Desde 2008, el último día de febrero se celebra el Día Mundial de las Enfermedades Raras. La prensa se hace eco del evento y, para redactar la noticia, suele formular «la pregunta»: ¿cuántas personas afectadas por alguna enfermedad rara hay en… el mundo, Europa, España o la región de interés? La cuestión es: ¿tenemos una respuesta fiable?

El concepto de «enfermedad rara» surgió en paralelo al de «medicamento huérfano»: la Orphan Drug Act de 1983 definió enfermedad rara como aquella tan infrecuente en los Estados Unidos que no hay una expectativa razonable de que el costo del desarrollo y la producción de un medicamento pueda ser reembolsado mediante su venta en ese país¹1. United States of America. Orphan Drug Act 1983, Public Law No 97-414, 97th Congress (4 January 1983). Statute 96. p. 2049-66. 1983. (Consultado el 23/01/2020.) Disponible en: https://www.govinfo.gov/content/pkg/STATUTE-96/pdf/STATUTE-96-Pg2049.pdf .
https://www.govinfo.gov/content/pkg/STAT... . En Europa se introdujo a finales del siglo xx con el Programme of Community Action on Rare Diseases (1999-2003), que consideraba enfermedad rara aquella que origina peligro de muerte o invalidez crónica, con una prevalencia tan baja (menor de 5 casos por 10.000 habitantes) que es necesario aunar esfuerzos especiales para evitar una morbimortalidad perinatal o precoz importante, o una disminución considerable de la calidad de vida o del potencial socioeconómico de la persona²2. European Commission. Programme of Community Action on Rare Diseases (1999-2003). 1999. (Consultado el 23/01/2020.) Disponible en: http://ec.europa.eu/health/archive/phoverview/previousprogramme/rarediseases/rarediswpgm99en.pdf .
http://ec.europa.eu/health/archive/phove... .

La primera dificultad para cuantificar los casos se encuentra en la propia definición³3. Richter T, Nestler-Parr S, Babela R, et al. Rare disease terminology and definitions - a systematic global review: report of the ISPOR Rare Disease Special Interest Group. Value Heal. 2015;18:906-14.: mientras que en los Estados Unidos solo tienen en cuenta la prevalencia de la enfermedad para clasificarla como rara, en Europa consideramos también factores como la gravedad y la calidad de vida. Además, los umbrales de prevalencia marcados difieren entre territorios⁴4. Khosla N, Valdez R. A compilation of national plans, policies and government actions for rare diseases in 23 countries. Intractable Rare Dis Res. 2018;7:213-22.^,55. EUCERD. Report on the state of the art of rare disease activities in Europe. Part V: activities of Member States and other European Countries in the field of rare diseases. 2014. (Consultado el 23/01/2020.) Disponible en: http://www.eucerd.eu/upload/file/Reports/2014ReportStateofArtRDActivitiesV.pdf .
http://www.eucerd.eu/upload/file/Reports... (Tabla 1).

Otra dificultad surge cuando aplicamos la definición para clasificar la enfermedad: necesitamos conocer su prevalencia, que además no es fija en el tiempo ni geográficamente⁶6. Pagola-Lorz I, Vicente E, Ibánez B, et al. Epidemiological study and genetic characterization of inherited muscle diseases in a Northern Spanish region. Orphanet J Rare Dis. 2019;14:276.. Muchas enfermedades pasan de cumplir a incumplir (o viceversa) la definición de enfermedad rara debido, por ejemplo, a las diferencias citadas en los límites de prevalencia o a mejoras en los métodos diagnósticos y terapéuticos⁷7. Vicente E, Guevara M, Lasanta MJ, et al. Implementando un registro poblacional de enfermedades raras en España: la experiencia de Navarra. Rev Esp Salud Publica. 2018;92:e201811082.^,88. Ferreira CR. The burden of rare diseases. Am J Med Genet Part A. 2019;179:885-92..

Así, un listado de enfermedades raras debe estar abierto y ser modificado periódicamente, pero sería necesario un conjunto mínimo consensuado de ámbito internacional que especificara cuántas y cuáles son, para poder contestar a la pregunta de cuántas personas están afectadas por al menos una enfermedad rara. La Organización Mundial de la Salud (OMS) habla de más de 5000 enfermedades raras, cifra que precisa uno de los directorios más reconocidos: el del Portal sobre enfermedades raras y medicamentos huérfanos, Orphanet (www.orpha.net), con 6172 trastornos en octubre de 2018 (reducidos a 5304 tras excluir tumores raros, enfermedades infecciosas e intoxicaciones, que utilizan la incidencia en lugar de la prevalencia puntual como indicador epidemiológico)⁹9. Nguengang Wakap S, Lambert DM, Olry A, et al. Estimating cumulative point prevalence of rare diseases: analysis of the Orphanet database. Eur J Hum Genet. 2020;28:165-73..

La paradoja de la rareza combina la peculiaridad de la baja prevalencia de las enfermedades raras de forma individual con el gran número de ellas existentes, lo que conlleva una probabilidad bajísima de padecer una enfermedad rara concreta, pero no tanto cualquiera de ellas¹⁰10. EURORDIS - Rare Diseases Europe. Rare Diseases: understanding this public health priority. 2005. (Consultado el 23/01/2020.) Disponible en: https://www.eurordis.org/IMG/pdf/princepsdocument-EN.pdf .
https://www.eurordis.org/IMG/pdf/princep... .

Considerando tales antecedentes, retomamos la pregunta inicial: ¿cuánta gente, globalmente, está afectada por alguna de estas enfermedades? En 2008, Schieppati et al.¹¹11. Schieppati A, Henter JI, Daina E, et al. Why rare diseases are an important medical and social issue. Lancet. 2008;371:2039-41. señalaban: «The true burden of rare diseasesin Europe and elsewhere is difficult to estimate, since epidemiological data for most of these diseases are not available». Sin embargo, se ha venido publicando que un 6-8% de la población padecerá alguna enfermedad rara a lo largo de su vida¹²12. European Medicines Agency (EMEA). Orphan drugs and rare diseases at a glance. 2007. (Consultado el 23/01/2020.) Disponible en: https://www.ema.europa.eu/en/documents/other/orphan-drugs-rarediseases-glanceen.pdf .
https://www.ema.europa.eu/en/documents/o... . ¿Cómo se llegó a este porcentaje?

En marzo de 2004, EURORDIS (alianza europea no gubernamental de organizaciones de pacientes con enfermedades raras) publicó en un díptico: «Rare diseases in Europe represent 5 to 6% of EU population (27,000,000 people after enlargement)»¹³13. EURORDIS - Rare Diseases Europe. Guidelines for organisations providing information on rare diseases. 2004. (Consultado el 23/01/2020.) Disponible en: https://www.eurordis.org/sites/default/files/publications/pard3 guidelinesleaflet.pdf .
https://www.eurordis.org/sites/default/f... , citando a Orphanet 2003. Siete meses después, un documento de antecedentes sobre enfermedades huérfanas de la OMS afirmaba: «In Europe, the number of patients suffering from all sorts of rare diseases is estimated to be 30 million. Six to eight percent of the total population has a rare disease»¹⁴14. van Weely S, Leufkens HGM. Priority medicines for Europe and the world - a public health approach to innovation: Background paper 7.5 Orphan Diseases. 2004 (Consultado el 23/01/2020.) Disponible en: http://archives.who.int/prioritymeds/report/background/rarediseases.doc .
http://archives.who.int/prioritymeds/rep... , referenciando al documento What is a rare disease? de EURORDIS, cuyo enlace incorporado en la bibliografía no funciona. Un díptico de 2007 con el mismo título menciona 30 millones de personas europeas afectadas, pero sin indicar porcentajes¹⁵15. EURORDIS - Rare Diseases Europe. What is a rare disease? 2007. (Consultado el 23/01/2020.) Disponible en: https://www.eurordis.org/sites/default/files/publications/FactSheetRD.pdf .
https://www.eurordis.org/sites/default/f... . Este díptico remite a otro documento de EURORDIS de 2005 en el que también aparece «6% to 8% of the total EU population are rare disease patients»¹⁰10. EURORDIS - Rare Diseases Europe. Rare Diseases: understanding this public health priority. 2005. (Consultado el 23/01/2020.) Disponible en: https://www.eurordis.org/IMG/pdf/princepsdocument-EN.pdf .
https://www.eurordis.org/IMG/pdf/princep... , que curiosamente cita el documento de la OMS¹⁴14. van Weely S, Leufkens HGM. Priority medicines for Europe and the world - a public health approach to innovation: Background paper 7.5 Orphan Diseases. 2004 (Consultado el 23/01/2020.) Disponible en: http://archives.who.int/prioritymeds/report/background/rarediseases.doc .
http://archives.who.int/prioritymeds/rep... , estableciéndose así una referencia cruzada circular entre ambos documentos. La OMS también alertaba de la inadecuación de los datos epidemiológicos disponibles: no aportaban información sólida acerca del número de pacientes con una enfermedad rara concreta; en general, los casos no están registrados en bases de datos y su registro de manera fiable y armonizada es difícil tanto en el ámbito nacional como en el ámbito internacional¹⁴14. van Weely S, Leufkens HGM. Priority medicines for Europe and the world - a public health approach to innovation: Background paper 7.5 Orphan Diseases. 2004 (Consultado el 23/01/2020.) Disponible en: http://archives.who.int/prioritymeds/report/background/rarediseases.doc .
http://archives.who.int/prioritymeds/rep... . En 2013 se actualizó el documento, describiendo como «muy burda» la extendida estimación de que una de cada 15 personas en el mundo podría estar afectada por alguna enfermedad rara¹⁶16. de Vrueh R, Baekelandt ERF, de Haan JMH. Priority medicines for Europe and the world - a public health approach to innovation: Background paper 6.19 Rare Diseases. 2013 (Consultado el 23/01/2020.) Disponible en: https://www.who.int/medicines/areas/prioritymedicines/BP619Rare.pdf .
https://www.who.int/medicines/areas/prio... .

En una monografía de 2010, el Institute of Medicine of the National Academies destacaba la falta de estudios consistentes que avalaran dicha cifra, en parte porque algunos datos se limitaban a casos publicados o estudios de poblaciones especiales, y apuntaba el posible origen de tal estimación: un informe gubernamental estadounidense de 1989 que afirmaba que en ese país había entre 10 y 20 millones de personas con alguna enfermedad rara¹⁷17. Thoene J, Crooks GM. Report of The National Commission on Orphan Diseases. 1989 (Consultado el 23/01/2020.) Disponible en: https://rarediseases.info.nih.gov/files/reportofthenationalcommissiononorphandiseasesfebruary1989.pdf .
https://rarediseases.info.nih.gov/files/... . Sin embargo, dichos cálculos no iban acompañados de análisis ni de menciones relevantes a las fuentes¹⁸18. Institute of Medicine (IOM). Field MJ, Boat TF, editores. Rare diseases and orphan products: accelerating research and development. Washington, DC: The National Academies Press; 2010. (Consultado el 23/01/2020.) Disponible en: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK56179 /.
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK56... . También recogía las principales limitaciones de los datos de Orphanet: uso de cifras únicas para enfermedades con estimaciones de prevalencia publicadas muy variables, falta de citas bibliográficas o de argumentos aclaratorios, baja consistencia entre los estudios, mala documentación de los métodos empleados y confusión entre indicadores epidemiológicos (incidencia al nacimiento, a lo largo de la vida y prevalencia). Además, destacaba la facilidad de sobreestimación porque los escasos estudios publicados corresponden a regiones con mayores prevalencias o están basados en datos hospitalarios¹⁸18. Institute of Medicine (IOM). Field MJ, Boat TF, editores. Rare diseases and orphan products: accelerating research and development. Washington, DC: The National Academies Press; 2010. (Consultado el 23/01/2020.) Disponible en: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK56179 /.
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK56... .

A pesar de las patentes dificultades, en 2019 se publicaron dos artículos que estudiaban el porcentaje de población afectada por una enfermedad rara: una revisión de Ferreira⁸8. Ferreira CR. The burden of rare diseases. Am J Med Genet Part A. 2019;179:885-92. y una estimación de la prevalencia puntual acumulada a partir del análisis de la base de datos de Orphanet realizada por Nguengang Wakap et al.⁹9. Nguengang Wakap S, Lambert DM, Olry A, et al. Estimating cumulative point prevalence of rare diseases: analysis of the Orphanet database. Eur J Hum Genet. 2020;28:165-73. (del Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale - Inserm). En ambos trabajos se citan estudios que explotan bases de datos hospitalarias a partir de un listado de códigos CIE-10, seleccionados tras mapear los números ORPHA, pero esta metodología presenta importantes limitaciones¹⁹19. Ward MM. Estimating disease prevalence and incidence using administrative data: some assembly required. J Rheumatol. 2013;40:1241-3.: no todas las personas afectadas por una enfermedad rara precisan ingresos hospitalarios (menor sensibilidad de captación cuanto menor sea el periodo de estudio)²⁰20. Vicente E, Guevara M, Lasanta MJ, et al. Red española de registros de enfermedades raras para la investigación: primeros resultados del proyecto Spain-RDR en Navarra. An Sist Sanit Navar. 2019;42:179-86., y además, algunos números ORPHA son mapeados a códigos CIE-10 inespecíficos que recogen una enfermedad rara junto a otras más comunes (como G31.8, que además de los síndromes de Alpers y Leigh codifica también deterioros cognitivos leves). Hay que añadir posibles errores de codificación o sospechas clínicas que terminan siendo descartadas, que solo pueden depurarse o validarse revisando cada posible caso captado²¹21. Margolles-Martins M, Mérida-Fernández S, Paredes-Martínez L, et al. Rendimiento del CMBD para una adecuada búsqueda de casos de enfermedades raras. Revisión de historias clínicas. Gac Sanit. 2013;27 (Esp. Cong 2):45-46.^,2222. Pruneda-González L, García-Fernández E, Margolles-Martins M. Validación del código CIE9-MC 757.1 para el registro poblacional de ictiosis congénitas. Gac Sanit. 2015;29 (Esp. Cong 2):111-2..

Los dos estudios estiman la población afectada a partir de la información del portal Orphanet: un 6,2% para Ferreira considerando 798 enfermedades raras con datos de prevalencia en el informe de junio de 2018, y un 3,5-5,9% para el grupo del Inserm utilizando información de 3585 enfermedades raras del archivo epidemiológico Orphadata de 1 de octubre de 2018 (excluidos grupos de enfermedades y subtipos, que serían redundantes).

El trabajo del Inserm cuestiona los resultados de Ferreira, publicados 6 meses antes, porque los informes solo analizan un subconjunto de Orphadata y duplican casos al considerar grupos y subtipos de enfermedades. También discuten que Ferreira ignoró enfermedades de las que solo había publicados datos de casos o familias, y que representan un número amplio de enfermedades raras. No obstante, según las propias estimaciones de Nguengang Wakap et al.⁹9. Nguengang Wakap S, Lambert DM, Olry A, et al. Estimating cumulative point prevalence of rare diseases: analysis of the Orphanet database. Eur J Hum Genet. 2020;28:165-73., solo contabilizarían un 0,0012-0,0016% del total. Lo que no analiza el grupo francés, a diferencia de Ferreira, son precisamente las «conocidas limitaciones» de los datos de Orphanet que señalaba la monografía del Institute of Medicine¹⁸18. Institute of Medicine (IOM). Field MJ, Boat TF, editores. Rare diseases and orphan products: accelerating research and development. Washington, DC: The National Academies Press; 2010. (Consultado el 23/01/2020.) Disponible en: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK56179 /.
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK56... , a pesar de incluirla en su bibliografía.

El registro poblacional de enfermedades raras de la región italiana del Veneto, con más de 15 años de experiencia²³23. Mazzucato M, Visonà Dalla Pozza L, Manea S, et al. A population-based registry as a source of health indicators for rare diseases: the ten-year experience of the Veneto Region's rare diseases registry. Orphanet J Rare Dis. 2014;9:37., afirma vigilar el 58% de las enfermedades incluidas en Orphanet: tenía 29.826 personas registradas como vivas a finales de 2016, el 0,61% de su población²⁴24. Mazzucato M, Visonà Dalla Pozza L, Minichiello C, et al. The epidemiology of transition into adulthood of rare diseases patients: results from a population based registry. Int J Environ Res Public Health. 2018;15:1-13.. Otros registros poblacionales aportan porcentajes incluso más bajos²⁵25. Valent F, Deroma L, Moro A, et al. Value of the Rare Disease Registry of the Italian Region Friuli Venezia Giulia. Value Heal. 2019;22:1003-11.. Aunque estén infraestimando el total, porque no cubren el 100% de las enfermedades raras de la definición europea, parece difícil que puedan alcanzar las estimaciones anteriores completando el listado de enfermedades, ya que «77.3-80.7% of the population burden of rare diseases is attributable to the 4.2% (n=149) diseases in the most common prevalence range (1-5 per 10,000)», según se extrae del trabajo del Inserm⁹9. Nguengang Wakap S, Lambert DM, Olry A, et al. Estimating cumulative point prevalence of rare diseases: analysis of the Orphanet database. Eur J Hum Genet. 2020;28:165-73..

En España se está trabajando para disponer de cifras concretas y fiables²⁶26. Zurriaga O, Martínez J, Corrochano V, et al. Registros y biobancos de enfermedades raras. Una oportunidad para avanzar. Arbor. 2018;194:a469.. En 2012 se creó la red SpainRDR⁷7. Vicente E, Guevara M, Lasanta MJ, et al. Implementando un registro poblacional de enfermedades raras en España: la experiencia de Navarra. Rev Esp Salud Publica. 2018;92:e201811082.^,2727. Alonso V, Abaitua I, García-Primo P, et al. Red española de registros de enfermedades raras para la investigación (SpainRDR). Gac Sanit. 2013;27 (Esp. Cong 2):43., que estudió la carga de enfermedades raras explotando diversos sistemas de información sanitaria²⁰20. Vicente E, Guevara M, Lasanta MJ, et al. Red española de registros de enfermedades raras para la investigación: primeros resultados del proyecto Spain-RDR en Navarra. An Sist Sanit Navar. 2019;42:179-86.^,2828. Zoni AC, Domínguez-Berjón MF, Barceló E, et al. Identificación y priorización de fuentes de información sobre enfermedades raras para un registro poblacional (Spain-RDR). Gac Sanit. 2013;27 (Esp. Cong 2):40.. En 2015 nació el Registro Estatal de Enfermedades Raras (ReeR), que coordina los registros poblacionales autonómicos e introduce criterios de validación para depurar los casos registrados²⁹29. Soler P, Vicente E, Zoni AC, et al. Implementación del Registro Estatal de Enfermedades Raras. Gac Sanit. 2019;33 (Esp. Cong):6-7.^,3030. Cavero C, Moreno S, Barrachina L, et al. Validez de las fuentes de información utilizadas para la identificación de la enfermedad de Wilson en los registros autonómicos de enfermedades raras. Gac Sanit. 2019;33 (Esp. Cong 2):7.. Lo más sensato sería esperar a que los registros poblacionales de enfermedades raras adquieran cierta madurez para disponer de datos más consolidados y, sobre todo, no presuponer que la estimación de un dato de prevalencia pueda ser extrapolable a cualquier región del mundo. Hasta entonces, habrá que seguir analizando críticamente cualquier cifra que se aporte al respecto.

Bibliografía

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