Resumen

Objetivo

El objetivo de este estudio es evaluar la asociación entre antecedentes familiares (AF) de primer grado y cáncer colorrectal (CCR).

Método

Se incluyeron 2857 controles y 1360 casos de CCR, del estudio MCC-Spain. La odds ratio (OR) y el intervalo de confianza del 95% (IC95%) de los AF de primer grado y el CCR se estimaron mediante regresión logística no condicional según la localización tumoral en los casos.

Resultados

Los AF de primer grado duplicaron el riesgo de CCR (OR: 2,19;IC95%: 1,80-2,66), incrementándose en aquellos que presentaban dos o más (OR: 4,22; IC95%: 2,29-7,78) y en aquellos cuyos familiares fueron diagnosticados antes de los 50 anos ˜ (OR: 3,24; IC95%: 1,52-6,91). Presentar AF se relacionó con estilos de vida como un menor consumo de vegetales. En cuanto a la asociación de los AF con la localización no se observaron diferencias significativas entre colon y recto, pero sí en la relación de estas con la edad de diagnóstico, presentando más AF los diagnosticados antes de los 50 anos ˜ (OR: 4,79; IC95%:2,65-8,65)..

Conclusiones

Presentar AF de primer grado de CCR aumenta las probabilidades de desarrollar este cáncer, y también se elevan cuando el familiar es diagnosticado a edad temprana. Por ello, debe ser una población diana sobre la que incrementar las medidas de prevención.

Palabras clave:
Cáncer colorrectal; Antecedentes familiares; Factor de riesgo; Casos y controles; MCC-Spain

Abstract

Objective

To evaluate the association between first-degree family history and colorectal cancer (CRC).

Method

We analyzed data from 2857 controls and 1360 CRC cases, collected in the MCC-Spain project. The adjusted odds ratio (OR) and 95% confidence interval (95% CI) of association with the family history of CRC was estimated by non-conditional logistic regression..

Results

First-degree relatives doubled the risk of CRC (OR: 2.19; 95% CI: 1.80–2.66), increasing in those with two or more (OR: 4.22; 95% CI: 2.29–7.78) and in those whose relatives were diagnosed before 50 years (OR: 3.24; 95% CI: 1.52–6.91). Regarding the association of the family history with the location, no significant differences were observed between colon and rectum, but there were in the relation of these with the age of diagnosis, having more relatives those diagnosed before 50 years (OR: 4.79; 95% CI:2.65–8.65).

Conclusions

First-degree relatives of CRC increase the chances of developing this tumor,they also increase when the relative is diagnosed at an early age. Therefore, it must be a target population on which to carry out prevention measures.

Keywords:
Colorectal cancer; Family history; Risk factor; Case and control; MCC-Spain

Introducción

El cáncer colorrectal (CCR) es el tercer cáncer más común en todo el mundo, con las tasas más altas en las regiones desarrolladas, y el segundo en cuanto a mortalidad¹1. Wild CP, Weiderpass E, Stewart BW, editores. World Cancer Report: Cancer Research for Cancer Prevention. Lyon, France: International Agency for Research on Cancer; 2020. Disponible en: http://publications.iarc.fr/586
http://publications.iarc.fr/586... . En España, en 2018, el CCR se mantuvo como el primer tipo de tumor diagnosticado, con 37.000 casos nuevos y 16.600 muertes estimadas²2. Ferlay J, Ervik M, Lam F, et al. Global Cancer Observatory: Cancer Today. Lyon, France: International Agency for Research on Cancer; 2018. (Consultado el 11/12/2018.) Disponible en: https://gco.iarc.fr/today.
https://gco.iarc.fr/today... , y una tendencia ascendente³3. Sociedad Española de Oncología Médica (SEOM). El cáncer en España 2018. Madrid; 2018. (Consultado el 10/1/2019.) Disponible en: https://seom.org/seomcms/images/stories/recursos/Las Cifras del cancer en Espana2018.pdf.
https://seom.org/seomcms/images/stories/... .

El desarrollo de CCR es un proceso multifactorial, que incluye factores genéticos y ambientales, así como la interacción de ambos⁴4. Yang T, Li X, Montazeri Z, et al. Gene-environment interactions and colorectal cancer risk: an umbrella review of systematic reviews and meta-analyses of observational studies. Int J Cancer. 2019;145:2315-29., y multietápico, en el cual se van acumulando mutaciones que pueden dar lugar al tumor. Los estilos de vida como el consumo de alcohol y de carnes procesadas o la inactividad física son algunos factores de riesgo para su desarrollo con fuerte evidencia, así como la grasa corporal y una mayor altura alcanzada en la edad adulta¹1. Wild CP, Weiderpass E, Stewart BW, editores. World Cancer Report: Cancer Research for Cancer Prevention. Lyon, France: International Agency for Research on Cancer; 2020. Disponible en: http://publications.iarc.fr/586
http://publications.iarc.fr/586... .

Los antecedentes familiares (AF) de CCR son otro factor de riesgo conocido e incluyen tanto el riesgo genético como el riesgo ambiental compartido. Una familia es semejante en cuanto a riesgo de enfermedad debido a factores biológicos, culturales y de comportamiento compartidos⁵5. Carroll JC, Campbell-Scherer D, Permaul JA, et al. Assessing family history of chronic disease in primary care: prevalence, documentation, and appropriate screening. Can Fam Physician. 2017;63:58-67., y se sabe que en torno a un 20% de los casos de CCR se producen en personas con AF de CCR, cuando se excluyen los síndromes hereditarios⁶6. Lin JS, Piper MA, Perdue LA, et al. Screening for colorectal cancer: a systematic review for the U.S. Preventive Services Task Force. Report No.: 14-05203-EF-1. Rockville (MD): Agency for Healthcare Research and Quality. 2016..

En la revisión llevada a cabo se han encontrado diversos estudios epidemiológicos y revisiones⁷7. Slattery ML, Kerber RA. Family history of cancer and colon cancer risk: the Utah population database. J Natl Cancer Inst. 1994;86:1618-26.

8. Samadder NJ, Smith KR, Mineau GP, et al. Familial colorectal cancer risk by subsite of primary cancer: a population-based study in Utah. Aliment Pharmacol Ther. 2015;41:573-80.^-99. Plath J, Siebenhofer A, Koné I, et al. Frequency of a positive family history of colorectal cancer in general practice: a cross-sectional study. Fam Pract. 2017;34:30-5. en los que se ha analizado la historia familiar en relación con el riesgo de CCR. Un metaanálisis¹⁰10. Henrikson NB, Webber EM, Goddard KA, et al. Family history and the natural history of colorectal cancer: systematic review. Genet Med. 2015;17:702-12. concluyó que el riesgo de desarrollar CCR y síndromes hereditarios era mayor en las personas con AF, y que aumentaba con el número de AF y una edad temprana de diagnóstico del familiar. También se ha estudiado la asociación entre los estilos de vida y el CCR¹¹11. Carr PR, Weigl K, Jansen L, et al. Healthy lifestyle factors associated with lower risk of colorectal cancer irrespective of genetic risk. Gastroenterology. 2018;155:1805-15. y sus diferentes localizaciones¹²12. Murphy N, Ward HA, Jenab M, et al. Heterogeneity of colorectal cancer risk factors by anatomical subsite in 10 European countries: a multinational cohort study. Clin Gastroenterol Hepatol. 2019;17:1323-31.^,1313. Pust AB, Alison R, Blanks R, et al. Heterogeneity of colorectal cancer risk by tumour characteristics: large prospective study of UK women. Int J Cancer. 2017;140:1082-90.. Sin embargo, pocos estudios relacionan los AF de CCR con los estilos de vida, contribuyendo a través del ambiente compartido¹⁴14. Ibáñez-Sanz G, Díez-Villanueva A, Alonso MH, et al. Risk model for colorectal cancer in Spanish population using environmental and genetic factors: results from the MCC-Spain study. Sci Rep. 2017;7:43263. o relacionando los AF con las diversas localizaciones del tumor⁷7. Slattery ML, Kerber RA. Family history of cancer and colon cancer risk: the Utah population database. J Natl Cancer Inst. 1994;86:1618-26.^,1515. Andrieu N, Launoy G, Guillois R, et al. Estimation of the familial relative risk of cancer by site from a French population based family study on colorectal cancer (CCREF study). Gut. 2004;53:1322-8..

El objetivo de este estudio es evaluar la asociación entre los AF de primer grado de CCR y el desarrollo de CCR, según el número de familiares afectados, la edad de diagnóstico y la localización del tumor, así como relacionar los estilos de vida y la presencia o no de AF.

Método

Las personas participantes forman parte del estudio MCC-Spain¹⁶16. Castaño-Vinyals G, Aragonés N, Pérez-Gómez B, et al. Population-based multicase-control study in common tumors in Spain (MCC-Spain): rationale and study design. Gac Sanit. 2015;29:308-15.^,1717. MCC-Spain. Protocolo de estudio MCC-SPAIN acción transversal del cáncer CIBERESP, versión 16. España: CIBERESP; 2012. (Consultado el 15/2/2017.) Disponible en: http://www.mccspain.org/wp- content/uploads/2016/04/01 PROTOCOLO ESTUDIO MCC v16.pdf.
http://www.mccspain.org/wp- content/uplo... , un estudio observacional, multicéntrico, multicaso-control, realizado entre 2008 y 2013 en 23 hospitales de 12 provincias españolas, cuyo objetivo fue evaluar exposiciones ambientales y su interacción con factores genéticos para varios tumores, entre ellos el CCR.

Población de estudio

Todas las personas participantes tenían entre 20 y 85 años, residían en el área del hospital de reclutamiento de los casos como mínimo desde 6 meses antes de la entrevista y no tenían impedimentos físicos ni de comunicación para responder a los cuestionarios. Los casos de CCR fueron incidentes, con diagnóstico confirmado histológicamente (CIE-10: C18, C19, C20, D01.0, D01.1, D01.2). Para su captación, el personal del estudio contactó con ellos/ellas en los hospitales seleccionados. La tasa de participación de los casos fue del 68%. Para los controles, la media fue del 53% y varió según la región. Los controles fueron seleccionados aleatoriamente de las listas poblacionales asignadas a médicos de familia del área de los hospitales donde se reclutaron los casos, y con la misma distribución de sexo y edad (± 5 años). Para este análisis, tras eliminar aquellos/as participantes de quienes no se tenían datos sobre las variables de interés, se incluyeron 1360 casos de CCR y 2857 controles (Figura 1).

Recogida de información

La información epidemiológica se obtuvo mediante entrevista personal y la información sobre la dieta con un cuestionario de frecuencia de alimentos autocompletado; ambas se almacenaron electrónicamente en un cuestionario informatizado. De los datos disponibles se consideraron las siguientes variables:

La historia familiar de CCR incluyó padre, madre, hermano/a o hijo/a afectado/a. También se disponía de información de la edad en el momento del diagnóstico del familiar afectado. La localización del tumor se definió de acuerdo con su distribución anatómica: colon proximal (encima del nivel de la flexura esplénica o su inclusión), distal (descendente y sigmoide) y recto; había casos sin localización. Con el cuestionario de frecuencia de alimentos se evaluó la ingesta dietética durante el año anterior al reclutamiento, recogiendo información, entre otra, sobre consumo de vegetales (g/día), carnes rojas y procesadas (g/día), y energía consumida (kcal/día).

Análisis estadístico

Para caracterizar las variables cuantitativas se utilizaron medidas de centralización (media) y dispersión (desviación estándar), y para las cualitativas, frecuencias absolutas y relativas. Para el análisis univariante se utilizó la prueba de ji al cuadrado en el caso de las variables cualitativas, y para las cuantitativas, en función de la normalidad o no de su distribución, se realizaron las pruebas de ANOVA y Kruskal-Wallis, respectivamente. Las odds ratios (OR) de la exposición y sus intervalos de confianza del 95% (IC95%) se estimaron mediante modelos mixtos de regresión logística no condicional. Se utilizaron dos modelos: el básico (ORc), que incluye el sexo, la edad y el nivel educativo como variables de efectos fijos y el área de residencia como variable de efecto aleatorio, y el ajustado (ORa), que incluye, además de las variables del modelo básico, el IMC (<25: bajo peso o normopeso; 25-29: sobrepeso; ≥30: obesidad), el sedentarismo (sí/no), el consumo de alcohol (no o moderado/abuso), el consumo de carnes rojas y procesadas (g/día), el consumo de vegetales (g/día) y la energía consumida (kcal/día). Todos los análisis se realizaron con el software estadístico Stata v.15.1¹⁸18. StataCorp. Stata Statistical Software: Release 13. TX, USA: StataCorp LP; 2013..

Ética

El protocolo de MCC-Spain fue aprobado por los comités de ética de las instituciones participantes, y la participación fue voluntaria, previa firma del consentimiento informado. Se garantizó la confidencialidad cumpliendo la Ley Orgánica 3/2018, de 5 de diciembre, de Protección de datos personales y garantía de los derechos digitales, y fueron dados de alta en la Agencia de Protección de Datos (Número 2102672171). Se encuentran más detalles sobre la organización del proyecto en http://www.mccspain.org.

Resultados

Las características de los casos y de los controles se muestran en la Tabla 1. En los casos, la proporción de hombres fue mayor, presentaron una media de edad y un IMC más altos, eran más sedentarios y consumían más alcohol, con un mayor porcentaje de AF de primer grado y un nivel de estudios más bajo que los controles. Además, los casos presentaban un consumo medio menor de vegetales y mayor de carnes rojas y procesadas, y de energía. Las diferencias entre ellos fueron significativas (p <0,000).

Se analizaron los factores de riesgo según la existencia o no de AF de primer grado para los controles (Tabla 2). En el análisis ajustado, la edad y el consumo de carnes rojas y procesadas se asociaron con presentar AF, de manera que, a medida que aumentaba la edad, se elevaba la probabilidad de presentar algún AF de primer grado afectado, un 1% por año cumplido (ORa: 1,01; IC95%:1,00-1,02). Además, aquellos con algún AF de primer grado presentaron un menor consumo de vegetales (ORa: 0,89; IC95%: 0,81-0,89).

En la Tabla 3 se observa que la prevalencia de AF de primer grado entre los casos fue superior que entre los controles (18,53 vs. 9,63%). En comparación con las personas que no tenían AF, presentarlos dobló la probabilidad de desarrollar CCR (ORa: 2,19; IC95%: 1,80-2,66), con dos o más AF de primer grado se incrementó hasta 4 veces (ORa: 4,22; IC95%: 2,29-7,78) y con un familiar diagnosticado antes de los 50 años hubo tres veces más probabilidades (ORa: 3,24; IC95%: 1,52-6,91).

En la Tabla 4 se relacionan los AF con la localización anatómica del tumor y con la edad en el momento del diagnóstico de los casos. La prevalencia de AF de primer grado en los diagnosticados de cáncer de colon y recto fue similar (18,24 vs. 19,13%). La influencia de los AF de primer grado en el tipo de CCR osciló entre una ORa de 1,82 (IC95%: 1,33-2,50) para colon proximal y una ORa de 2,42 (IC95%: 1,83-3,20) para colon distal (diferencias no significativas). En cuanto a la edad a la que se diagnosticó el tumor, los menores de 50 años presentaron hasta cuatro veces más probabilidades de tener AF que los controles (ORa: 4,79; IC95%: 2,65-8,65).

Discusión

En este estudio, basado en población española, se refuerza la hipótesis de que los AF de primer grado de CCR son un importante factor de riesgo para el desarrollo de este cáncer. Los AF de CCR incrementaron hasta dos veces la probabilidad de presentarlo y hasta cuatro veces cuando se tenían dos o más familiares afectados. En cuanto a la edad del diagnóstico, la probabilidad de presentar CCR fue mayor cuando el AF fue diagnosticado antes de los 50 años. Además, cuando existían AF también se halló una mayor probabilidad de desarrollar este tumor antes de los 50 años. Al relacionar los AF con la localización del tumor no se encontraron diferencias significativas.

Los resultados obtenidos concuerdan con los informados en estudios previos, en los cuales los AF de primer grado se asociaron con un incremento de la probabilidad de desarrollo de CCR entre 1,41 y 2,81⁷7. Slattery ML, Kerber RA. Family history of cancer and colon cancer risk: the Utah population database. J Natl Cancer Inst. 1994;86:1618-26.^,88. Samadder NJ, Smith KR, Mineau GP, et al. Familial colorectal cancer risk by subsite of primary cancer: a population-based study in Utah. Aliment Pharmacol Ther. 2015;41:573-80.^,1919. Weigl K, Jansen L, Chang-Claude J, et al. Family history and the risk of colorectal cancer: the importance of patients' history of colonoscopy. Int J Cancer. 2016;139:2213-20.

20. Butterworth A. Family history as a risk factor for common, complex disease: an independent, epidemiological assessment of the evidence for familial risk of disease. Public Health Genetics Unit. 2007. Disponible en: https://www.PHGFoundation.org.
https://www.PHGFoundation.org...

21. Johns LE, Houlston RS. A systematic review and meta-analysis of familial colorectal cancer risk. Am J Gastroenterol. 2001;96:2992-3003.

22. Butterworth AS, Higgins JP, Pharoah P. Relative and absolute risk of colorectal cancer for individuals with a family history: a meta-analysis. Eur J Cancer. 2006;42:216-27.^-2323. Baglietto L, Jenkins MA, Severi G, et al. Measures of familial aggregation depend on definition of family history: meta-analysis for colorectal cancer. J Clin Epidemiol. 2006;59:114-24.. Del mismo modo, el riesgo se incrementó con el aumento del número de familiares de primer grado afectados, con riesgos similares a los encontrados en el presente estudio: entre 1,41 y 2,25 en caso de un solo familiar²⁰20. Butterworth A. Family history as a risk factor for common, complex disease: an independent, epidemiological assessment of the evidence for familial risk of disease. Public Health Genetics Unit. 2007. Disponible en: https://www.PHGFoundation.org.
https://www.PHGFoundation.org...

21. Johns LE, Houlston RS. A systematic review and meta-analysis of familial colorectal cancer risk. Am J Gastroenterol. 2001;96:2992-3003.

22. Butterworth AS, Higgins JP, Pharoah P. Relative and absolute risk of colorectal cancer for individuals with a family history: a meta-analysis. Eur J Cancer. 2006;42:216-27.^-2323. Baglietto L, Jenkins MA, Severi G, et al. Measures of familial aggregation depend on definition of family history: meta-analysis for colorectal cancer. J Clin Epidemiol. 2006;59:114-24. y entre 3,95 y 4,25 en caso de dos o más familiares afectados²⁰20. Butterworth A. Family history as a risk factor for common, complex disease: an independent, epidemiological assessment of the evidence for familial risk of disease. Public Health Genetics Unit. 2007. Disponible en: https://www.PHGFoundation.org.
https://www.PHGFoundation.org...

21. Johns LE, Houlston RS. A systematic review and meta-analysis of familial colorectal cancer risk. Am J Gastroenterol. 2001;96:2992-3003.

22. Butterworth AS, Higgins JP, Pharoah P. Relative and absolute risk of colorectal cancer for individuals with a family history: a meta-analysis. Eur J Cancer. 2006;42:216-27.^-2323. Baglietto L, Jenkins MA, Severi G, et al. Measures of familial aggregation depend on definition of family history: meta-analysis for colorectal cancer. J Clin Epidemiol. 2006;59:114-24..

La razón de que los AF influyan en el desarrollo de CCR y de que el riesgo se incremente al aumentar el número de familiares afectados es, por un lado, la herencia debida a mutaciones en líneas germinales, que van a dar lugar a los diversos síndromes, pero estos solo representan una pequeña proporción del total (5-13%). Por otro lado, la agrupación familiar representa un 25-30% de los casos cuando se omiten los síndromes genéticos²⁴24. Burt RW, DiSario JA, Cannon-Albright L. Genetics of colon cancer: impact of inheritance on colon cancer risk. Annu Rev Med. 1995;46:371-9., por lo que otros genes de baja penetrancia junto con el ambiente compartido en familia van a influir de manera importante.

El presente estudio halló una mayor probabilidad de desarrollar CCR cuando había un AF diagnosticado antes de los 50 años. Otros estudios indican riesgos muy similares en las personas con AF diagnosticadas antes de los 50 años (3,32-3,55)²²22. Butterworth AS, Higgins JP, Pharoah P. Relative and absolute risk of colorectal cancer for individuals with a family history: a meta-analysis. Eur J Cancer. 2006;42:216-27., y de 2,18 si el AF fue diagnosticado con 50 o más años²²22. Butterworth AS, Higgins JP, Pharoah P. Relative and absolute risk of colorectal cancer for individuals with a family history: a meta-analysis. Eur J Cancer. 2006;42:216-27.. La explicación a este hallazgo sería que cabe esperar una mayor carga genética en aquellas personas diagnosticadas antes de los 50 años, mientras que en edades más avanzadas, al estar expuestos durante más tiempo a factores de riesgo, influirán más las mutaciones adquiridas.

Las causas de desarrollo de CCR se pueden desdoblar en la herencia genética, el ambiente único de cada individuo y el mencionado ambiente compartido en familia. En el presente estudio se encontraron diferencias entre los factores de riesgo de los controles que tenían o no AF de primer grado. En ciertos aspectos, como el consumo de vegetales, existía una influencia de este ambiente compartido. En un estudio realizado en gemelos²⁵25. Graff RE, Möller S, Passarelli MN, et al. Familial risk and heritability of colorectal cancer in the Nordic Twin Study of Cancer. Clin Gastroenterol Hepatol. 2017;15:1256-64. se atribuyó al ambiente compartido un 16% para el cáncer de colon y un 10% para el de recto. En otro estudio realizado con familias adoptivas²⁶26. Cho YA, Lee J, Oh JH, et al. Genetic risk score, combined lifestyle factors and risk of colorectal cancer. Cancer Res Treat. 2019;51:1033-40., en las que la persona adoptada procedente de una familia biológica afectada se vería influida por la herencia biológica o genética, y la persona adoptada con familia adoptiva afectada se vería influida por la herencia ambiental, se encontró que en el primer supuesto existía mayor probabilidad de desarrollo de la enfermedad, mientras que en el segundo aumentaba el riesgo, pero no de manera significativa. Ibañez-Sanz et al.¹⁴14. Ibáñez-Sanz G, Díez-Villanueva A, Alonso MH, et al. Risk model for colorectal cancer in Spanish population using environmental and genetic factors: results from the MCC-Spain study. Sci Rep. 2017;7:43263. afirman que los AF son el factor de riesgo más fuerte para el desarrollo de CCR y que se asocia sobre todo a la genética, pero también la historia familiar podría contribuir debido al ambiente familiar compartido. No obstante, que el CCR sea un proceso multifactorial hace que estos tres aspectos no puedan considerase por separado, ya que es bien conocido que existen interacciones del ambiente y la genética²⁷27. Kantor ED, Giovannucci EL. Gene-diet interactions and their impact on colorectal cancer risk. Curr Nutr Rep. 2015;4:13-21.^,2828. Kantor ED, Hutter CM, Minnier J, et al. Gene-environment interaction involving recently identified colorectal cancer susceptibility loci. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 2014;23:1824-33., de manera que, hipotéticamente, si intervenimos en uno de ellos conseguiremos modificaciones en el otro. Cho et al.²⁶26. Cho YA, Lee J, Oh JH, et al. Genetic risk score, combined lifestyle factors and risk of colorectal cancer. Cancer Res Treat. 2019;51:1033-40. sugieren que el riesgo genético puede ser atenuado por unos estilos de vida saludables. Además, en un gran estudio de casos y controles¹¹11. Carr PR, Weigl K, Jansen L, et al. Healthy lifestyle factors associated with lower risk of colorectal cancer irrespective of genetic risk. Gastroenterology. 2018;155:1805-15. se identificó que una combinación de estilos de vida saludables (no fumar, consumo de alcohol recomendado, dieta saludable, práctica de actividad física recomendada y peso saludable o normopeso) parece reducir el riesgo de CCR independientemente del perfil genético del paciente.

Si bien en el presente trabajo no se hallaron diferencias significativas en cuanto a la localización del CCR, algunos autores indican que los AF tienen un mayor impacto en los tumores proximales²⁹29. Fuchs CS, Giovannucci EL, Colditz GA, et al. A prospective study of family history and the risk of colorectal cancer. N Engl J Med. 1994;331:1669-74. y otros afirman que son más probables en el colon que en el recto¹⁵15. Andrieu N, Launoy G, Guillois R, et al. Estimation of the familial relative risk of cancer by site from a French population based family study on colorectal cancer (CCREF study). Gut. 2004;53:1322-8., en concreto en el colon distal⁷7. Slattery ML, Kerber RA. Family history of cancer and colon cancer risk: the Utah population database. J Natl Cancer Inst. 1994;86:1618-26.. Se cree que estos últimos son más inestables y pueden surgir por los mismos mecanismos que el CCR asociado a poliposis, mientras que los proximales representan una forma genéticamente más estable y pueden desarrollarse por los mismos mecanismos que el CCR hereditario no asociado a poliposis³⁰30. Bufill JA. Colorectal cancer: evidence for distinct genetic categories based on proximal or distal tumor location. Ann Intern Med. 1990;113:779-88.^,3131. Lindblom A. Different mechanisms in the tumorigenesis of proximal and distal colon cancers. Curr Opin Oncol. 2001;13:63-9.. Un estudio¹²12. Murphy N, Ward HA, Jenab M, et al. Heterogeneity of colorectal cancer risk factors by anatomical subsite in 10 European countries: a multinational cohort study. Clin Gastroenterol Hepatol. 2019;17:1323-31. relacionó la localización del tumor con diversas exposiciones ambientales, y encontró que las relaciones del CCR con la actividad física, las medidas antropométricas y el consumo de tabaco diferían según la región anatómica donde se desarrollaba el tumor. A pesar de que no analiza la historia familiar de CCR, apoya la hipótesis de que los tumores en diferentes regiones anatómicas pueden tener etiologías distintas, además de evidenciar una vez más la importancia de los factores ambientales en el desarrollo de CCR.

Por lo tanto, los factores ambientales en interacción con la genética tienen un papel relevante en el desarrollo de CCR. Dichos factores son potencialmente modificables y, por lo tanto, en aquellas personas con AF es posible llevar a cabo acciones encaminadas a disminuir el riesgo de desarrollo de este tumor. Las creencias y los comportamientos personales son un aspecto difícil de modificar; sin embargo, en diversas patologías se ha encontrado como factor motivacional para el cambio la percepción del riesgo de enfermedad. Esta percepción del riesgo es mayor en las personas que presentan AF, y a medida que se incrementa la percepción del riesgo aumenta la motivación para modificar los estilos de vida³²32. Haug U, Riedel O, Cholmakow-Bodechtel C, et al. First-degree relatives of cancer patients: a target group for primary prevention? A cross-sectional study. Br J Cancer. 2018;118:1255-61.^,3333. Robb KA, Miles A, Wardle J. Demographic and psychosocial factors associated with perceived risk for colorectal cancer. Cancer Epidemiol Prev Biomark. 2004;13:366-72.. Por tanto, esto puede usarse como una herramienta de prevención personalizada (tanto para la modificación de hábitos como para la participación en cribados), lo cual está demostrado que tiene más efectividad que los mensajes generalizados³⁴34. Ruffin MT, Nease DE, Sen A, et al. Effect of preventive messages tailored to family history on health behaviors: the Family Healthware Impact Trial. Ann Fam Med. 2011;9:3-11..

En el presente estudio solo se han analizado los AF de primer grado, pero estudios previos analizaron los AF de segundo y hasta tercer grado. Presentar AF de primer grado influye mucho más en el riesgo de CCR, e incluso, cuando se combinan, puede aumentar significativamente el riesgo¹⁵15. Andrieu N, Launoy G, Guillois R, et al. Estimation of the familial relative risk of cancer by site from a French population based family study on colorectal cancer (CCREF study). Gut. 2004;53:1322-8.. Debido a que los AF de segundo o tercer grado se recuerdan peor que los de primer grado, solo se han analizado estos últimos, ya que podría suponer una limitación, pues se trata de un dato autorreportado.

Aparte de las limitaciones propias de los estudios de casos y controles³⁵35. Romaguera D, Gracia-Lavedan E, Molinuevo A, et al. Adherence to nutrition- based cancer prevention guidelines and breast, prostate and colorectal cancer risk in the MCC-Spain case-control study. Int J Cancer. 2017;141:83-93., deben considerarse otras limitaciones. Por un lado, los datos sobre alimentación se recogieron con un cuestionario y podrían estar sujetos a errores de medición, pero se utilizó el cuestionario de frecuencia de alimentos previamente validado para población española y los datos agregados de grupos de alimentos se corrigieron mediante preguntas cruzadas. El uso de datos autorreportados para variables como el IMC y la actividad física (1 o 2 años antes de la entrevista) también podría llevar a un sesgo de recuerdo, pero si existiera probablemente sería no diferencial, lo que implicaría una subestimación de los efectos estudiados. Para evitar el posible sesgo de selección de casos, se pretendió reclutar todos los casos con un primer diagnóstico de cáncer, asegurando pocos casos perdidos. Existe un sesgo de participación en los controles con mayor nivel educativo y también es posible que los controles con más AF de cáncer (no específicamente CCR) aceptaran participar en mayor medida, pero si así fuera solo infraestimaría las asociaciones. Finalmente, en los análisis se realizaron ajustes para las variables mencionadas con el fin de conseguir reducir ese factor de confusión.

En cuanto a los puntos fuertes del estudio, cabe mencionar el tamaño muestral, que los casos de CCR analizados son incidentes y que su diagnóstico fue confirmado histológicamente, proporcionando información específica sobre el subtipo de tumor. Esto permitió detectar asociaciones entre el subtipo de tumor y los AF. En cuanto a la selección de los controles, hacerlo a partir de las listas de médicos generales proporcionó una muestra de base poblacional, dada la cobertura pública universal del Sistema Nacional de Salud en España, lo cual es otra de las fortalezas del estudio.

También es una fortaleza que se trata de un estudio multicéntrico, realizado en numerosas regiones de España, incluyendo zonas urbanas y rurales, con una amplia variabilidad geográfica de los datos, especialmente de aquellos relativos a ingestas dietéticas.

Conclusiones

Las personas con AF de primer grado presentan mayor riesgo de desarrollar CCR que aquellas sin AF, y este riesgo se incrementa a medida que aumenta el número de familiares de primer grado afectados y cuando estos fueron diagnosticados antes de los 50 años.

Agradecimientos

A la Dra. Gemma Castaño Vinyals y al Dr. Manolis Kogevinas por su colaboración en el proyecto.

Bibliografía

Fechas de Publicación

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