RESUMO:

Introdução:

O câncer colorretal é um dos tipos de tumor mais prevalentes na população mundial. A mortalidade causada por esses tumores malignos continua elevada e mantém-se praticamente no mesmo nível nas últimas décadas. Entre os fatores de risco já estabelecidos para o desenvolvimento do câncer estão as infecções por patógenos ou vírus. Entre os vírus, o papilomavírus humano (HPV) é o mais prevalente, tendo mais de 180 cepas, das quais 40 estão diretamente relacionadas com infecções anogenitais.

Objetivo:

Avaliar de forma sistemática, com metanálise, os principais estudos que associam o HPV ao câncer colorretal.

Métodos:

Como estratégia de busca foi adotada a lógica baseada em descritores específicos (idioma inglês), vinculados aos operadores booleanos (AND/OR). As buscas foram aplicadas nas bases de dados PubMed, ScienceDirect e Scientific Electronic Library Online (SciELO), no período de abril e maio de 2015.

Resultados:

Foram avaliadas 1.549 amostras, sendo 956 (61,7%) do sexo masculino. Foram diagnosticados 630/1.358 casos de câncer colorretal por HPV (51,9%). Destes, 408/767 (51,9%) eram do sexo masculino e 404/598 (67,5%) foram associados aos HPVs 16 e 18, com prevalência tumoral na região do colo (253/411; 61,3%). Do total de 598 amostras para estimativa das prevalências de HPV-16 e HPV-18, a quantidade de casos com valores muito semelhantes foi de 204 (31,7%) e 200 (35,8%), respectivamente. Foram verificados valores relativamente expressivos na região do colo, 253 (61,3%), e na região retal, 158 (38,7%).

Conclusão:

Após a realização do presente estudo, a associação entre HPV e câncer colorretal ficou evidente, não havendo distinção entre gêneros, com valores muito semelhantes entre o HPV-16 e o HPV-18.

Palavras-chave:
Câncer colorretal; Papilomavírus humano; HPV-16; HPV-18; Prevalência; Epidemiologia

INTRODUÇÃO

A infecção pelo papilomavírus humano (HPV) passou a ser considerada a mais frequente em todo o mundo. Nas últimas duas décadas, estudos realizados na China, nos Estados Unidos, na Turquia, na Bélgica, no Irã, na Argentina, no Peru e no Brasil (Tabela 1) vêm destacando a preocupação com o número de casos novos (incidência da doença), fenômeno que tende a aumentar de forma significativa com o passar dos anos, tanto em homens como em mulheres, em virtude do elevado número de parceiros, relações homossexuais, condutas de higiene, tabagismo e pouca preocupação com a proteção no contato sexual¹1. Cheson BD, Bennett JM, Grever M, Kay N, Keating MJ, O'Brien S, et al. National Cancer Institute-sponsored Working Group guidelines for chronic lymphocytic leukemia: revised guidelines for diagnosis and treatment. Blood 1996; 87(12): 4990-7..

Atualmente, existem mais de 180 tipos de câncer, cada um com características clínicas e biológicas específicas, as quais devem ser avaliadas para o diagnóstico preciso e tratamento adequado da doença¹1. Cheson BD, Bennett JM, Grever M, Kay N, Keating MJ, O'Brien S, et al. National Cancer Institute-sponsored Working Group guidelines for chronic lymphocytic leukemia: revised guidelines for diagnosis and treatment. Blood 1996; 87(12): 4990-7.. Por sua vez, o câncer é um transtorno que se caracteriza pela perda do controle da divisão celular e pela capacidade de invadir outras estruturas orgânicas²2. Almeida VL, Leitão A, Reina LCB, Montanari CA, Donnici CL, Lopes MTP. Câncer e agentes antineoplásicos ciclo-celular específicos e ciclo-celular não específicos que interagem com o DNA: uma introdução. Quím Nova 2005; 28(1): 118-29. DOI: http://dx.doi.org/10.1590/S0100-40422005000100021
https://doi.org/10.1590/S0100-4042200500... . As neoplasias de câncer invasivo correspondem a essa forma não controlada de crescimento celular, sendo denominadas de “tumores do tipo maligno”³3. Hollingsworth AB, Stough RG. Multicentric and contralateral invasive tumors identified with pre-op MRI in patients newly diagnosed with ductal carcinoma in situ of the breast. Breast J 2012; 18(5): 420-7. DOI: 10.1111/j.1524-4741.2012.01273.x
https://doi.org/10.1111/j.1524-4741.2012... .0

Apesar dos avanços no diagnóstico e no tratamento, a mortalidade causada por esses tumores continua elevada e manteve-se praticamente no mesmo nível nas últimas quatro décadas⁴4. Urban LABD, Schaefer MB, Duarte DL, Santos RP, Maranhão NMA, Kefalas AL, et al. Recommendations of Colégio Brasileiro de Radiologia e Diagnóstico por Imagem, Sociedade Brasileira de Mastologia, and Federação Brasileira das Associações de Ginecologia e Obstetrícia for imaging screening for breast cancer. Radiol Bras 2012; 45(6): 334-9. DOI: http://dx.doi.org/10.1590/S0100-39842012000600009
https://doi.org/10.1590/S0100-3984201200... . Sua sobrevida média global nos últimos 5 anos tem sido descrita como em torno de 55% nos países desenvolvidos e de 40% nos países em desenvolvimento⁵5. Lassance FAC, Lassance PMS, Garicochea B, Cotti GC, Cutait R. Câncer colorretal e síndromes hereditárias. Rev Med Saúde Brasília 2012; 1(1): 34-50..

O câncer colorretal é um dos tipos mais prevalentes na população mundial⁶6. Oliveira RG, Faria FF, Lima Junior ACB, Barros AC, Rodrigues FG, Andrade MMA, et al. Surgery in colorectal cancer: surgical approach of 74 patients from the Brazilian National Health System with colorectal cancer in a postgraduate program (residency) in coloproctology. Rev Bras Coloproct 2011; 31(1): 44-57.. Nos Estados Unidos, a doença é a terceira neoplasia mais diagnosticada⁷7. Jemal A, Bray F, Center MM, Ferlay J, Ward E, Forman D. Global cancer statistics. CA Cancer J Clinic 2011; 61(2): 69-90. DOI: 10.3322/caac.20107
https://doi.org/10.3322/caac.20107... , enquanto no Brasil se encontra entre os seis tipos de cânceres mais prevalentes⁸8. Souza DL, Jerez-Roig J, Cabral FJ, Lima JR, Rutalira MK, Costa JAG. Colorectal cancer mortality in Brazil: predictions until the year 2025 and cancer control implications. Dis Colon Rectum 2014; 57(9): 1082-9. DOI: 10.1097/DCR.0000000000000186
https://doi.org/10.1097/DCR.000000000000... . Os sintomas mais comuns são alteração do hábito intestinal, emagrecimento, dor abdominal, hematoquezia e anemia⁹9. Fedrizzi EN. Epidemiologia da infecção genital pelo HPV. Rev Bras Pat Trato Gen Inf 2011; 1(1): 3-8.. A maioria dos cânceres colorretais tem seu desenvolvimento lento e gradual¹⁰10. Souto R, Falhari JPB, Cruz AD. O papilomavírus humano: um fator relacionado com a formação de neoplasias. Rev Bras Cancerol 2005; 51(2): 155-60.. Entre os fatores de risco para o desenvolvimento do câncer estão as infecções por patógenos ou vírus¹¹11. Siegel R, DeSantis C, Jemal A. Colorectal cancer statistics, 2014. CA Cancer J Clinic 2014; 64(2): 104-17. DOI: 10.3322/caac.21220
https://doi.org/10.3322/caac.21220... . Estima-se que pelo menos 50% dos indivíduos sexualmente ativos entrarão em contato com o HPV em algum momento de suas vidas⁹9. Fedrizzi EN. Epidemiologia da infecção genital pelo HPV. Rev Bras Pat Trato Gen Inf 2011; 1(1): 3-8.. Em relação aos homens e às mulheres, no Brasil, a prevalência varia de 35 a 72%, sendo os HPVs de alto risco responsáveis por 25 a 56% dos casos. Quando avaliadas as lesões pré-cancerosas e as relacionadas ao câncer, observa-se que os HPVs 16 e 18 são responsáveis por aproximadamente 55% dos casos de lesões de alto risco e em torno de 70% dos casos de câncer cervical, tanto na América do Sul como no Brasil⁸8. Souza DL, Jerez-Roig J, Cabral FJ, Lima JR, Rutalira MK, Costa JAG. Colorectal cancer mortality in Brazil: predictions until the year 2025 and cancer control implications. Dis Colon Rectum 2014; 57(9): 1082-9. DOI: 10.1097/DCR.0000000000000186
https://doi.org/10.1097/DCR.000000000000... .

Outro fator de risco é a predisposição genética, como histórico familiar de polipose adenomatosa ou parentes de primeiro grau com câncer colorretal¹²12. Win AK, Walters RJ, Buchanan DD, Jenkins MA, Sweet K, Frankel WL, et al. Cancer risks for relatives of patients with serrated polyposis. Am J Gastroenterol 2012; 107(5): 770-8. DOI: 10.1038/ajg.2012.52
https://doi.org/10.1038/ajg.2012.52... . Além disso, fatores ambientais como o tabagismo, o etilismo e a obesidade, associados ao consumo elevado de carne vermelha, também são tidos como fatores de risco. A idade também é um fator eminente no aparecimento de câncer de colorretal, e a incidência aumenta significativamente entre 30 e 50 anos de idade¹³13. Fu Z, Shrubsole MJ, Smalley WE, Wu H, Chen Z, Shyr Y, et al. Lifestyle factors and their combined impact on the risk of colorectal polyps. Am J Epidemiol 2012; 176(9): 766-76. DOI: 10.1093/aje/kws157
https://doi.org/10.1093/aje/kws157... .

Durante a avaliação clínica é importante tentar determinar o estágio da doença usando a classificação “tumor”, “linfonodo” e “metástase”, que permite o planejamento do tratamento e facilita o estudo dos resultados da terapêutica empregada. O objetivo do estadiamento na enfermidade neoplásica é identificar não somente a extensão locorregional da lesão primária, mas também a sua extensão a distância para a escolha da melhor opção de tratamento¹⁴14. van der Zaag ES, Bouma WH, Tanis PJ, Ubbink DT, Bemelman WA, Buskens CJ. Systematic review of sentinel lymph node mapping procedure in colorectal cancer. Ann Surg Oncol 2012; 19(11): 3449-59. DOI: 10.1245/s10434-012-2417-0
https://doi.org/10.1245/s10434-012-2417-... .

Já foram identificados mais de 180 tipos de HPV na literatura, e 40 estão relacionados com infecções anogenitais. Entre os HPVs de alto risco oncogênico que apresentam maior prevalência estão os tipos 16 e 18¹⁵15. Leto MGP, Santos Júnior G, Porro AM, Tomimori J. Infecção pelo papilomavírus humano: etiopatogenia, biologia molecular e manifestações clínicas. An Bras Dermatol 2011; 86(2): 306-17. DOI: http://dx.doi.org/10.1590/S0365-05962011000200014
https://doi.org/10.1590/S0365-0596201100... . O HPV-16 tem sido identificado em até 59,8% dos cânceres invasivos e em mais de 50% dos cânceres não invasivos. Já o HPV-18 tem sido encontrado em 15% das neoplasias invasivas e em mais de 50% dos adenocarcinomas¹⁶16. Rodrigues DA, Pereira ER, Oliveira LSS, Speck NMG, Gimeno SGA. Prevalence of cytological atypia and high-risk human papillomavirus infection in Panará indigenous women in Central Brazil. Cad Saúde Pública 2014; 30(12): 2587-93. DOI: http://dx.doi.org/10.1590/0102-31l'1X00152713
https://doi.org/10.1590/0102-31l'1X00152... .

A lesão recorrente do HPV é considerada pré-neoplásica, na forma de verruga e apresentando coilocitose, e caracteriza-se por lesões vegetantes, não ceratósicas, úmidas, com núcleo central em tecido conjuntivo e aspecto de couve-flor⁹9. Fedrizzi EN. Epidemiologia da infecção genital pelo HPV. Rev Bras Pat Trato Gen Inf 2011; 1(1): 3-8.. A lesão pode ter algumas alterações malignas, atingindo, muitas vezes, proporções alarmantes. Isoladas ou agrupadas, manifestam proliferações fibrosas cobertas por epitélio espessado de cor rósea, sem cronificação, localizando-se principalmente nos genitais externos na região perianal, bem como na membrana mucosa¹1. Cheson BD, Bennett JM, Grever M, Kay N, Keating MJ, O'Brien S, et al. National Cancer Institute-sponsored Working Group guidelines for chronic lymphocytic leukemia: revised guidelines for diagnosis and treatment. Blood 1996; 87(12): 4990-7..

Para que um indivíduo desenvolva uma doença, não basta a presença do agente específico em seu organismo¹¹11. Siegel R, DeSantis C, Jemal A. Colorectal cancer statistics, 2014. CA Cancer J Clinic 2014; 64(2): 104-17. DOI: 10.3322/caac.21220
https://doi.org/10.3322/caac.21220... . É necessário que atuem sobre o indivíduo outros fatores capazes de, em conjunto com o agente específico, provocar a doença. Por conta da detecção de HPV na maioria dos tecidos analisados com tumor maligno, uma possível correlação pode existir com a carcinogênese em células glandulares da mucosa colorretal¹1. Cheson BD, Bennett JM, Grever M, Kay N, Keating MJ, O'Brien S, et al. National Cancer Institute-sponsored Working Group guidelines for chronic lymphocytic leukemia: revised guidelines for diagnosis and treatment. Blood 1996; 87(12): 4990-7..

Dessa maneira, o presente estudo teve o objetivo de avaliar, de forma sistemática e com metanálise, as principais pesquisas que associam o câncer colorretal ao HPV.

MÉTODOS

O estudo caracteriza-se pela revisão sistemática com metanálise, no qual foi aplicada uma lógica de pesquisa em três bases de dados em saúde para identificar as principais pesquisas que avaliaram a prevalência de câncer colorretal associado ao HPV.

Para diagnóstico da doença, a realização de reação em cadeia da polimerase (PCR) de HPV por meio de material embebido em parafina tem especificidade comparável à hibridização in situ⁴4. Urban LABD, Schaefer MB, Duarte DL, Santos RP, Maranhão NMA, Kefalas AL, et al. Recommendations of Colégio Brasileiro de Radiologia e Diagnóstico por Imagem, Sociedade Brasileira de Mastologia, and Federação Brasileira das Associações de Ginecologia e Obstetrícia for imaging screening for breast cancer. Radiol Bras 2012; 45(6): 334-9. DOI: http://dx.doi.org/10.1590/S0100-39842012000600009
https://doi.org/10.1590/S0100-3984201200... . Dessa forma, a PCR com a utilização de iniciadores específicos é capaz de detectar e amplificar pequenas porções do genoma do HPV de até 119 pares de base (PB) de fragmentos do HPV dos tipos 16 ou 18, o que representa parte do gene E6 ou E7 do HPV.

CRITÉRIOS DE INCLUSÃO

Para inclusão na sistemática, os artigos deveriam ser estudos transversais ou caso controle associando o câncer colorretal ao HPV. Artigos sem associação, revisões (narrativa, sistemática ou metanálise), relatos de caso ou diretrizes foram excluídos.

ESTRATÉGIA DE BUSCA

Como estratégia de busca foi adotada a lógica baseada em descritores específicos (idioma inglês), vinculados aos operadores booleanos (AND/OR), com o auxílio de parênteses, para delimitar intercalações na mesma lógica, e a aspas, para identificação de palavras compostas. A aplicação ocorreu da seguinte forma: (HPV OR “Human Papillomavirus”) AND (Colorectal OR Rectal OR Colon) AND (Cancer). As buscas foram feitas nas bases de dados PubMed (Medline), ScienceDirect (Elsevier) e Scientific Electronic Library Online (SciELO) (Bireme), no período de abril e maio de 2015.

Para evitar a inclusão excessiva de artigos, delimitaram-se as buscas nos seguintes campos: título (title), palavras-chave (keywords) e resumo (abstract). Dessa maneira, os descritores deveriam, obrigatoriamente, constar de pelos menos um dos três campos de busca (não foram adicionados filtros de limitação, como, por exemplo: idioma do artigo, público-alvo ou data limite).

Para fins de recrutamento dos estudos, após a exportação dos artigos selecionados nas bases de dados, utilizou-se o software específico para revisão sistemática State of the Art through Systematic Review (StArt)¹⁷17. Zamboni A, Di Thommazo A, Hernandes E, Fabbri S, editors. StArt: uma ferramenta computacional de apoio à revisão sistemática. In: Congresso Brasileiro de Software (CBSoft'10). Salvador, Brazil; 2010., que serviu como base na identificação dos artigos duplicados, excluídos e incluídos. Tais análises foram feitas separadamente por dois pesquisadores (TP; CPD) e verificadas por um terceiro revisor (CR).

Como critério de elegibilidade dos artigos se adotaram três etapas para inclusão e exclusão: a) artigos selecionados igualmente pelos dois pesquisadores foram incluídos; b) artigos não selecionados foram excluídos; c) artigos incluídos por apenas um pesquisador foram analisados pelo revisor, que, para enquadramento, autorizou a inclusão.

Para a realização da metanálise, após elegibilidade dos artigos e identificação das variáveis de desfecho, utilizou-se o software OpenMeta[Analyst]¹⁸18. Viechtbauer W. Conducting meta-analyses in R with the metafor package. J Stat Soft 2010; 36(3): 1-48., sendo aplicada a estatística randômica de proporção (univariada), com intervalo de confiança de 95% (IC95%), para estimativas de prevalência de câncer colorretal por HPV, bem como as associações para HPV-16, HPV-18, gêneros (masculino/feminino) e regiões tumorais (colo/reto). Já para o grupo caso controle foi empregada a estatística randômica de proporção (bivariada), com odds ratio e IC95%, para estimativas de prevalência de câncer colorretal por HPV entre os grupos caso controle.

Para fins de registro da sistemática, o estudo foi previamente cadastrado no website do Centre for Reviews and Dissemination/International Prospective Register of Systematic Reviews (PROSPERO) (http://www.crd.york.ac.uk/PROSPERO), identificado pelo número de registro CRD42015023199.

RESULTADOS

Inicialmente, foram recuperados 431 artigos (PubMed: 325; ScienceDirect: 92; SciELO: 14), por meio das buscas eletrônicas. Destes, 39 artigos foram excluídos em virtude de duplicidade e 327 por não se tratarem de estudos observacionais ou não se enquadrarem no tema proposto. Assim, foram pré-selecionados 65 artigos para leitura integral, sendo excluídos 47 por não atenderem aos critérios de elegibilidade, resultando em 18 artigos elegíveis para a sistemática (14 estudos transversais e quatro estudos caso controle), conforme demonstrado no fluxograma (Figura 1).

Dos 18 estudos elegíveis¹⁹19. Bodaghi S, Yamanegi K, Xiao SY, Costa M, Palefsky JM, Zheng ZM. Colorectal papillomavirus infection in patients with colorectal cancer. Clin Cancer Res 2005; 11(8): 2862-7. DOI: 10.1158/1078-0432.CCR-04-1680
https://doi.org/10.1158/1078-0432.CCR-04... ^,2019. Bodaghi S, Yamanegi K, Xiao SY, Costa M, Palefsky JM, Zheng ZM. Colorectal papillomavirus infection in patients with colorectal cancer. Clin Cancer Res 2005; 11(8): 2862-7. DOI: 10.1158/1078-0432.CCR-04-1680
https://doi.org/10.1158/1078-0432.CCR-04... ^,2121. Chen TH, Huang CC, Yeh KT, Chang SH, Chang SW, Sung WW, et al. Human papilloma virus 16 E6 oncoprotein associated with p53 inactivation in colorectal cancer. World J Gastroenterol 2012; 18(30): 4051-8. DOI: 10.3748/wjg.v18.i30.4051
https://doi.org/10.3748/wjg.v18.i30.4051... ^,2222. Cheng J, Sheu LF, Meng CL, Lee WH, Lin JC. Detection of human papillomavirus DNA in colorectal carcinomas by polymerase chain reaction. Gut 1995; 37(1): 87-90.^,2323. Damin DC, Caetano MB, Rosito MA, Schwartsmann G, Damin A, Frazzon A, et al. Evidence for an association of human papillomavirus infection and colorectal cancer. Eur J Surg Oncol 2007; 33(5): 569-74. DOI: 10.1016/j.ejso.2007.01.014
https://doi.org/10.1016/j.ejso.2007.01.0... ^,2424. Deschoolmeester V, Van Marck V, Baay M, Weyn C, Vermeulen P, Van Marck E, et al. Detection of HPV and the role of p16INK4A overexpression as a surrogate marker for the presence of functional HPV oncoprotein E7 in colorectal cancer. BMC Cancer 2010; 10(1): 117. DOI: 10.1186/1471-2407-10-117
https://doi.org/10.1186/1471-2407-10-117... ^,2525. Giuliani L, Ronci C, Bonifacio D, Di Bonito L, Favalli C, Perno CF, et al. Detection of oncogenic DNA viruses in colorectal cancer. Anticancer Res 2008; 28(2B): 1405-10.^,2626. Karbasi A, Borhani N, Daliri K, Kazemi B, Manoochehri M. Downregulation of external death receptor genes FAS and DR5 in colorectal cancer samples positive for human papillomavirus infection. Pathol Res Pract 2015; 211(6): 444-8. DOI: 10.1016/j.prp.2015.02.001
https://doi.org/10.1016/j.prp.2015.02.00... ^,2727. Liu F, Mou X, Zhao N, Lin J, Teng L, Xiang C. Prevalence of human papillomavirus in Chinese patients with colorectal cancer. Colorectal Dis 2011; 13(8): 865-71. DOI: 10.1111/j.1463-1318.2010.02335.x
https://doi.org/10.1111/j.1463-1318.2010... ^,2828. Pérez LO, Abba MC, Dulout FN, Golijow CD. Evaluation of p53 codon 72 polymorphism in adenocarcinomas of the colon and rectum in La Plata, Argentina. World J Gastroenterol 2006; 12(9): 1426-9.^,2929. Pérez LO, Barbisan G, Ottino A, Pianzola H, Golijow CD. Human papillomavirus DNA and oncogene alterations in colorectal tumors. Pathol Oncol Res 2010; 16(3): 461-8. DOI: 10.1007/s12253-010-9246-x
https://doi.org/10.1007/s12253-010-9246-... ^,3030. Picanço-Júnior OM, Oliveira ALT, Freire LTM, Brito RB, Villa LL, Matos D. Associação do papilomavírus humano com o adenocarcinoma colorretal e sua influência no estadio tumoral e no grau de diferenciação celular. ABCD Arq Bras Cir Dig 2014; 27(3): 172-6. DOI: http://dx.doi.org/10.1590/S0102-67202014000300003
https://doi.org/10.1590/S0102-6720201400... ^,3131. Quinn R, Salvatierra J, Solari V, Calderon M, Ton TG, Zunt JR. Human papillomavirus infection in men who have sex with men in Lima, Peru. AIDS Res Human Retroviruses 2012; 28(12): 1734-8.^,3232. Ranjbar R, Saberfar E, Shamsaie A, Ghasemian E. The aetiological role of human papillomavirus in colorectal carcinoma: an Iranian population-based case control study. Asian Pac J Cancer Prev 2014; 15(4): 1521-5.^,3333. Salepci T, Yazici H, Dane F, Topuz E, Dalay N, Onat H, et al. Detection of human papillomavirus DNA by polymerase chain reaction and southern blot hybridization in colorectal cancer patients. J BUON 2009; 14(3): 495-9.^,3434. Sayhan N, Yazici H, Budak M, Bitisik O, Dalay N. P53 codon 72 genotypes in colon cancer. Association with human papillomavirus infection. Res Commun Mol Pathol Pharmacol 2001; 109(1-2): 25-34.^,3535. Soares PC, Ferreira S, Villa LL, Matos D. Identificação do papilomavírus humano em doentes com carcinoma de células escamosas do canal anal e sua relação com o grau de diferenciação celular e estadiamento. Rev Bras Coloproct 2011; 31(1): 8-16. DOI: http://dx.doi.org/10.1590/S0101-98802011000100002
https://doi.org/10.1590/S0101-9880201100... ^,3636. Sun ZQ, Wang HJ, Zhao ZL, Wang QS, Fan CW, Fang F. Significance of HPV infection and genic mutation of APC and K-ras in patients with rectal cancer. Asian Pac J Cancer Prev 2013; 14(1): 121-6., 7 (38,9%) foram aplicados nos Estados Unidos (1), no Brasil (3), na Argentina (2) e no Peru (1), 5 (27,8%) no continente europeu e 6 (33,3%) no continente asiático. Dos 18 artigos escritos nos últimos 20 anos, 16 (88,9%) foram publicados nos últimos 10 anos (Tabela 1).

Nesse período foram avaliadas 1.549 amostras, 956 (61,7%) do sexo masculino. Delas, foram diagnosticados 630 casos de câncer colorretal por HPV (51,8%), dos quais 408 (51,9%) eram do sexo masculino. Além disso, 404 (67,5%) casos foram associados aos HPVs 16 e 18, com prevalência tumoral na região do colo, 253 (61,3%), e a maioria dos pacientes foi identificada nos estadiamentos II e III (103, 31,6%; 121, 37,8%, respectivamente), como exposto na Tabela 2.

A Figura 2 apresenta a prevalência total de câncer colorretal por HPV apontando estimativa de 51,8% (IC95% 35,7 - 66,0). Já na comparação entre casos e controle (98/262; 28/224, respectivamente), de 4 dos 18 estudos²²22. Cheng J, Sheu LF, Meng CL, Lee WH, Lin JC. Detection of human papillomavirus DNA in colorectal carcinomas by polymerase chain reaction. Gut 1995; 37(1): 87-90.^,3030. Picanço-Júnior OM, Oliveira ALT, Freire LTM, Brito RB, Villa LL, Matos D. Associação do papilomavírus humano com o adenocarcinoma colorretal e sua influência no estadio tumoral e no grau de diferenciação celular. ABCD Arq Bras Cir Dig 2014; 27(3): 172-6. DOI: http://dx.doi.org/10.1590/S0102-67202014000300003
https://doi.org/10.1590/S0102-6720201400... ^,3232. Ranjbar R, Saberfar E, Shamsaie A, Ghasemian E. The aetiological role of human papillomavirus in colorectal carcinoma: an Iranian population-based case control study. Asian Pac J Cancer Prev 2014; 15(4): 1521-5.^,3535. Soares PC, Ferreira S, Villa LL, Matos D. Identificação do papilomavírus humano em doentes com carcinoma de células escamosas do canal anal e sua relação com o grau de diferenciação celular e estadiamento. Rev Bras Coloproct 2011; 31(1): 8-16. DOI: http://dx.doi.org/10.1590/S0101-98802011000100002
https://doi.org/10.1590/S0101-9880201100... , a estimativa da diferença de risco de câncer colorretal por HPV foi de 24,3% (IC95% 4,5 - 44,0), com valores de odds ratio de 4,661 (IC95% 2,500 - 8,688) (Figura 2).

Na comparação entre gêneros, foram avaliados 10 dos 18 artigos elegíveis, do total de 767 amostras, para estimativa das prevalências de câncer colorretal, indicando valores muito semelhantes para os sexos masculino e feminino, 408 (51,9%; IC95% 46,5 - 57,3) e 359 (48,1%; IC95% 42,7 - 53,5), respectivamente.

Por sua vez, para a estimativa de prevalência pelos tipos de HPV 16 e 18, foram avaliados 16 dos 18 artigos elegíveis (Figura 3), do total de 598 amostras, apresentando valores muito semelhantes para os tipos de manifestação do vírus, 204 (31,7%; IC95% 18,6 - 44,7) e 200 (35,8%; IC95% 22,0 - 49,5), nessa ordem.

Na avaliação da estimativa de prevalência de câncer colorretal por região, oito dos 18 artigos²¹21. Chen TH, Huang CC, Yeh KT, Chang SH, Chang SW, Sung WW, et al. Human papilloma virus 16 E6 oncoprotein associated with p53 inactivation in colorectal cancer. World J Gastroenterol 2012; 18(30): 4051-8. DOI: 10.3748/wjg.v18.i30.4051
https://doi.org/10.3748/wjg.v18.i30.4051... ^,2323. Damin DC, Caetano MB, Rosito MA, Schwartsmann G, Damin A, Frazzon A, et al. Evidence for an association of human papillomavirus infection and colorectal cancer. Eur J Surg Oncol 2007; 33(5): 569-74. DOI: 10.1016/j.ejso.2007.01.014
https://doi.org/10.1016/j.ejso.2007.01.0... ^,2424. Deschoolmeester V, Van Marck V, Baay M, Weyn C, Vermeulen P, Van Marck E, et al. Detection of HPV and the role of p16INK4A overexpression as a surrogate marker for the presence of functional HPV oncoprotein E7 in colorectal cancer. BMC Cancer 2010; 10(1): 117. DOI: 10.1186/1471-2407-10-117
https://doi.org/10.1186/1471-2407-10-117... ^,2525. Giuliani L, Ronci C, Bonifacio D, Di Bonito L, Favalli C, Perno CF, et al. Detection of oncogenic DNA viruses in colorectal cancer. Anticancer Res 2008; 28(2B): 1405-10.^,2626. Karbasi A, Borhani N, Daliri K, Kazemi B, Manoochehri M. Downregulation of external death receptor genes FAS and DR5 in colorectal cancer samples positive for human papillomavirus infection. Pathol Res Pract 2015; 211(6): 444-8. DOI: 10.1016/j.prp.2015.02.001
https://doi.org/10.1016/j.prp.2015.02.00... ^,2929. Pérez LO, Barbisan G, Ottino A, Pianzola H, Golijow CD. Human papillomavirus DNA and oncogene alterations in colorectal tumors. Pathol Oncol Res 2010; 16(3): 461-8. DOI: 10.1007/s12253-010-9246-x
https://doi.org/10.1007/s12253-010-9246-... ^,3030. Picanço-Júnior OM, Oliveira ALT, Freire LTM, Brito RB, Villa LL, Matos D. Associação do papilomavírus humano com o adenocarcinoma colorretal e sua influência no estadio tumoral e no grau de diferenciação celular. ABCD Arq Bras Cir Dig 2014; 27(3): 172-6. DOI: http://dx.doi.org/10.1590/S0102-67202014000300003
https://doi.org/10.1590/S0102-6720201400... ^,3232. Ranjbar R, Saberfar E, Shamsaie A, Ghasemian E. The aetiological role of human papillomavirus in colorectal carcinoma: an Iranian population-based case control study. Asian Pac J Cancer Prev 2014; 15(4): 1521-5., do total de 411 amostras, exibiram valores relativamente expressivos na região do colo, 253 (61,3%; IC95% 50,4 - 72,3), e na região retal, 158 (38,7%; IC95% 27,7 - 49,6).

DISCUSSÃO

Após análise dos manuscritos publicados nas últimas duas décadas, evidenciou-se a associação entre câncer colorretal e HPV. Foram observados valores expressivos na prevalência de HPV (51,8%) (Figura 2), especialmente os tipos 16 e 18 (Tabela 2 e Figura 3), por conta do seu diagnóstico tardio, visto que a confirmação da doença é mais frequente no estadiamento III (Tabela 2). Outro fator constatado é a falta de evidências na diferenciação entre gêneros quanto à prevalência de câncer colorretal por HPV, visto que ambos os sexos apresentaram valores semelhantes para tal.

Com base na leitura integral dos 18 estudos elegíveis para a presente sistemática¹⁹19. Bodaghi S, Yamanegi K, Xiao SY, Costa M, Palefsky JM, Zheng ZM. Colorectal papillomavirus infection in patients with colorectal cancer. Clin Cancer Res 2005; 11(8): 2862-7. DOI: 10.1158/1078-0432.CCR-04-1680
https://doi.org/10.1158/1078-0432.CCR-04... ^,2019. Bodaghi S, Yamanegi K, Xiao SY, Costa M, Palefsky JM, Zheng ZM. Colorectal papillomavirus infection in patients with colorectal cancer. Clin Cancer Res 2005; 11(8): 2862-7. DOI: 10.1158/1078-0432.CCR-04-1680
https://doi.org/10.1158/1078-0432.CCR-04... ^,2121. Chen TH, Huang CC, Yeh KT, Chang SH, Chang SW, Sung WW, et al. Human papilloma virus 16 E6 oncoprotein associated with p53 inactivation in colorectal cancer. World J Gastroenterol 2012; 18(30): 4051-8. DOI: 10.3748/wjg.v18.i30.4051
https://doi.org/10.3748/wjg.v18.i30.4051... ^,2222. Cheng J, Sheu LF, Meng CL, Lee WH, Lin JC. Detection of human papillomavirus DNA in colorectal carcinomas by polymerase chain reaction. Gut 1995; 37(1): 87-90.^,2323. Damin DC, Caetano MB, Rosito MA, Schwartsmann G, Damin A, Frazzon A, et al. Evidence for an association of human papillomavirus infection and colorectal cancer. Eur J Surg Oncol 2007; 33(5): 569-74. DOI: 10.1016/j.ejso.2007.01.014
https://doi.org/10.1016/j.ejso.2007.01.0... ^,2424. Deschoolmeester V, Van Marck V, Baay M, Weyn C, Vermeulen P, Van Marck E, et al. Detection of HPV and the role of p16INK4A overexpression as a surrogate marker for the presence of functional HPV oncoprotein E7 in colorectal cancer. BMC Cancer 2010; 10(1): 117. DOI: 10.1186/1471-2407-10-117
https://doi.org/10.1186/1471-2407-10-117... ^,2525. Giuliani L, Ronci C, Bonifacio D, Di Bonito L, Favalli C, Perno CF, et al. Detection of oncogenic DNA viruses in colorectal cancer. Anticancer Res 2008; 28(2B): 1405-10.^,2626. Karbasi A, Borhani N, Daliri K, Kazemi B, Manoochehri M. Downregulation of external death receptor genes FAS and DR5 in colorectal cancer samples positive for human papillomavirus infection. Pathol Res Pract 2015; 211(6): 444-8. DOI: 10.1016/j.prp.2015.02.001
https://doi.org/10.1016/j.prp.2015.02.00... ^,2727. Liu F, Mou X, Zhao N, Lin J, Teng L, Xiang C. Prevalence of human papillomavirus in Chinese patients with colorectal cancer. Colorectal Dis 2011; 13(8): 865-71. DOI: 10.1111/j.1463-1318.2010.02335.x
https://doi.org/10.1111/j.1463-1318.2010... ^,2828. Pérez LO, Abba MC, Dulout FN, Golijow CD. Evaluation of p53 codon 72 polymorphism in adenocarcinomas of the colon and rectum in La Plata, Argentina. World J Gastroenterol 2006; 12(9): 1426-9.^,2929. Pérez LO, Barbisan G, Ottino A, Pianzola H, Golijow CD. Human papillomavirus DNA and oncogene alterations in colorectal tumors. Pathol Oncol Res 2010; 16(3): 461-8. DOI: 10.1007/s12253-010-9246-x
https://doi.org/10.1007/s12253-010-9246-... ^,3030. Picanço-Júnior OM, Oliveira ALT, Freire LTM, Brito RB, Villa LL, Matos D. Associação do papilomavírus humano com o adenocarcinoma colorretal e sua influência no estadio tumoral e no grau de diferenciação celular. ABCD Arq Bras Cir Dig 2014; 27(3): 172-6. DOI: http://dx.doi.org/10.1590/S0102-67202014000300003
https://doi.org/10.1590/S0102-6720201400... ^,3131. Quinn R, Salvatierra J, Solari V, Calderon M, Ton TG, Zunt JR. Human papillomavirus infection in men who have sex with men in Lima, Peru. AIDS Res Human Retroviruses 2012; 28(12): 1734-8.^,3232. Ranjbar R, Saberfar E, Shamsaie A, Ghasemian E. The aetiological role of human papillomavirus in colorectal carcinoma: an Iranian population-based case control study. Asian Pac J Cancer Prev 2014; 15(4): 1521-5.^,3333. Salepci T, Yazici H, Dane F, Topuz E, Dalay N, Onat H, et al. Detection of human papillomavirus DNA by polymerase chain reaction and southern blot hybridization in colorectal cancer patients. J BUON 2009; 14(3): 495-9.^,3434. Sayhan N, Yazici H, Budak M, Bitisik O, Dalay N. P53 codon 72 genotypes in colon cancer. Association with human papillomavirus infection. Res Commun Mol Pathol Pharmacol 2001; 109(1-2): 25-34.^,3535. Soares PC, Ferreira S, Villa LL, Matos D. Identificação do papilomavírus humano em doentes com carcinoma de células escamosas do canal anal e sua relação com o grau de diferenciação celular e estadiamento. Rev Bras Coloproct 2011; 31(1): 8-16. DOI: http://dx.doi.org/10.1590/S0101-98802011000100002
https://doi.org/10.1590/S0101-9880201100... ^,3636. Sun ZQ, Wang HJ, Zhao ZL, Wang QS, Fan CW, Fang F. Significance of HPV infection and genic mutation of APC and K-ras in patients with rectal cancer. Asian Pac J Cancer Prev 2013; 14(1): 121-6., verificou-se que a localização mais predominante do HPV é na região do colo uterino, da vulva, da vagina e do ânus, por estar associada à infecção crônica, precedida por lesões precursoras não malignas, como a lesão escamosa intraepitelial cervical (CSIL) e a lesão escamosa intraepitelial anal (ASIL), sendo demonstrada predileção pela zona de transição celular de células escamosas glandulares, visto que as duas possuem características biológicas comuns, inclusive os aspectos histopatológicos.

Nos estudos avaliados, as amostras dos pacientes diagnosticados com carcinoma colorretal apontaram um ou mais números de cópias de DNA de HPV viral, uma vez que o HPV viral apresenta tropismo por células epiteliais glandulares e é causador de infecções na pele e nas mucosas. Segundo Giuliani et al.²⁵25. Giuliani L, Ronci C, Bonifacio D, Di Bonito L, Favalli C, Perno CF, et al. Detection of oncogenic DNA viruses in colorectal cancer. Anticancer Res 2008; 28(2B): 1405-10., levando em conta os mecanismos moleculares conhecidos de ação desses vírus individuais, existe a possibilidade de que eles alterem os mecanismos de controle do ciclo celular, inibindo a apoptose, causando instabilidade cromossômica e promovendo oncogênese colorretal.

Bodaghi et al.¹⁹19. Bodaghi S, Yamanegi K, Xiao SY, Costa M, Palefsky JM, Zheng ZM. Colorectal papillomavirus infection in patients with colorectal cancer. Clin Cancer Res 2005; 11(8): 2862-7. DOI: 10.1158/1078-0432.CCR-04-1680
https://doi.org/10.1158/1078-0432.CCR-04... , Damin et al.²³23. Damin DC, Caetano MB, Rosito MA, Schwartsmann G, Damin A, Frazzon A, et al. Evidence for an association of human papillomavirus infection and colorectal cancer. Eur J Surg Oncol 2007; 33(5): 569-74. DOI: 10.1016/j.ejso.2007.01.014
https://doi.org/10.1016/j.ejso.2007.01.0... e Sun et al.³⁶36. Sun ZQ, Wang HJ, Zhao ZL, Wang QS, Fan CW, Fang F. Significance of HPV infection and genic mutation of APC and K-ras in patients with rectal cancer. Asian Pac J Cancer Prev 2013; 14(1): 121-6. afirmam que, embora o número de cópias de DNA de HPV seja baixo, o HPV viral desempenha papel atuante na patogênese do carcinoma colorretal, exibindo prevalência maior do tipo 16, seguido pelo 18. Dessa forma, é possível assegurar que, de maneira geral, a causa viral favorece instabilidade genética e contribui para a carcinogênese.

A hibridização do tipo Dot blot tem sido utilizada em vários estudos com o intuito de detectar o DNA do HPV em material extraído por meio de biópsias. Esse método apresenta menor sensibilidade e especificidade quando comparado à hibridização do tipo Southern blot. Esse dado pode explicar a variação verificada no mundo todo no tocante à prevalência do HPV nos mais diversos sítios do corpo humano, em função das técnicas empregadas para a detecção do DNA do HPV (Tabela 1).

É fato bem estabelecido que o acúmulo de alterações gênicas pode levar ao desenvolvimento do câncer. Esse fenômeno tem sido extensivamente investigado por vários autores, sobretudo quando se trata do câncer colorretal, cujo modelo é considerado ideal para a compreensão do processo carcinogênico, em virtude da progressão de pré-malignidade para malignidade. No entanto Picanço-Júnior et al.³⁰30. Picanço-Júnior OM, Oliveira ALT, Freire LTM, Brito RB, Villa LL, Matos D. Associação do papilomavírus humano com o adenocarcinoma colorretal e sua influência no estadio tumoral e no grau de diferenciação celular. ABCD Arq Bras Cir Dig 2014; 27(3): 172-6. DOI: http://dx.doi.org/10.1590/S0102-67202014000300003
https://doi.org/10.1590/S0102-6720201400... não encontraram correlação entre o estadiamento e a diferenciação celular com a presença do HPV-16, mesmo sendo evidenciado nos demais estudos da sistemática que a infecção pelo HPV pode ser fator de risco para o aumento da prevalência de câncer colorretal. É possível que a discrepância nos resultados encontrados por Picanço-Júnior et al.³⁰30. Picanço-Júnior OM, Oliveira ALT, Freire LTM, Brito RB, Villa LL, Matos D. Associação do papilomavírus humano com o adenocarcinoma colorretal e sua influência no estadio tumoral e no grau de diferenciação celular. ABCD Arq Bras Cir Dig 2014; 27(3): 172-6. DOI: http://dx.doi.org/10.1590/S0102-67202014000300003
https://doi.org/10.1590/S0102-6720201400... esteja relacionada à utilização de diferentes técnicas ou material inadequado, o que ocasiona a falta de evidências nesses estudos.

CONCLUSÃO

No período de busca do presente estudo foi diagnosticado câncer colorretal por HPV em 51,8% dos casos. Destes, a maioria teve associação com o HPV dos tipos 16 e 18, com prevalência tumoral na região do colo e semelhança entre gêneros. Nesse sentido, a infecção pelo HPV, por ser hoje em dia uma das doenças sexualmente transmissíveis (DST) mais comuns no mundo e ter relação com o câncer colorretal, torna-se um importante método de diagnóstico precoce para a prevenção de novos casos, assim como possibilita novos estudos para auxiliar no prognóstico e tratamento da doença.

REFERÊNCIAS

Datas de Publicação

Histórico