseases: global vaccine patentlLandscape and the case for immunome. In: Singh H, Keswani C, Singh S, organizadores. Intellectual property issues in microbiology. Singapura: Springer; 2019. p. 337-52..

Entre os seis principais alvos das drogas e biológicos, destacam-se a proteína do envelope de ZIKV e as serinas protease NS3 e NS2B (Figura 4e). A proteína do envelope medeia a entrada do vírus na célula, sendo considerada o principal alvo de anticorpos neutralizantes contra os flavivírus ⁵²52. Goo L, DeMaso CR, Pelc RS, Ledgerwood JE, Graham BS, Kuhn RJ, et al. The Zika virus envelope protein glycan loop regulates virion antigenicity. Virology 2018; 515:191-202.. Ainda, as proteases NS3 e NS2B de ZIKV estão envolvidas na replicação viral do RNA, montagem do vírus e modulação das respostas das células hospedeiras ⁵³53. Lindenbach BD, Thiel H-J, Rice CM. Flaviviridae: the viruses and their replication. In: Knipe DM, Howley PM, editores. Fields virology. 5th Ed. Filadélfia: Lippincott, Williams & Wilkins; 2007. p. 1101-52., sendo considerados atraentes alvos biológicos para zika.

b) Chikungunya

Um total de 192 drogas e biológicos para chikungunya foram identificados, a maioria ainda em fase de testes biológicos (Figura 4f). O único produto lançado com aplicação ao CHIKV foi o molnupiravir, que atua inibindo a replicação viral, o que corrobora o já demonstrado para zika, que, mesmo com o expressivo desenvolvimento de produtos para a saúde pública global nas últimas décadas, poucas inovações têm sido absorvidas na prática ⁵⁴54. Piot P. Innovation and technology for global public health. Glob Public Health 2012; 7 Suppl 1:S46-53..

O Centro Nacional de Pesquisa Científica (CNRS) e a empresa ABIVAX, ambas instituições francesas, ocuparam as primeiras posições entre as dez organizações que mais desenvolvem drogas e biológicos contra chikungunya, como mostra a Figura 4g. O CNRS é internacionalmente reconhecido cientificamente, estando entre os órgãos públicos mais inovadores do mundo ⁵⁵55. Le Centre National de la Recherche Scientifique. Le CNRS. https://www.cnrs.fr/fr/lecnrs (acessado em 16/Mai/2022).
https://www.cnrs.fr/fr/lecnrs... . A ABIVAX utiliza plataformas imunológicas para desenvolver tratamentos inovadores em infecções virais, câncer e doenças inflamatórias crônicas ⁵⁶56. Abivax. About us. https://www.abivax.com/about-us/ (acessado em 16/Mai/2022).
https://www.abivax.com/about-us/... .

Consequentemente, a França foi o país que mais se destacou no desenvolvimento de drogas e biológicos contra chikungunya (Figura 4h). Quanto a aspectos epidemiológicos, entre 2005 e 2006, um surto de CHIKV foi relatado na Ilha da Reunião ⁵⁷57. Fritel X, Rollot O, Gérardin P, Gaüzère BA, Bideault J, Lagarde L, et al. Chikungunya virus infection during pregnancy, réunion, France, 2006. Emerg Infect Dis 2010; 16:418-25.. No sudeste da França, transmissão autóctone do CHIKV foi registrada em 2010, onde há presença do vetor A. albopictus⁵⁸58. Grandadam M, Caro V, Plumet S, Thiberge JM, Souarès Y, Failloux AB, et al. Chikungunya virus, Southeastern France. Emerg Infect Dis 2011;17:913..

A maioria das drogas e biológicos indexados para chikungunya não foram especificados. No entanto, vacinas e compostos químicos ocupam a segunda e terceira posição entre as categorias de produtos, respectivamente (Figura 4i). Apesar disso, não há tratamento específico ou vacina para CHIKV. No entanto, muitas vacinas estão em desenvolvimento, como a VLA1553, uma vacina viva atenuada contra CHIK que está sendo desenvolvida pela empresa francesa Valneva ⁵⁹59. Wressnigg N, Hochreiter R, Zoihsl O, Fritzer A, Bézay N, Klingler A, et al. Single-shot live-attenuated chikungunya vaccine in healthy adults: a phase 1, randomised controlled trial. Lancet Infect Dis 2020; 20:1193-203..

Entre as drogas e biológicos para CHIKV, os principais alvos (Figura 4j) foram a glicoproteína do envelope (E2) e a poliproteína estrutural. A poliproteína viral de CHIKV é traduzida a partir de um mRNA de aproximadamente 5 quilobases (kb), pós-traduzida e clivada em proteína do capsídeo (C), duas glicoproteínas de envelope principais (E1, E2) e três proteínas acessórias menores (E3, 6K e a proteína transframe TF) ⁶⁰60. Vu DM, Jungkind D, LaBeaud AD. Chikungunya virus. Clin Lab Med 2017; 37:371-82.. O complexo de glicoproteína envelope E2-E1 de CHIKV é considerado um interessante alvo no desenvolvimento de drogas antivirais, por ligar-se a receptores na célula hospedeira e desencadear fusão de membrana durante a entrada do CHIKV ⁶¹61. Battini L, Fidalgo DM, Álvarez DE, Bollini M. Discovery of a potent and selective chikungunya virus envelope protein inhibitor through computer-aided drug design. ACS Infect Dis 2021; 7:1503-18..

Anvisa

a) Zika

Antes de chegar ao mercado, uma nova droga precisa passar por rigorosos testes pré-clínicos e clínicos para aprovação por órgãos reguladores ⁶²62. Kaur T, Madgulkar A, Bhalekar M, Asgaonkar K. Molecular docking in formulation and development. Curr Drug Discov Technol 2018; 16:30-9.. No Brasil, por exemplo, a Anvisa concede o registro de novos medicamentos desde que sejam comprovadas sua qualidade, eficácia e segurança ⁶³63. Agência Nacional de Vigilância Sanitária. Como a Anvisa vê o uso off label de medicamentos. http://antigo.anvisa.gov.br/en_US/resultado-de-busca?p_p_id=101&p_p_lifecycle=0&p_p_state=maximized&p_p_mode=view&p_p_col_id=column-1&p_p_col_count=1&_101_struts_action=%2Fasset_publisher%2Fview_content&_101_assetEntryId=352702&_101_type=content&_101_grou (acessado em 28/Dez/2022).
http://antigo.anvisa.gov.br/en_US/result... . A Lei nº 13.411/2016⁶⁴64. Brasil. Lei nº 13.411, de 28 de dezembro de 2016. Altera a Lei nº 6.360/76 e a Lei nº 9.782/99, para dar transparência e previsibilidade ao processo de concessão e renovação de registro de medicamento e de alteração pós-registro. Diário Oficial da União 2016; 29 dez. determina que o prazo para a aprovação de medicamentos é de até 365 dias. Assim, mesmo passando por todas as etapas de desenvolvimento, ainda pode haver uma demora de um ano até que o novo produto seja comercializado.

A busca revelou a presença de 61 registros de produtos para zika (Figura 5a), todos diagnósticos, incluindo imunoensaios e testes moleculares. Em decorrência da indisponibilidade de vacina para ZIKV e da sobreposição de manifestações clínicas com outras arboviroses ou coexistência delas, aprimorar a detecção e caracterização das arboviroses é importante ao controle e tratamento dessas doenças ⁶⁵65. Machado BAS, Hodel KVS, Barbosa-Júnior VG, Soares MBP, Badaró R. The main molecular and serological methods for diagnosing COVID-19: an overview based on the literature. Viruses 2021; 13:40..

Os primeiros registros de produtos para a saúde na Anvisa para zika iniciaram em 2016 (Figura 5a). Desenvolver ferramentas de diagnóstico para esse vírus foi prioridade de saúde global urgente no segundo semestre de 2015, quando a doença entrou no cenário internacional. Com isso, laboratórios de referência e financiadores agiram de modo a acelerar as ações em pesquisa e desenvolvimento, e a Organização Mundial da Saúde (OMS) orientou a padronização do diagnóstico. Apesar disso, em 2016, quando a OMS declarou o fim da emergência em saúde pública por zika, a capacidade diagnóstica de alguns países como o Brasil permaneceu irregular, com poucas ferramentas disponíveis ⁶⁶66. Kameda K, Kelly AH, Lezaun J, Löwy I. Imperfect diagnosis: the truncated legacies of Zika testing. Soc Stud Sci 2021; 51:683-706..

As empresas situadas no Brasil que mais registraram produtos direcionados à zika foram a DiaSorin S.p.A. ⁶⁷67. Ministério da Saúde. Resolução de Diretoria Colegiada - RDC nº 423, de 16 de Setembro de 2020. Altera a Resolução de Diretoria Colegiada - RDC nº 27, de 21 de junho de 2011, a Resolução de Diretoria Colegiada - RDC nº 36, de 26 de agosto de 2015, e, Resolução de Diretoria Colegiada - RDC nº 40, de 26 de agosto de 2015, para dispor sobre a extinção do regime de cadastro e migração dos dispositivos médicos de classe de risco II para o regime de notificação. Diário Oficial da União 2020; 18 set. e a Eco Diagnóstica Ltda. ⁶⁸68. Ministério da Saúde. Resolução - RDC nº 36, de 26 de agosto de 2015. Dispõe sobre a classificação de risco, os regimes de controle de cadastro e registro e os requisitos de rotulagem e instruções de uso de produtos para diagnóstico in vitro,inclusive seus instrumentos e dá outras providências. Diário Oficial da União 2015; 27 ago. (Figura 5b). A Resolução da Diretoria Colegiada (RDC) nº 423, de 16 de setembro de 2020 ⁶⁹69. DiaSorin S.p.A. About us. http://www.diasorin.com/en/company/about-us (acessado em 16/Mai/ 2022).
http://www.diasorin.com/en/company/about... , caracteriza a empresa solicitante por pessoa jurídica situada no Brasil, fabricante ou importadora, que requer o registro ou a notificação de produto. A DiaSorin é uma empresa italiana líder global no mercado de diagnósticos laboratoriais ⁶⁷67. Ministério da Saúde. Resolução de Diretoria Colegiada - RDC nº 423, de 16 de Setembro de 2020. Altera a Resolução de Diretoria Colegiada - RDC nº 27, de 21 de junho de 2011, a Resolução de Diretoria Colegiada - RDC nº 36, de 26 de agosto de 2015, e, Resolução de Diretoria Colegiada - RDC nº 40, de 26 de agosto de 2015, para dispor sobre a extinção do regime de cadastro e migração dos dispositivos médicos de classe de risco II para o regime de notificação. Diário Oficial da União 2020; 18 set.. Já a Eco Diagnóstica ⁶⁸68. Ministério da Saúde. Resolução - RDC nº 36, de 26 de agosto de 2015. Dispõe sobre a classificação de risco, os regimes de controle de cadastro e registro e os requisitos de rotulagem e instruções de uso de produtos para diagnóstico in vitro,inclusive seus instrumentos e dá outras providências. Diário Oficial da União 2015; 27 ago. oferece tecnologias e produtos para o mercado de diagnóstico humano e veterinário, sendo denominada como maior empresa de point of care do Brasil.

Quanto aos fabricantes legais dos produtos registrados para zika, observa-se que são em sua maioria empresas brasileiras e alemãs (Figura 5c). A RDC nº 36, de 26 de agosto de 2015 ⁷⁰70. Eco Diagnóstica Ltda. Sobre a Eco. https://ecodiagnostica.com.br/empresa/ (acessado em 16/Mai/2022).
https://ecodiagnostica.com.br/empresa/... , define fabricante legal como pessoa jurídica com a responsabilidade pelo projeto, manufatura, embalagem e rotulagem do produto antes de colocá-lo no mercado sob seu nome, sendo estas operações realizadas ou não pela própria empresa. Assim, as empresas Eco Diagnóstica Ltda. e Mobius Life Science ⁷¹71. Mobius Life Science. Quem somos. https://mobiuslife.com.br/quem-somos/ (acessado em 16/Mai/2022).
https://mobiuslife.com.br/quem-somos/... . Science possuem o maior número de registros de produtos para a saúde com enfoque em zika (Figura 5d). A Mobius Life Science é brasileira e desenvolve e comercializa produtos voltados à medicina diagnóstica, kits para extração de ácidos nucleicos, sorologia, além de diagnóstico molecular in vitro de doenças infecciosas, oncologia e genética.

b) Chikungunya

O primeiro registro de produto na Anvisa para a chikungunya ocorreu em 2014. Até 2020, 44 produtos para a saúde foram registrados (Figura 5e). Os produtos apresentam enfoque diagnóstico e incluem testes rápidos, imunoenzimáticos, moleculares e cromatográficos.

O diagnóstico clínico da chikungunya é laborioso, principalmente pela cocirculação de outros arbovírus com espectro clínico semelhante, como dengue e zika ⁷²72. Silva NM, Teixeira RAG, Cardoso CG, Siqueira Junior JB, Coelho GE, Oliveira ESF. Chikungunya surveillance in Brazil: challenges in the context of Public Health. Epidemiol Serv Saude 2018; 27:e2017127.. Atualmente, a detecção de chikungunya por meio do RNA viral, anticorpos IgM específicos e anticorpos neutralizantes é realizada laboratorialmente em amostras de soro ou plasma ⁷³73. Wong E, Suárez JA, Naranjo L, Castrejón-Alba MM. Arbovirus rash in the febrile returning traveler as a diagnostic clue. Curr Trop Med Reports 2021; 8:91-8..

Com relação às empresas que efetuaram o maior número de registros de produtos para chikungunya, observa-se a participação da Chembio Diagnostics Brazil Ltda. e da DiaSorin S.p.A. (Figura 5f). A Chembio Diagnostics Brazil Ltda., por meio de transferência de tecnologia e colaborações com Instituto de Biotecnologia em Imunobiológicos (Bio-Manguinhos), Fiocruz, fornece produtos de diagnóstico ao Ministério da Saúde, auxiliando no combate de doenças infecciosas ⁷⁴74. Chembio Diagnostics Brazil Ltda. About us. https://chembio.com.br/about-us/ (acessado em May 16, 2022).
https://chembio.com.br/about-us/... .

Como fabricantes legais, destaca-se a NovaTec Immundiagnostica GmbH, que atua principalmente no desenvolvimento e fabricação de diagnósticos para doenças infecciosas humanas e veterinárias ⁷⁵75. NovaTec Immundiagnostica GmbH. History - standing the test of time. https://www.novatec-id.com/company.html (acessado em 27/Fev/2023).
https://www.novatec-id.com/company.html... ; e, a Chembio Diagnostics Brazil Ltda. (Figura 5g). Os principais países dentro dessa categoria são também Brasil e Alemanha (Figura 5h).

Conclusão

O interesse em desenvolver tecnologias para zika e chikungunya é global e advém, principalmente, de universidades e empresas chinesas e estadunidenses. Existe uma clara relação de temporalidade entre a deflagração das epidemias de zika e chikungunya no Brasil e o aumento no número de depósito de patentes e de produtos em desenvolvimento. No entanto, percebe-se que poucas tecnologias efetivamente chegaram ao mercado, denotando a necessidade de fortalecimento da interação universidades-empresas e de estímulo governamental (tríplice hélice) por meio do fomento à PD&I, que ainda apresenta-se incipiente, sendo necessária a sua intensificação. Além disso, a maioria dessas tecnologias é voltada para diagnóstico, com escassez de produtos para tratamento ou imunoprofilaxia.

Nesse contexto, desenvolver e patentear um produto não é suficiente, e outras barreiras precisam ser superadas, como a necessidade de elevados investimentos, o tempo para completar o desenvolvimento do produto, as dificuldades de se realizar ensaios clínicos e a regulamentação pelas agências de controle. Dentro de um contexto de saúde pública, é necessário ainda avaliar além de questões mercadológicas, garantindo o acesso às tecnologias patenteadas, que em geral, sem o estabelecimento de políticas públicas de acesso aos novos produtos, deixa à margem as populações mais carentes.

Por fim, as epidemias de zika e chikungunya no Brasil foram fatores que estimularam a pesquisa, desenvolvimento e patenteamento. Entretanto, isso não garantiu a chegada de novos produtos ao mercado, por meio de transferência de tecnologia, nem seu acesso à população, provavelmente por falta de investimentos e pelo fato de estas serem doenças tropicais negligenciadas.

Referências

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