RESUMO

Objetivo:

Avaliar a acurácia e a concordância entre o clearance de creatinina (ClCr) medido na urina de 12 h e a taxa de filtração glomerular (TFG) calculada pelas fórmulas Modification of Diet in Renal Disease (MDRD-4) e Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration (CKD-EPI), com e sem ajuste por raça/cor.

Métodos:

Foram usados dados da linha de base do Estudo Longitudinal de Saúde do Adulto (ELSA-Brasil), em adultos (35–74 anos) de ambos os sexos. A creatinina sérica foi medida no sangue em jejum e a creatinina urinária foi medida na urina de 12 h coletada no período noturno. A concordância entre o ClCr e a TFG calculada pelas fórmulas foi analisada pelo método de Bland-Altman. Análise de variância (ANOVA) de uma via com fator raça/cor foi usada para comparar médias do ClCr e da TFG calculadas com e sem ajuste por raça/cor. A significância estatística foi aceita para p<0,05.

Resultados:

Dos 15.105 participantes do ELSA-Brasil, 12.813 tiveram a coleta urinária de 12 h validada. Os diagramas de Bland-Altman mostraram que as fórmulas e o ClCr concordam entre si e têm melhor acurácia para TFG <90 mL/min/1,73m², e que o ajuste por raça/cor aumenta a dispersão dos dados. Nessa faixa, a ANOVA de uma via do ClCr com fator raça/cor mostrou semelhança entre grupos (p=0,27).

Conclusão:

MDRD-4 e CKD-EPI são fórmulas adequadas para rastreamento da doença renal crônica na população brasileira, sendo desnecessário o ajuste por raça/cor para o uso desses instrumentos, uma vez que a introdução do ajuste tanto em pretos quanto em pretos e pardos diminuiu a acurácia dos métodos.

Palavras-chave:
Taxa de filtração glomerular; Doença renal crônica; Testes de função renal; Creatinina

INTRODUÇÃO

O aumento da prevalência de doença renal crônica (DRC) nas populações mundial¹1 GBD Chronic Kidney Disease Collaboration. Global, regional, and national burden of chronic kidney disease, 1990–2017: a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2017. Lancet 2020; 395(10225): 709-33. https://doi.org/10.1016/S0140-6736(20)30045-3
https://doi.org/10.1016/S0140-6736(20)30... e brasileira²2 Marinho AWGB, Penha AP, Silva MT, Galvão TF. Prevalência de doença renal crônica em adultos no Brasil: revisão sistemática da literatura. Cad Saúde Colet 2017; 25(3): 379-88. https://doi.org/10.1590/1414-462X201700030134
https://doi.org/10.1590/1414-462X2017000... tem motivado o desenvolvimento de métodos acessíveis para o seu rastreamento. A perda da função renal na DRC é irreversível, tornando a detecção precoce fundamental para acelerar o início do tratamento e retardar a perda da massa nefrônica restante³3 Kidney Disease. Improving Global Outcomes. KDIGO 2012 clinical practice guideline for the evaluation and management of chronic kidney disease. KDIGO 2013; 3(1): 1-150..

O indicador laboratorial mais acessível para o diagnóstico da DRC é a taxa de filtração glomerular (TFG), que expressa a quantidade estimada de néfrons funcionais⁴4 Rahn KH, Heidenreich S, Brückner D. How to assess glomerular function and damage in humans. J Hypertens 1999; 17(3): 309-17. https://doi.org/10.1097/00004872-199917030-00002
https://doi.org/10.1097/00004872-1999170... . O avanço da idade induz decréscimo de, aproximadamente, 6% da capacidade renal filtrante por década de vida. Essa perda pode ser acelerada por doenças crônicas, tais como hipertensão arterial e diabetes mellitus⁵5 Kanzaki G, Tsuboi N, Shimizu A, Yokoo T. Human nephron number, hypertension, and renal pathology. Anat Rec (Hoboken) 2020; 303(10): 2537-43. https://doi.org/10.1002/ar.24302
https://doi.org/10.1002/ar.24302... . Atua mente, são considerados portadores de DRC os adultos com TFG persistente inferior a 60 mL/min/1,73 m2⁶6 Vidal-Petiot E, Flamant M. Measurement and estimation of glomerular filtration rate. Néphrol Ther 2017; 13(7): 560-8. https://doi.org/10.1016/j.nephro.2017.10.001
https://doi.org/10.1016/j.nephro.2017.10... ,⁷7 KDOQI clinical practice guidelines and clinical practice recommendations for diabetes and chronic kidney disease. Am J Kidney Dis 2007; 49(Supl 2): S12-154. https://doi.org/10.1053/j.ajkd.2006.12.005
https://doi.org/10.1053/j.ajkd.2006.12.0... .

Diversos marcadores exógenos e potencialmente tóxicos têm sido testados para a medição da TFG, tais como a inulina⁸8 Smith HW. The reliability of inulin as a filtration marker. In: Smith HW. The kidney: structure and function in health and disease. Oxford: Oxford University Press; 1951. p. 231-8.. Todavia, o alto custo e os riscos do procedimento invalidam o seu emprego no contexto clínico⁹9 Salgado JV, Neves FA, Bastos MG, França AK, Brito DJ, Santos EM, et al. Monitoring renal function: measured and estimated glomerular filtration rates - a review. Braz J Med Biol Res 2010; 43(6): 528-36. https://doi.org/10.1590/s0100-879x2010007500040
https://doi.org/10.1590/s0100-879x201000... . Esforços têm sido feitos na busca de marcadores endógenos da TFG, com detecção segura e baixo custo¹⁰10 Horio M. Assessment of renal function – up-to-date. Clinic All-Round 2006; 55: 1203-8., tal como a concentração da creatinina sérica (SCr), que tem sido o método mais utilizado clinicamente para avaliação preliminar da função renal¹⁰10 Horio M. Assessment of renal function – up-to-date. Clinic All-Round 2006; 55: 1203-8..

Apesar de a creatinina ser detectada por um método acessível¹¹11 Delanghe JR, Speeckaert MM. Creatinine determination according to Jaffe – what does it stand for? NDT Plus 2011; 4(2): 83-6. https://doi.org/10.1093/ndtplus/sfq211
https://doi.org/10.1093/ndtplus/sfq211... , sua concentração sérica é afetada pelo metabolismo muscular e hepático, tornando inadequada a mera associação entre SCr e função renal. Mesmo considerando a secreção tubular do metabólito¹²12 Suchy-Dicey AM, Laha T, Hoofnagle A, Newitt R, Sirich TL, Meyer TW, et al. Tubular aecretion in CKD. J Am Soc Nephrol 2016; 27(7): 2148-55. https://doi.org/10.1681/ASN.2014121193
https://doi.org/10.1681/ASN.2014121193... , o clearance de creatinina endógena (ClCr) tem sido comumente utilizado na medida da TFG¹³13 Shabaz H, Gupta M. Creatinine clearance. Treasure Island: StatPearls Publishing; 2020.. Para a quantificação do ClCr, além dos dados de creatinina no soro e urina, é necessária a medição do fluxo urinário obtido pelo volume produzido em um intervalo de tempo conhecido¹³13 Shabaz H, Gupta M. Creatinine clearance. Treasure Island: StatPearls Publishing; 2020..

Apesar do emprego frequente do tempo de 24 horas (24 h) como padrão para a coleta do volume urinário total, reduzindo a influência da variabilidade pontual da SCr no período¹⁴14 Côté AM, Firoz T, Mattman A, Lam EM, von Dadelszen P, Magee LA. The 24-hour urine collection: gold standard or historical practice? Am J Obstet Gynecol 2008; 199(6): 625.e1-625.e6. https://doi.org/10.1016/j.ajog.2008.06.009
https://doi.org/10.1016/j.ajog.2008.06.0... , já é demonstrado em literatura que a coleta em 12 horas (12 h) é igualmente eficaz¹⁵15 Silva ABT, Molina MDCB, Rodrigues SL, Pimentel EB, Baldo MP, Mill JG. Correlação entre a depuração plasmática de creatinina utilizando urina coletada durante 24 horas e 12 horas. Braz J Nephrol 2010; 32(2): 2148-55. https://doi.org/10.1590/S0101-28002010000200005
https://doi.org/10.1590/S0101-2800201000... . Por outro lado, longos períodos de coleta trazem considerável inconveniência para os pacientes, além de perdas urinárias mais frequentes, comprometendo a validade da medida¹⁶16 Jędrusik P, Symonides B, Gaciong Z. Estimation of 24-hour urinary sodium, potassium, and creatinine excretion in patients with hypertension: can spot urine measurements replace 24-hour urine collection? Pol Arch Intern Med 2019; 129(7-8): 506-15. https://doi.org/10.20452/pamw.14872
https://doi.org/10.20452/pamw.14872... .

Para mitigar esses problemas, diversas equações foram desenvolvidas visando estimar a TFG com uso da SCr, associada a outras variáveis de fácil obtenção, como sexo, estatura, idade, peso e raça/cor¹⁷17 Musso CG, Álvares-Gregori J, Jauregui J, Macías-Núñez JF. Glomerular filtration rate equations: a comprehensive review. Int Urol Nephrol 2016; 48(7): 1105-10. https://doi.org/10.1007/s11255-016-1276-1
https://doi.org/10.1007/s11255-016-1276-... . Entre essas equações, duas são extensamente empregadas no Brasil¹⁸18 Bastos MG, Kirsztajn GM. Doença renal crônica: importância do diagnóstico precoce, encaminhamento imediato e abordagem interdisciplinar estruturada para melhora do desfecho em pacientes ainda não submetidos à diálise. Braz J Nephrol 2011; 33(1): 93-108. https://doi.org/10.1590/S0101-28002011000100013
https://doi.org/10.1590/S0101-2800201100... ,¹⁹19 Brasil. Ministério da Saúde. Secretaria de Atenção à Saúde. Departamento de Atenção Especializada e Temática. Diretrizes clínicas para o cuidado ao paciente com Doença Renal Crônica – DRC no Sistema Único de Saúde [Internet]. Brasília: Ministério da Saúde; 2014 [cited on Jul 15, 2023]. Available at https://bvsms.saude.gov.br/bvs/publicacoes/diretrizes_clinicas_cuidado_paciente_renal.pdf
https://bvsms.saude.gov.br/bvs/publicaco... . A Modification of Diet in Renal Disease (MDRD) foi desenvolvida inicialmente para auxiliar o estadiamento da DRC de pacientes com perda parcial da função glomerular, tendo sido adaptada para diversos conjuntos de variáveis²⁰20 Levey AS, Coresh J, Greene T, Stevens LA, Zhang YL, Hendriksen S, et al. Using standardized serum creatinine values in the modification of diet in renal disease study equation for estimating glomerular filtration rate. Ann Intern Med 2006; 145(4): 247-54. https://doi.org/10.7326/0003-4819-145-4-200608150-00004
https://doi.org/10.7326/0003-4819-145-4-... e cuja versão MDRD-4 é a mais comum no Brasil¹⁸18 Bastos MG, Kirsztajn GM. Doença renal crônica: importância do diagnóstico precoce, encaminhamento imediato e abordagem interdisciplinar estruturada para melhora do desfecho em pacientes ainda não submetidos à diálise. Braz J Nephrol 2011; 33(1): 93-108. https://doi.org/10.1590/S0101-28002011000100013
https://doi.org/10.1590/S0101-2800201100... ,¹⁹19 Brasil. Ministério da Saúde. Secretaria de Atenção à Saúde. Departamento de Atenção Especializada e Temática. Diretrizes clínicas para o cuidado ao paciente com Doença Renal Crônica – DRC no Sistema Único de Saúde [Internet]. Brasília: Ministério da Saúde; 2014 [cited on Jul 15, 2023]. Available at https://bvsms.saude.gov.br/bvs/publicacoes/diretrizes_clinicas_cuidado_paciente_renal.pdf
https://bvsms.saude.gov.br/bvs/publicaco... , sendo definida por:

Já a Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration (CKD-EPI) foi testada primariamente em grupos populacionais homogêneos²¹21 Levey AS, Stevens LA, Schmid CH, Zhang YL, Castro 3rd AF, Feldman HI, et al. A new equation to estimate glomerular filtration rate. Ann Intern Med 2009; 150(9): 604-12. https://doi.org/10.7326/0003-4819-150-9-200905050-00006
https://doi.org/10.7326/0003-4819-150-9-... , com maior acurácia em indivíduos saudáveis, sendo expressa por²¹21 Levey AS, Stevens LA, Schmid CH, Zhang YL, Castro 3rd AF, Feldman HI, et al. A new equation to estimate glomerular filtration rate. Ann Intern Med 2009; 150(9): 604-12. https://doi.org/10.7326/0003-4819-150-9-200905050-00006
https://doi.org/10.7326/0003-4819-150-9-... :

Onde:

C=141, exceto em pretos, em que C=163; e

α=-0.411, para SCr <0,9 mg/dL, ou α=-1.209, para SCr ≥0,9 mg/dL.

Onde:

C=144, exceto em pretos, em que C=166; e

α=-0.329, para SCr <0,7 mg/dL, ou α=-1.209, para SCr ≥0,7 mg/dL.

Além da SCr, as fórmulas empregam somente o sexo, a idade e a raça/cor como variáveis de ajuste e são recomendadas pela Sociedade Brasileira de Nefrologia¹⁸18 Bastos MG, Kirsztajn GM. Doença renal crônica: importância do diagnóstico precoce, encaminhamento imediato e abordagem interdisciplinar estruturada para melhora do desfecho em pacientes ainda não submetidos à diálise. Braz J Nephrol 2011; 33(1): 93-108. https://doi.org/10.1590/S0101-28002011000100013
https://doi.org/10.1590/S0101-2800201100... ,¹⁹19 Brasil. Ministério da Saúde. Secretaria de Atenção à Saúde. Departamento de Atenção Especializada e Temática. Diretrizes clínicas para o cuidado ao paciente com Doença Renal Crônica – DRC no Sistema Único de Saúde [Internet]. Brasília: Ministério da Saúde; 2014 [cited on Jul 15, 2023]. Available at https://bvsms.saude.gov.br/bvs/publicacoes/diretrizes_clinicas_cuidado_paciente_renal.pdf
https://bvsms.saude.gov.br/bvs/publicaco... .

Apesar do uso difundido de MDRD-4 e CKD-EPI na população geral¹⁸18 Bastos MG, Kirsztajn GM. Doença renal crônica: importância do diagnóstico precoce, encaminhamento imediato e abordagem interdisciplinar estruturada para melhora do desfecho em pacientes ainda não submetidos à diálise. Braz J Nephrol 2011; 33(1): 93-108. https://doi.org/10.1590/S0101-28002011000100013
https://doi.org/10.1590/S0101-2800201100... ,¹⁹19 Brasil. Ministério da Saúde. Secretaria de Atenção à Saúde. Departamento de Atenção Especializada e Temática. Diretrizes clínicas para o cuidado ao paciente com Doença Renal Crônica – DRC no Sistema Único de Saúde [Internet]. Brasília: Ministério da Saúde; 2014 [cited on Jul 15, 2023]. Available at https://bvsms.saude.gov.br/bvs/publicacoes/diretrizes_clinicas_cuidado_paciente_renal.pdf
https://bvsms.saude.gov.br/bvs/publicaco... ,²²22 Malta DC, Machado IE, Pereira CA, Figueiredo AW, Aguiar LK, Almeida WS, et al. Avaliação da função renal na população adulta brasileira, segundo critérios laboratoriais da Pesquisa Nacional de Saúde. Rev Bras Epidemiol 2019; 22(Suppl 2): E190010. https://doi.org/10.1590/1980-549720190010.supl.2
https://doi.org/10.1590/1980-54972019001... , não há estudos rigorosos em amostra robusta da população brasileira comparando a TFG medida pelo ClCr com a TFG estimada por essas equações (TFG_MDRD e TFG_CKD-EPI). Ademais, as duas equações empregam um multiplicador de correção por raça/cor que tem sido objeto de críticas, especialmente em países de população altamente miscigenada, tal como a brasileira.

O objetivo deste trabalho foi verificar a acurácia das equações MDRD-4 e CKD-EPI na estimativa da TFG em amostra robusta da população brasileira por meio da concordância com o ClCr calculado da urina de 12 h. Além disso, verificou-se a adequação do ajuste por raça/cor nessas equações, para avaliar a sua aplicabilidade na população brasileira.

MÉTODOS

ELSA-Brasil: recrutamento de participantes

Neste estudo, foram usados dados da linha de base do Estudo Longitudinal de Saúde do Adulto (ELSA-Brasil), empregando dados sociodemográficos, antropométricos, clínicos e laboratoriais. O ELSA-Brasil é um estudo de coorte multicêntrico envolvendo 15.105 servidores públicos voluntários, ativos ou aposentados de ambos os sexos, com idade compreendida entre 35 e 74 anos na linha de base (2008–2010)²³23 Aquino EML, Araujo MJ, Almeida MCC, Conceição P, Andrade CR, Cade NV, et al. Recrutamento de participantes no Estudo Longitudinal de Saúde do Adulto. Rev Saúde Pública 2013; 47(Suppl 2): 10-8. https://doi.org/10.1590/S0034-8910.2013047003953
https://doi.org/10.1590/S0034-8910.20130... . O recrutamento foi feito em cinco universidades públicas (Universidade Federal do Rio Grande do Sul — UFRGS, Universidade de São Paulo — USP-SP, Universidade Federal de Minas Gerais — UFMG, Universidade Federal do Espírito Santo — UFES e Universidade Federal da Bahia — UFBA) e em uma instituição pública de pesquisa (Fiocruz/RJ). O tamanho amostral se baseou na estimativa de incidência de diabetes mellitus tipo 2 e infarto agudo do miocárdio na população brasileira²³23 Aquino EML, Araujo MJ, Almeida MCC, Conceição P, Andrade CR, Cade NV, et al. Recrutamento de participantes no Estudo Longitudinal de Saúde do Adulto. Rev Saúde Pública 2013; 47(Suppl 2): 10-8. https://doi.org/10.1590/S0034-8910.2013047003953
https://doi.org/10.1590/S0034-8910.20130... ,²⁴24 Aquino EML, Barreto SM, Bensenor IM, Carvalho MS, Chor D, Duncan BB, et al. Brazilian Longitudinal Study of Adult Health (ELSA-Brasil): objectives and design. Am J Epidem 2012, 175(4): 315-24. https://doi.org/10.1093/aje/kwr294
https://doi.org/10.1093/aje/kwr294... . Após divulgação nas instituições, 76% dos participantes se voluntariaram ao projeto e os demais foram recrutados ativamente para o preenchimento de cotas e formação de subgrupos igualitários por sexo, faixa etária e escolaridade, visando construir uma amostra robusta refletindo a diversidade demográfica da população brasileira²⁴24 Aquino EML, Barreto SM, Bensenor IM, Carvalho MS, Chor D, Duncan BB, et al. Brazilian Longitudinal Study of Adult Health (ELSA-Brasil): objectives and design. Am J Epidem 2012, 175(4): 315-24. https://doi.org/10.1093/aje/kwr294
https://doi.org/10.1093/aje/kwr294... . Todos os Comitês de Ética em Pesquisa das instituições participantes aprovaram o ELSA-Brasil e todos os voluntários assinaram o Termo de Consentimento Livre e Esclarecido²⁵25 Aquino EML, Vasconcellos-Silva PR, Coeli CM, Araújo MJ, Santos SM, Figueiredo RC, et al. Aspectos éticos em estudos longitudinais: o caso do ELSA-Brasil. Rev Saúde Pública 2013; 47(Supl 2): 19-26. https://doi.org/10.1590/S0034-8910.2013047003804
https://doi.org/10.1590/S0034-8910.20130... .

Na linha de base do ELSA foi prevista uma coleta urinária noturna de 12 h para todos os participantes. Neste artigo, os dados foram analisados após exclusão de participantes que não coletaram a amostra urinária em 12 h ou cuja coleta não foi validada segundo os critérios descritos adiante.

Coleta de dados

Os dados sociodemográficos foram coletados por entrevistadores devidamente treinados e certificados, conforme descrito anteriormente²⁶26 Bensenor IM, Griep RH, Pinto KA, Faria CP, Felisbino-Mendes M, Caetano EI, et al. Rotinas de organização de exames e entrevistas no centro de investigação ELSA-Brasil. Rev Saúde Pública 2013; 47(Supl 2): 37-47. https://doi.org/10.1590/S0034-8910.2013047003780
https://doi.org/10.1590/S0034-8910.20130... ,²⁷27 Chor D, Alves MGM, Giatti L, Cade NV, Nunes MA, Molina MDCB, et al. Questionário do ELSA-Brasil: desafi os na elaboração de instrumento multidimensional. Rev Saude Publica 2013, 47(Supl 2): 27-36. https://doi.org/10.1590/s0034-8910.2013047003835
https://doi.org/10.1590/s0034-8910.20130... . A variável raça/cor foi obtida por autodeclaração entre as opções: brancos, pretos, pardos, asiáticos, ameríndios e “não declaração”; as três últimas opções foram agrupadas na categoria “outros”. Alguns dados de estilo de vida e histórico clínico (doenças crônicas não transmissíveis — DCNTs), coletados a partir das respostas aos questionários do ELSA, foram observados neste estudo principalmente para facilitar a compreensão de eventuais resultados inesperados e outliers. As variáveis peso, estatura e pressão arterial foram obtidas conforme métodos já publicados²⁸28 Mill JG, Pinto K, Griep RH, Goulart A, Foppa M, Lotufo PA, et al. Aferições e exames clínicos realizados nos participantes do ELSA-Brasil. Rev Saúde Pública 2013; 47(Supl 2): 54-62. https://doi.org/10.1590/S0034-8910.2013047003851
https://doi.org/10.1590/S0034-8910.20130... .

Exames clínicos e laboratoriais

Todos os exames laboratoriais, condutas e procedimentos foram rigorosamente padronizados, de acordo com normas internacionais, e fizeram parte de um conjunto de manuais específicos do ELSA-Brasil. Todos os executantes foram treinados e certificados nos procedimentos e nas rotinas do estudo²⁶26 Bensenor IM, Griep RH, Pinto KA, Faria CP, Felisbino-Mendes M, Caetano EI, et al. Rotinas de organização de exames e entrevistas no centro de investigação ELSA-Brasil. Rev Saúde Pública 2013; 47(Supl 2): 37-47. https://doi.org/10.1590/S0034-8910.2013047003780
https://doi.org/10.1590/S0034-8910.20130... .

Sangue venoso foi coletado por venopunção no antebraço em jejum de 10–14h, com processamento local para separação do soro e posterior armazenamento a -80°C para envio ao Laboratório Central do ELSA (Hospital Universitário da USP/SP), onde foram realizadas análises de creatinina, glicose, colesterol total e frações, triglicerídeos, entre outras²⁹29 Fedeli LG, Vidigal PG, Leite CM, Castilhos CD, Pimentel RA, Maniero VC, et al. Logística de coleta e transporte de material biológico e organização do laboratório central no ELSA-Brasil. Rev Saúde Pública 2013; 47(Supl 2): 63-71. https://doi.org/10.1590/S0034-8910.2013047003807
https://doi.org/10.1590/S0034-8910.20130... .

A coleta urinária de 12 h no período noturno foi feita na véspera dos exames e todos os participantes receberam instruções detalhadas sobre o procedimento. A última eliminação de urina deveria ser feita o mais próximo possível das 19 h. A partir desse momento, toda a urina produzida deveria ser coletada em um frasco estéril, com volume de 2 L, sendo recomendada a realização da última coleta o mais próximo possível de 12 h após a último esvaziamento urinário sem coleta²⁴24 Aquino EML, Barreto SM, Bensenor IM, Carvalho MS, Chor D, Duncan BB, et al. Brazilian Longitudinal Study of Adult Health (ELSA-Brasil): objectives and design. Am J Epidem 2012, 175(4): 315-24. https://doi.org/10.1093/aje/kwr294
https://doi.org/10.1093/aje/kwr294... ,²⁸28 Mill JG, Pinto K, Griep RH, Goulart A, Foppa M, Lotufo PA, et al. Aferições e exames clínicos realizados nos participantes do ELSA-Brasil. Rev Saúde Pública 2013; 47(Supl 2): 54-62. https://doi.org/10.1590/S0034-8910.2013047003851
https://doi.org/10.1590/S0034-8910.20130... ,²⁹29 Fedeli LG, Vidigal PG, Leite CM, Castilhos CD, Pimentel RA, Maniero VC, et al. Logística de coleta e transporte de material biológico e organização do laboratório central no ELSA-Brasil. Rev Saúde Pública 2013; 47(Supl 2): 63-71. https://doi.org/10.1590/S0034-8910.2013047003807
https://doi.org/10.1590/S0034-8910.20130... . Toda a urina coletada era entregue na chegada do participante ao Centro de Pesquisa, junto ao diário contendo os horários exatos de início e fim de coleta. O volume urinário total foi medido em proveta graduada com precisão de 10 mL e ajustado para 12 h por interpolação, e o fluxo urinário calculado pela razão entre o volume urinário (mL) e o tempo de coleta (min). Uma alíquota de 5 mL foi separada, congelada a -80°C, e encaminhada para o Laboratório Central para as dosagens de creatinina, sódio, potássio e albumina. A dosagem de creatinina foi realizada pelo método de Jaffé¹¹11 Delanghe JR, Speeckaert MM. Creatinine determination according to Jaffe – what does it stand for? NDT Plus 2011; 4(2): 83-6. https://doi.org/10.1093/ndtplus/sfq211
https://doi.org/10.1093/ndtplus/sfq211... .

Foram validadas as urinas com coleta entre 10 h e 14 h, com volume superior a 250 mL, sem relato de perda conforme anotação do diário e com excreção de creatinina ajustada para 12 h que estivesse no intervalo de 7,2 a 16,8 mg/kg para homens e de 5,4 a 12,6 mg/kg para mulheres³⁰30 Forbes GB, Bruning GJ. Urinary creatinine excretion and lean body mass. Am J Clin Nutr 1976; 29(12): 1359-66. https://doi.org/10.1093/ajcn/29.12.1359
https://doi.org/10.1093/ajcn/29.12.1359... . O ClCr foi calculado multiplicando-se o fluxo urinário (mL/min) pela razão entre as concentrações de creatinina (mg/dL) na urina e no soro, com ajuste para 1,73m² de superfície corporal calculada pela fórmula de Du Bois e Du Bois³¹31 Du Bois D, Du Bois EF. A formula to estimate the approximate surface area if height and weight be known 1916. Nutrition 1989; 5(5): 303-11; discussion 312-3. PMID: 2520314.

A TFG também foi calculada para cada participante segundo as equações MDRD-4 e CKD-EPI. Com o intuito de testar a acurácia das fórmulas com ou sem ajuste por raça/cor, foram criadas sete variáveis de TFG englobando o ClCr e cada uma das equações:

1. ajustadas somente para pretos;

2. ajustadas para pretos e pardos;

3. sem ajustes.

Análise estatística

Os dados foram expressos como média e desvio padrão (DP) para variáveis contínuas ou como proporções e percentagens nas contagens. Testes de Kolmogorov-Smirnov e de Levene foram utilizados para avaliar a normalidade e a homogeneidade de variâncias, respectivamente. Foram realizados procedimentos bootstrapping com mil reamostragens para um intervalo de confiança (IC) de 95%, com uso do método Bias Correct Acelerated (BCa), visando corrigir eventual distribuição não paramétrica dos dados³²32 Haukoos JS, Lewis RJ. Advanced statistics: bootstrapping confidence intervals for statistics with “difficult” distributions. Acad Emerg Med 2005; 12(4): 360-5. https://doi.org/10.1197/j.aem.2004.11.018
https://doi.org/10.1197/j.aem.2004.11.01... . A análise de variância (ANOVA) de uma via com ajuste de Welch para o fator raça/cor foi empregada na análise de subgrupos por cor da pele (em face à heterogeneidade de variâncias e grande diferença de tamanho entre subgrupos)³³33 Field A. Discovering statistics using SPSS. Londres: SAGE; 2018.

A análise de concordância entre o ClCr, a TFG_MDRD e a TFG_CKD-EPI foi feita pelo diagrama de Bland-Altman³⁴34 Bland JM, Altman DG. Statistical methods for assessing agreement between two methods of clinical measurement. Lancet 1986; 327(8476): 307-10. PMID: 2868172. Nessa análise, dois métodos de medida da mesma variável são considerados concordantes entre si quando as diferenças entre eles se concentram no intervalo de ±1,96DP em relação à média das diferenças. Essa média é o ponto central do intervalo de concordância (ICc), que tem os valores de ±1,96DP como limites. Considerando a faixa de TFG que sinaliza quadros preliminares de DRC³3 Kidney Disease. Improving Global Outcomes. KDIGO 2012 clinical practice guideline for the evaluation and management of chronic kidney disease. KDIGO 2013; 3(1): 1-150., os dados também foram analisados no subgrupo com TFG <90 mL/min/1,73m².

Toda a análise foi conduzida no software SPSS 20.0 (Chicago, IL, EUA), e a significância estatística foi estabelecida em p<0,05.

RESULTADOS

Dos 15.105 participantes da linha de base do ELSA-Brasil (2008–2010), 2.292 deixaram de realizar a coleta de urina em 12 h ou não atenderam a, pelo menos, um dos critérios de validação da coleta, totalizando 12.813 voluntários com coleta validada (Tabela 1 do Material Suplementar), sendo a maioria do sexo feminino (53,3%). Todos os participantes estavam na faixa etária de 35-74 anos, com média de idade de 52±9 anos, sem diferença entre sexos (p>0,05). Em relação à raça/cor autorreferida, 52,4% (n=6.714) se declararam brancos; 27,4% (n=3.510), pardos; 15,4% (n=1.973), pretos; e 3,6% (n=616), outros. Tendo em vista a procedência da amostra, a maioria dos participantes tinha escolaridade elevada (ensino superior = 53,7% e ensino médio completo = 34%). A proporção de participantes com sobrepeso³⁵35 World Health Organization. Global Health Observatory data repository. Overweight and obesity 2016 [Internet]. Genebra: World Health Organization; 2016 [cited on Mar 6, 2023]. Available at: https://www.who.int/gho/ncd/risk_factors/overweight/en
https://www.who.int/gho/ncd/risk_factors... e obesidade³⁵35 World Health Organization. Global Health Observatory data repository. Overweight and obesity 2016 [Internet]. Genebra: World Health Organization; 2016 [cited on Mar 6, 2023]. Available at: https://www.who.int/gho/ncd/risk_factors/overweight/en
https://www.who.int/gho/ncd/risk_factors... foi de, respectivamente, 41,2 e 21,1%, e a proporção de indivíduos com baixo peso foi inferior a 1%³⁵35 World Health Organization. Global Health Observatory data repository. Overweight and obesity 2016 [Internet]. Genebra: World Health Organization; 2016 [cited on Mar 6, 2023]. Available at: https://www.who.int/gho/ncd/risk_factors/overweight/en
https://www.who.int/gho/ncd/risk_factors... . Havia ainda 35,2% de hipertensos³⁶36 Malachias MVB, Souza WKSB, Plavnik FL, Rodrigues CIS, Brandão AA, Neves MFT, et al. 7a Diretriz brasileira de hipertensão arterial. Arq Bras Cardiol 2016: 107(3): Supl. 3 e 19,1% de diabéticos³⁷37 American Diabetes Association. Diagnosis and classification of diabetes mellitus. Diabetes Care 2014; 37 Supl 1: S81-90. https://doi.org/10.2337/dc14-S081
https://doi.org/10.2337/dc14-S081... .

As médias de ClCr, TFG_MDRD e TFG_CKD-EPI estão expressas na Tabela 1. Na análise de subgrupos por sexo, foi detectada diferença estatisticamente significativa em todas as estimativas por fórmulas (p<0,05), e no caso do ClCr, o teste t de Student demonstrou igualdade entre médias [t(12813)=0,58; p=0,45]. Foi observado que as duas fórmulas subestimam o ClCr médio; CKD-EPI tem resultados, em média, um pouco mais próximos do referencial.

Avaliando todas as séries de dados de TFG, não houve aderência à normalidade no teste de Kolmogorov-Smirnov (p<0,05), tampouco homogeneidade de variâncias pelo teste de Levene. Dessa maneira, para a análise de subgrupos por raça/cor, optou-se pela técnica de Bootstrapping com mil reamostragens e uso da BCa. Por outro lado, tais subgrupos tinham tamanhos muito diferentes entre si, e, por isso, utilizou-se ANOVA de uma via com ajuste de Welch (Tabela 2).

Resumidamente, no conjunto completo dos dados não houve semelhança entre as variâncias dos grupos por raça/cor, considerando cada modalidade de expressão da TFG (p<0,01 em todos os casos). Outra ANOVA de Welch com os mesmos parâmetros e reamostragens foi realizada em amostra reduzida, somente com os dados de ClCr inferiores a 90 mL/min/1,73m² (n=3.896). Dessa vez, foi observada uma semelhança significativa entre os grupos por raça/cor no ClCr [Welch F(3,3893)=1,30; p=0,27]. Por outro lado, as variâncias nos subgrupos foram expressivamente menores para TFG_MDRD e TFG_CKD-EPI quando o ajuste por raça/cor foi ignorado, tanto na amostra completa [(MDRD-Welch F=13,02 sem ajuste (355,86 com ajuste em pretos); CKD-EPI – Welch F=11,74 sem ajuste (954,19 com ajuste em pretos)] quanto na amostra reduzida [MDRD-Welch F=13,17 sem ajuste (71,38 com ajuste em pretos); CKD-EPI – Welch F=10,63 sem ajuste (253,24 com ajuste em pretos)].

Os gráficos de concordância entre o ClCr e a TFG_MDRD4 na amostra completa são apresentados na Figura 1 (A, B e C), na presença e na ausência de ajuste por raça/cor. Os diagramas de Bland-Altman indicam concordância aceitável entre o ClCr e a TFG_MDRD4, visto que cerca de 95% das diferenças entre métodos em cada gráfico se concentram dentro dos limites de concordância (±1,96DP representado na legenda dos gráficos), com cerca de 5% de outliers (n=597 sem ajustes, 669 após ajustes em pretos e 671 após ajustes em pretos e pardos).

De modo semelhante, e ainda na amostra completa, os gráficos A, B e C da Figura 2 demonstram concordância entre o ClCr e a TFG_CKD-EPI, com menos de 5% de outliers (n=416 sem ajuste, 489 após ajuste em pretos e 538 após ajuste em pretos e pardos). Salienta-se que, no caso da CKD-EPI, a proporção de outliers é menor em comparação à MDRD-4, com amplitudes dos ICc muito semelhantes, sugerindo uma precisão um pouco maior da CKD-EPI. Nas duas fórmulas, os gráficos mostram que há um viés de proporção com a subestimação da TFG, porém com impacto menor na CKD-EPI, e que o ajuste por raça/cor aumenta a dispersão e diminui a concordância entre métodos. Observa-se ainda que a quase totalidade dos outliers se situa em valores da TFG superiores a 90 mL/min/1,73m².

Com base nessa última constatação, a análise de concordância entre as fórmulas e o ClCr foi repetida no subgrupo com TFG reduzida, isto é, com ClCr <90 mL/min/1,73m² (n=3.896, Figura 3). Ficou claro que, tanto para MDRD-4 (Figura 3A e Figura Suplementar A e B) quanto para CKD-EPI (Figura 3B e Figura Suplementar C e D), o emprego dos fatores de correção por cor da pele gerou um visível aumento da dispersão dos dados sem, contudo, comprometer a concordância entre métodos. Nas duas equações, no ICc calculado para esse subgrupo amostral, os ouliers totalizaram pouco mais de 4% dos dados e persistiu o viés de proporção de subestimação dos resultados das fórmulas em relação ao ClCr. É notório ainda que as diferenças entre MDRD-4 versus ClCr e entre CKD-EPI versus ClCr tenderam a se concentrar nas proximidades da média das diferenças entre os métodos.

DISCUSSÃO

Os diagramas de Bland-Altman constituem um poderoso instrumento de comparação entre dois diferentes métodos de medida da mesma variável³⁸38 Fredmann LS, Commins JM, Moler JE, Willett W, Tinker LF, Subar AF, et al. Pooled results from 5 validation studies of dietary self-report instruments using recovery biomarkers for potassium and sodium intake. Am J Epidemiol 2015; 181(7): 473-87. https://doi.org/10.1093/aje/kwu325
https://doi.org/10.1093/aje/kwu325... ,³⁹39 Krouwer JS, Cembrowski GS. A review of standards and statistics used to describe blood glucose monitor performance. J Diabetes Sci Technol 2010; 4(1): 75-83. https://doi.org/10.1177/193229681000400110
https://doi.org/10.1177/1932296810004001... . Neste estudo, a análise de Bland-Altman sugere que as fórmulas concordam entre si, principalmente em valores de ClCr <90 mL/min/1,73m² (limítrofe para os estágios iniciais de DRC), independentemente da correção por raça/cor. Entendendo que as condutas e os encaminhamentos dos pacientes são alterados na prática clínica conforme o seu enquadramento em determinado estágio da DRC por meio da TFG³3 Kidney Disease. Improving Global Outcomes. KDIGO 2012 clinical practice guideline for the evaluation and management of chronic kidney disease. KDIGO 2013; 3(1): 1-150.,⁷7 KDOQI clinical practice guidelines and clinical practice recommendations for diabetes and chronic kidney disease. Am J Kidney Dis 2007; 49(Supl 2): S12-154. https://doi.org/10.1053/j.ajkd.2006.12.005
https://doi.org/10.1053/j.ajkd.2006.12.0... , o desempenho satisfatório das equações em TFG reduzida é essencial para o seu emprego como ferramenta de rastreamento da DRC na população geral, especialmente na atenção primária na qual essa investigação é normalmente iniciada¹⁹19 Brasil. Ministério da Saúde. Secretaria de Atenção à Saúde. Departamento de Atenção Especializada e Temática. Diretrizes clínicas para o cuidado ao paciente com Doença Renal Crônica – DRC no Sistema Único de Saúde [Internet]. Brasília: Ministério da Saúde; 2014 [cited on Jul 15, 2023]. Available at https://bvsms.saude.gov.br/bvs/publicacoes/diretrizes_clinicas_cuidado_paciente_renal.pdf
https://bvsms.saude.gov.br/bvs/publicaco... .

Ainda sobre os diagramas de Bland-Altman, a identificação dos outliers sinalizou que estes apresentaram índice de massa corporal (IMC) muito baixo e/ou valores de SCr muito elevados. Entretanto, o percentual de outliers foi relativamente pequeno e concentrado principalmente nas faixas mais elevadas de TFG, não afetando as análises mais importantes. Os gráficos também sugerem que as fórmulas apresentam boa validade para o subgrupo com função renal altamente comprometida (ClCr <60 mL/min/1,73m²).

MDRD-4 e CKD-EPI foram desenvolvidas e validadas primeiramente em populações do hemisfério Norte, e têm sido empregadas em diversos países com padrões diferentes de ancestralidade. Na constituição corpórea, é fato que indivíduos de pele negra tendem a apresentar maior massa muscular, resultando em níveis superiores de SCr. Em populações muito miscigenadas como a brasileira, em que é alta a prevalência de indivíduos com forte ancestralidade africana (pretos e pardos)⁴⁰40 Szwarcwald CL, Malta DC, Pereira CA, Vieira MLPV, Conde WL, Souza Jr. PRB, et al. Pesquisa nacional de saúde no Brasil: concepção e metodologia de aplicação. Ciênc Saúde Coletiva 2014; 19(2): 333-42. https://doi.org/10.1590/1413-81232014192.14072012
https://doi.org/10.1590/1413-81232014192... –⁴²42 Instituto Brasileiro de Geografia e Estatística. Censo demográfico 2010: características da população e dos domicílios – resultados do universo. Rio de Janeiro: IBGE; 2010, o questionamento em relação ao ajuste das equações em função da raça/cor é um quesito de suma importância⁴³43 Barreto SM, Ladeira RM, Duncan BB, Schmidt MI, Lopes AA, Benseñor IM, et al. Chronic kidney disease among adult participants of the ELSA-Brasil cohort: association with race and socioeconomic position. J Epidemiol Community Health 2016; 70(4): 380-9. https://doi.org/10.1136/jech-2015-205834
https://doi.org/10.1136/jech-2015-205834... . Conforme visto em outros trabalhos, já existe o entendimento de que essa correção deveria ser abolida⁴⁴44 Inker LA, Eneanya ND, Coresh J, Tighiouart H, Wang D, Sang Y, et al. New creatinine- and cystatin C-based equations to estimate GFR without race. N Engl J Med 2021; 385(19): 1737-49. https://doi.org/10.1056/NEJMoa2102953
https://doi.org/10.1056/NEJMoa2102953... . Entretanto, não há na literatura estudo robusto nesse sentido feito na população brasileira, sinalizando que até aqui essa recomendação é empírica, carecendo de comprovação factual que foi obtida com o presente estudo.

Analisando a amostra completa, a ANOVA de uma via (com o fator cor da pele) das equações MDRD-4 e CKD-EPI demonstrou que a correção por raça/cor em pretos aumentou a variância entre grupos, sugerindo diminuição da acurácia das fórmulas, que foi ainda mais comprometida quando o ajuste foi aplicado também em pardos. No subgrupo com TFG abaixo de 90 mL/min/1,73m², o mesmo modelo de ANOVA demonstrou semelhança estatisticamente significativa entre os grupos por raça/cor para o ClCr, além de maior homogeneidade das variâncias nas fórmulas MDRD-4 e CKD-EPI sem ajustes, em comparação às versões ajustadas. Resumidamente, o emprego do fator de correção aumentou a dispersão dos dados, prejudicando a homogeneidade das variâncias entre os grupos por raça/cor. Mesmo ponderando as limitações do método fotocolorimétrico para detecção da creatinina¹¹11 Delanghe JR, Speeckaert MM. Creatinine determination according to Jaffe – what does it stand for? NDT Plus 2011; 4(2): 83-6. https://doi.org/10.1093/ndtplus/sfq211
https://doi.org/10.1093/ndtplus/sfq211... , a ANOVA do ClCr sugere de modo inequívoco que não há diferenças significativas no metabolismo da creatinina que justifiquem um tratamento diferencial entre indivíduos quanto ao quesito cor da pele.

Observando-se que a aplicação do ajuste por raça/cor incrementa valor calculado pelas fórmulas em torno de 20%, fica claro o prejuízo ao diagnóstico da DRC em indivíduos de pele negra, quer seja pela geração de falsos positivos, quer seja por erros no enquadramento em determinado estágio de DRC. Resultados já publicados do ELSA-Brasil sugerem a supressão dos ajustes por raça/cor para MDRD e CKD-EPI pela falta de evidência de impacto dessa variável na Scr⁴³43 Barreto SM, Ladeira RM, Duncan BB, Schmidt MI, Lopes AA, Benseñor IM, et al. Chronic kidney disease among adult participants of the ELSA-Brasil cohort: association with race and socioeconomic position. J Epidemiol Community Health 2016; 70(4): 380-9. https://doi.org/10.1136/jech-2015-205834
https://doi.org/10.1136/jech-2015-205834... . Adicionalmente, a imprecisão da determinação da raça/cor (autodeclaração ou observação subjetiva do profissional de saúde)⁴⁵45 Chor D, Pereira A, Pacheco AG, Santos RV, Fonseca MJM, Schmidt MI, et al. Context-dependence of race self-classification: results from a highly mixed and unequal middle-income country. PLoS One 2019; 14(5): e0216653. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0216653
https://doi.org/10.1371/journal.pone.021... aumenta ainda mais o risco de erros de diagnóstico e estadiamento da DRC, principalmente entre os pardos. Comparando as médias de valores de TFG medidos e estimados e tomando o ClCr como referencial, observa-se que as duas fórmulas subestimam a TFG; a CKD-EPI se aproxima um pouco mais do ClCr, independentemente do ajuste por cor da pele.

A confiabilidade e a abrangência deste estudo merecem destaque. A população amostral do ELSA-Brasil é bastante expressiva, contando tanto com adultos sadios quanto com portadores de morbidades frequentemente encontradas na população geral, tais como: obesidade, diabetes, hipertensão, dislipidemias e DRC, entre outras²⁴24 Aquino EML, Barreto SM, Bensenor IM, Carvalho MS, Chor D, Duncan BB, et al. Brazilian Longitudinal Study of Adult Health (ELSA-Brasil): objectives and design. Am J Epidem 2012, 175(4): 315-24. https://doi.org/10.1093/aje/kwr294
https://doi.org/10.1093/aje/kwr294... , garantindo uma amostra de boa semelhança com a população brasileira da mesma faixa etária²2 Marinho AWGB, Penha AP, Silva MT, Galvão TF. Prevalência de doença renal crônica em adultos no Brasil: revisão sistemática da literatura. Cad Saúde Colet 2017; 25(3): 379-88. https://doi.org/10.1590/1414-462X201700030134
https://doi.org/10.1590/1414-462X2017000... ,⁴²42 Instituto Brasileiro de Geografia e Estatística. Censo demográfico 2010: características da população e dos domicílios – resultados do universo. Rio de Janeiro: IBGE; 2010. Destaca-se, sobretudo, o elevado rigor metodológico visando à máxima qualidade dos dados obtidos.

Este trabalho tem algumas limitações. Conforme esperado em estudos desta natureza, problemas na coleta urinária de 12 h levaram a uma perda de cerca de 15% dos participantes, a maioria deles (cerca de 60%) por não atender aos critérios de excreção de creatinina ajustada pelo peso corporal. A coleta no período noturno visou reduzir essas perdas quando comparadas a outros estudos com coleta urinária de 24 h⁴⁶46 Molina MDCB, Cunha RS, Herkenhoff FL, Mill JG. Hipertensão arterial e consumo de sal em população urbana. Rev Saúde Publica 2003; 37(6): 743-50.. Cabe destacar que um trabalho prévio realizado em nosso grupo de pesquisa mostrou similaridade entre o ClCr medido na coleta urinária de 12h noturna e a de 24 h¹⁵15 Silva ABT, Molina MDCB, Rodrigues SL, Pimentel EB, Baldo MP, Mill JG. Correlação entre a depuração plasmática de creatinina utilizando urina coletada durante 24 horas e 12 horas. Braz J Nephrol 2010; 32(2): 2148-55. https://doi.org/10.1590/S0101-28002010000200005
https://doi.org/10.1590/S0101-2800201000... . Assim, a amostra final foi suficientemente robusta para subanálises a despeito das perdas. Ademais, essas perdas não levaram a viés de amostragem, ou seja, as características sociodemográficas do grupo excluído não diferiram em relação ao grupo incluído nesta análise. Outra limitação foi que a variável raça/cor foi obtida por autodeclaração, cuja resultante depende muito do contexto local⁴⁵45 Chor D, Pereira A, Pacheco AG, Santos RV, Fonseca MJM, Schmidt MI, et al. Context-dependence of race self-classification: results from a highly mixed and unequal middle-income country. PLoS One 2019; 14(5): e0216653. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0216653
https://doi.org/10.1371/journal.pone.021... , o que pode gerar distorções em um estudo multicêntrico, como o ELSA-Brasil. Porém, a caracterização sociodemográfica da amostra sinaliza que a proporção de distribuição por raça/cor na amostra foi semelhante aos dados da população geral brasileira⁴²42 Instituto Brasileiro de Geografia e Estatística. Censo demográfico 2010: características da população e dos domicílios – resultados do universo. Rio de Janeiro: IBGE; 2010.

Em face aos resultados e considerando as limitações, conclui-se neste trabalho que, na população estudada, as equações MDRD-4 e CKD-EPI mostraram bom desempenho na estimativa da TFG concordando com o ClCr, sendo válidas para estimativa da filtração glomerular no contexto clínico. A acurácia das fórmulas para estimar o ClCr foi maior para filtração glomerular <90 mL/min/1,73m², sinalizando a sua utilidade no rastreamento da DRC em estágios iniciais e no acompanhamento de pacientes com DRC mais avançada. Por fim, os dados sugerem fortemente que o ajuste das equações pela cor da pele é desnecessário, dada a inexistência de diferença significativa mediada por raça/cor na excreção de creatinina. O ajuste também é desaconselhável por aumentar a dispersão dos dados, o que reduz a acurácia presumida das fórmulas.

AGRADECIMENTOS:

Os autores agradecem à equipe e aos participantes do ELSA-Brasil por suas importantes contribuições. O estudo foi apoiado pelo Ministério da Saúde (Decit) e pelo Ministério da Ciência, Tecnologia e Inovação (FINEP/CNPq).

Referências bibliográficas

Datas de Publicação

Histórico