RESUMEN

La supervivencia relativa se ha utilizado habitualmente como medida de la evolución temporal del exceso de riesgo de mortalidad en cohortes de pacientes diagnosticados de cáncer, teniendo en cuenta la mortalidad de una población de referencia. Una vez estimado el exceso de riesgo de mortalidad pueden calcularse tres probabilidades acumuladas a un tiempo T: 1) la probabilidad de fallecer asociada a la causa de diagnóstico inicial (enfermedad en estudio), 2) la probabilidad de fallecer asociada a otras causas, y 3) la probabilidad de supervivencia absoluta en la cohorte a un tiempo T. Este trabajo presenta la aplicación WebSurvCa (https://shiny.snpstats.net/WebSurvCa/), mediante la cual los registros de cáncer de base hospitalaria y poblacional, y los registros de otras enfermedades, estiman dichas probabilidades en sus cohortes seleccionando como población de referencia la mortalidad de la comunidad autónoma que consideren.

Palabras clave:
Cáncer de mama; Supervivencia neta; Supervivencia relativa; Exceso de mortalidad; Riesgos competitivos

ABSTRACT

Relative survival has been used as a measure of the temporal evolution of the excess risk of death of a cohort of patients diagnosed with cancer, taking into account the mortality of a reference population. Once the excess risk of death has been estimated, three probabilities can be computed at time T: 1) the crude probability of death associated with the cause of initial diagnosis (disease under study), 2) the crude probability of death associated with other causes, and 3) the probability of absolute survival in the cohort at time T. This paper presents the WebSurvCa application (https://shiny.snpstats.net/WebSurvCa/), whereby hospital-based and population-based cancer registries and registries of other diseases can estimate such probabilities in their cohorts by selecting the mortality of the relevant region (reference population).

Keywords:
Breast cancer; Net survival; Relative survival; Excess mortality; Competing risk

Introducción

Los datos de los registros poblacionales de enfermedades permiten estudiar el pronóstico y la supervivencia neta a una enfermedad (considerando las muertes por otras causas) de pacientes con ese diagnóstico durante un periodo de tiempo dado, siendo un ejemplo de ello los registros de cáncer¹1. Prentice RL, Kalbeisch JD, Peterson AV, et al. The analysis of failure times in the presence of competing risks. Biometrics. 1978;34:541-54.^-22. Ederer F, Axtell LM, Cutler SJ. The relative survival rate: a statistical methodology. Nat Can Inst Monograph. 1961;6:101-21.. Clásicamente se ha empleado la supervivencia relativa (SR) como un estimador de la supervivencia neta al cáncer de dichas/os pacientes²2. Ederer F, Axtell LM, Cutler SJ. The relative survival rate: a statistical methodology. Nat Can Inst Monograph. 1961;6:101-21.^-33. Cronin KA, Feuer EJ. Cumulative cause-specific mortality for cancer patients in the presence of other causes: a crude analogue of relative survival. Stat Med. 2000;19:1729-40.. La SR se calcula mediante el cociente entre la supervivencia absoluta (observada) (S) y la supervivencia esperada (SE) de la cohorte en función de la mortalidad de la población general (referencia) a la que pertenecen²2. Ederer F, Axtell LM, Cutler SJ. The relative survival rate: a statistical methodology. Nat Can Inst Monograph. 1961;6:101-21.^-33. Cronin KA, Feuer EJ. Cumulative cause-specific mortality for cancer patients in the presence of other causes: a crude analogue of relative survival. Stat Med. 2000;19:1729-40.. La SR supone que las/los pacientes tienen un exceso de riesgo de muerte debido a la enfermedad³3. Cronin KA, Feuer EJ. Cumulative cause-specific mortality for cancer patients in the presence of other causes: a crude analogue of relative survival. Stat Med. 2000;19:1729-40., asumiendo que el/la paciente puede fallecer únicamente por la enfermedad en estudio sin tener en cuenta las otras causas de mortalidad en competición²2. Ederer F, Axtell LM, Cutler SJ. The relative survival rate: a statistical methodology. Nat Can Inst Monograph. 1961;6:101-21.. Utilizando la teoría de riesgos competitivos¹1. Prentice RL, Kalbeisch JD, Peterson AV, et al. The analysis of failure times in the presence of competing risks. Biometrics. 1978;34:541-54. ³3. Cronin KA, Feuer EJ. Cumulative cause-specific mortality for cancer patients in the presence of other causes: a crude analogue of relative survival. Stat Med. 2000;19:1729-40. 4. Lambert PC, Dickman PW, Nelson CP, et al. Estimating the crude probability of death due to cancer and other causes using relative survival models. Stat Med. 2010;29:885-95.^-55. Clèries R, Buxó M, Yasui Y, et al. Estimating long-term crude probability of death among young breast cancer patients: a Bayesian approach. Tumori. 2016;102:555-61. se ha sugerido reportar como resultado de un estudio de supervivencia en una cohorte tres probabilidades acumuladas a un tiempo T: 1) la probabilidad de fallecer por la enfermedad en estudio (PCd), 2) la probabilidad de fallecer por otras causas (POc), y como complementaria a estas, 3) la supervivencia absoluta en la cohorte (S). La utilidad clínica de la estimación de dichas probabilidades, por ejemplo, se ha visto en mujeres diagnosticadas de cáncer de mama en estadio regional, ya que permite identificar el efecto de la edad en el momento del diagnóstico en la evolución temporal de la POc y la PCd³3. Cronin KA, Feuer EJ. Cumulative cause-specific mortality for cancer patients in the presence of other causes: a crude analogue of relative survival. Stat Med. 2000;19:1729-40.^,55. Clèries R, Buxó M, Yasui Y, et al. Estimating long-term crude probability of death among young breast cancer patients: a Bayesian approach. Tumori. 2016;102:555-61.. El cálculo de estas probabilidades se ha implementado en la aplicación WebSurvCa que se presenta a continuación y que permite analizar los datos de una cohorte utilizando la mortalidad de la población española.

Método

La teoría para estimar la supervivencia neta es amplia, pero resumiremos aquí los aspectos más relevantes. Definiremos λ(t) como la tasa de mortalidad por cualquier causa en una cohorte en el instante t, y λ_E(t) como la tasa de mortalidad esperada en la cohorte según la mortalidad de una población de referencia en dicho instante. La tasa λ_E(t) se calcula aplicando a cada individuo de la cohorte las tasas de mortalidad de la población de referencia²2. Ederer F, Axtell LM, Cutler SJ. The relative survival rate: a statistical methodology. Nat Can Inst Monograph. 1961;6:101-21.^,33. Cronin KA, Feuer EJ. Cumulative cause-specific mortality for cancer patients in the presence of other causes: a crude analogue of relative survival. Stat Med. 2000;19:1729-40.. El exceso de riesgo de mortalidad en el instante t es λ_X(t), que corresponde a la enfermedad en estudio y se define como λ_X(t) = λ(t) − λ_E(t). Por lo tanto,

Teniendo en cuenta (1) y que P(t ≤ T), la probabilidad de haber fallecido por cualquier causa antes del tiempo T, se puede calcular mediante P(t ≤ T) = Pt ≤T= ∫OTStλtdt ¹1. Prentice RL, Kalbeisch JD, Peterson AV, et al. The analysis of failure times in the presence of competing risks. Biometrics. 1978;34:541-54. , se puede demostrar fácilmente que, si λ_X(t) ≥ 0, P(t ≤ T) es la suma de dos probabilidades³3. Cronin KA, Feuer EJ. Cumulative cause-specific mortality for cancer patients in the presence of other causes: a crude analogue of relative survival. Stat Med. 2000;19:1729-40.

4. Lambert PC, Dickman PW, Nelson CP, et al. Estimating the crude probability of death due to cancer and other causes using relative survival models. Stat Med. 2010;29:885-95.^-55. Clèries R, Buxó M, Yasui Y, et al. Estimating long-term crude probability of death among young breast cancer patients: a Bayesian approach. Tumori. 2016;102:555-61.:

Finalmente, cabe notar que S(t > T) + P(t ≤ T) = S(t > T) + PCd(t ≤T) + POc(t ≤ T) = 1.

Además, a partir de λ_X(t) se puede obtener la SR acumulada a tiempo T,

A partir de la SR podemos estimar la SR a intervalos anuales (SRI), que es un indicador de “curabilidad”: si a partir de un intervalo de tiempo anual T* la SRI se mantiene en 1, es decir λ_X(t) = 0 para t ≥ T*, esto indica que no hay un exceso de riesgo de mortalidad respecto a la población de referencia⁵5. Clèries R, Buxó M, Yasui Y, et al. Estimating long-term crude probability of death among young breast cancer patients: a Bayesian approach. Tumori. 2016;102:555-61.. La SRI se puede estimar mediante:

Los indicadores PCd, POc, SR(T) y SRI(T) han sido implementados en la aplicación WebSurvCa.

Implementación de WebSurvCa

En la estimación de la SR, la S(T) se ha calculado mediante el método de Kaplan-Meier, mientras que la SE(T) se calcula con el método de Ederer II⁶6. Ederer F, Heise H. Instructions to IBM 650 Programmers in Processing Survival Computations. Methodological Note No 10, End Results Evaluation Section, National Cancer Institute, Bethesda, MD; 1959.. Mediante dicho método, a cada paciente de la cohorte se le aplica la tasa de mortalidad que le correspondería a lo largo del tiempo en que se encuentra en riesgo, ya sea hasta su fallecimiento o censura, teniendo en cuenta que dicha tasa varía según el periodo del calendario, la edad y el área geográfica de procedencia. En WebSurvCa puede estimarse SE(T) teniendo en cuenta la mortalidad de la comunidad autónoma (población de referencia) durante el periodo 1980-2012. Dicha mortalidad se ha obtenido mediante los resultados nacionales, autonómicos y provinciales que provee el Instituto Nacional de Estadística. La aplicación, además, permite obtener una estimación de la SRI (T). Las ecuaciones 1 a 3 se han implementado en R utilizando las librerías “relsurv”⁷7. Pohar M, Stare J. Relative survival analysis in R. Comput Methods Programs Biomed. 2006;81:272-8. y “survival”, mientras que para la aplicación web se ha utilizado la librería “shiny”⁸8. Chang W, Cheng J, Allaire JJ, et al. shiny: Web Application Framework for R R package version 1.0.0. 2017. Disponible en: https://CRAN.Rproject.org/package=shiny.
https://CRAN.Rproject.org/package=shiny... .

Ejemplo

Supongamos una cohorte de N = 646 pacientes diagnosticadas antes de los 49 años de cáncer de mama en Girona y Tarragona durante el periodo 1990-1994 y con seguimiento hasta el 31 de diciembre de 2013. Para llevar a cabo los cálculos anteriormente mencionados en una cohorte de pacientes, el usuario debe preparar un fichero en formato texto (véase un ejemplo en la Tabla I de Material suplementario) con las 10 columnas (C) siguientes: C1) identificador de paciente (con código numérico libre, lo decide el usuario); C2) edad en el momento del diagnóstico (años); C3, C4 y C5) día, mes y año de diagnóstico de la enfermedad; C6, C7 y C8) día, mes y año del último seguimiento de la paciente; C9) estado vital de la paciente (fecha de último seguimiento); y C10) sexo.

La aplicación WebSurvCa se encuentra disponible en https://shiny.snpstats.net/WebSurvCa/. Una vez cargada la base de datos en la aplicación e introducida la dirección de correo electrónico adonde se enviarán los resultados, se procede al análisis. Se obtendrá una tabla con los datos de supervivencia absoluta y relativa, y las correspondientes probabilidades (Fig. 1, pestaña Tabla Resultados).

Interpretación de los resultados

La Tabla 1 muestra los resultados. Como ejemplo, al final del primer año de seguimiento, T = 1, tenemos N = 627 pacientes a riesgo, la supervivencia absoluta (columna SupAbs) es del 97,1% (intervalo de confianza del 95% [IC95%]: 95,8-98,4%), la SR es del 97,2% (IC95%: 95,9-98,5%), la SRI es del 97,2%, la PCd acumulada (columna Prob.Cd, probabilidad de haber fallecido por cáncer durante el primer año de seguimiento) es del 2,8%, y la POc acumulada (columna Prob.OC, probabilidad de haber fallecido por otras causas durante el primer año de seguimiento) es del 0,1%. A los 20 años de seguimiento, T = 20, tenemos N = 339 pacientes a riesgo, siendo la supervivencia absoluta del 59,3% (IC95%: 55,6-63,2%), la PCd acumulada del 37,5% y la POc acumulada del 3,2%. Destacamos que la SRI no alcanza el valor 1 («curabilidad») a lo largo del seguimiento. Estos resultados se envían por correo electrónico y se representan gráficamente en R. Clèries et al. / Gac Sanit. 2018;32(5):492-495 495 la pestaña Gráfico y envío de Tabla de Resultados por e-mail (véase véase Fig. I de Material suplementario).

Discusión

Hemos presentado la aplicación web WebSurvCa que permite estimar en una cohorte las probabilidades crudas asociadas a fallecer por la enfermedad en estudio, y por otras causas, cuando no se dispone de la causa específica de mortalidad en dicha cohorte. La aplicación WebSurvCa, a diferencia de la aplicación WAERS, que permite calcular la SR mediante el método de Hakulinen⁹9. Clèries R, Ribes J, Gálvez J, et al. Cálculo automatizado de la supervivencia relativa vía web, El proyecto WAERS del Instituto Catalán de Oncología. Gac Sanit. 2005;19:71-5.^-1010. Seppä K, Hakulinen T, Läärä E, et al. Comparing net survival estimators of cancer patients. Stat Med. 2016;35:1866-79., aporta tres indicadores nuevos, PCd, POc y SRI, calculados a partir del método de Ederer II. Se ha demostrado empíricamente que este método puede dar una estimación más precisa de la probabilidad de supervivencia a largo plazo en comparación con las estimaciones obtenidas mediante los métodos de Ederer I y Hakulinen¹⁰10. Seppä K, Hakulinen T, Läärä E, et al. Comparing net survival estimators of cancer patients. Stat Med. 2016;35:1866-79.^-1111. Pohar-Perme M, Estève J, Rachet B. Analysing population-based cancer survival - settling the controversies. BMC Cancer. 2016;16:933., e incluso se ha verificado cuando la cohorte de pacientes es relativamente «pequeña» (menos de 500 pacientes a riesgo)¹⁰10. Seppä K, Hakulinen T, Läärä E, et al. Comparing net survival estimators of cancer patients. Stat Med. 2016;35:1866-79. y bajo el supuesto de cohortes de pacientes cuyo seguimiento a largo plazo, más de 10 años, pueda tener sentido en función de la esperanza de vida de la población¹⁰10. Seppä K, Hakulinen T, Läärä E, et al. Comparing net survival estimators of cancer patients. Stat Med. 2016;35:1866-79.^-1111. Pohar-Perme M, Estève J, Rachet B. Analysing population-based cancer survival - settling the controversies. BMC Cancer. 2016;16:933.. El método Ederer II, además, es el utilizado en las últimas revisiones del proyecto internacional EUROCARE¹²12. De Angelis R, Sant M, Coleman MP, et al., EUROCARE-5 Working Group. Cancer survival in Europe 1999-2007 by country and age: results of EUROCARE-5, a population-based study. Lancet Oncol. 2014;15:23-34., que compara la supervivencia de los pacientes de cáncer entre diferentes países europeos.

Finalmente, cabe indicar que, dada la dependencia de la probabilidad de fallecer con la edad del diagnóstico, la estimación de dicha probabilidad aplicando WebSurvCa si la cohorte en estudio incluye pacientes de edades jóvenes y avanzadas sería una mezcla de probabilidades de fallecer entre diferentes edades5. En esta situación, la utilización de Ederer II puede llegar a sobreestimar la supervivencia a largo plazo¹¹11. Pohar-Perme M, Estève J, Rachet B. Analysing population-based cancer survival - settling the controversies. BMC Cancer. 2016;16:933.. Por ello, sería recomendable dividir la cohorte en ficheros con rangos de edad adecuados en función de las características de la enfermedad¹¹11. Pohar-Perme M, Estève J, Rachet B. Analysing population-based cancer survival - settling the controversies. BMC Cancer. 2016;16:933.^-1212. De Angelis R, Sant M, Coleman MP, et al., EUROCARE-5 Working Group. Cancer survival in Europe 1999-2007 by country and age: results of EUROCARE-5, a population-based study. Lancet Oncol. 2014;15:23-34., teniendo en cuenta el tiempo de seguimiento potencial de la cohorte (5 a 10 o más años) y la esperanza de vida de la población de referencia¹¹11. Pohar-Perme M, Estève J, Rachet B. Analysing population-based cancer survival - settling the controversies. BMC Cancer. 2016;16:933.. En cáncer, por ejemplo, se han propuesto cinco grupos de edad, asignando pesos diferentes a cada uno de ellos en función del tumor en estudio (véase Material suplementario)¹²12. De Angelis R, Sant M, Coleman MP, et al., EUROCARE-5 Working Group. Cancer survival in Europe 1999-2007 by country and age: results of EUROCARE-5, a population-based study. Lancet Oncol. 2014;15:23-34.. Para otras enfermedades, se debe investigar en este sentido.

Conclusiones

En los estudios en que no se puede determinar claramente la causa de fallecimiento, ya sea porque no está disponible, porque la calidad de los certificados de defunción es baja o porque no es posible saber la contribución de la enfermedad (tumor) a la muerte del paciente, WebSurvCa puede estimar la PCd, la POc y la supervivencia absoluta (observada) de la cohorte. La aplicación WebSurvCa se ha desarrollado para que pueda ser utilizada por registros de cáncer y otras enfermedades en España, ya que incorpora la

Anexo.   Material adicional

Se puede consultar material adicional a este artículo en su versión electrónica disponible en doi:10.1016/j.gaceta.2017.10.015

Bibliografía

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