RESUMEN

Se presenta el protocolo del estudio longitudinal del estrés perinatal desde la concepción hasta un año de vida. El estrés se relaciona con trastornos psicopatológicos, enfermedades cardiovasculares e inmunológicas. Durante el embarazo, la activación del eje hipotalámico-hipofisario-adrenal ante un estímulo estresante aumenta los niveles de cortisol. El estrés durante el embarazo tiene efectos sobre la madre, el feto y el bebé que pueden llegar a la adultez. Sin embargo, existen resultados contradictorios. En este estudio longitudinal se pretendía estudiar los niveles de estrés materno de 807 mujeres embarazadas durante los 3 trimestres de embarazo, mediante evaluación psicológica y mediante la innovadora técnica de niveles de cortisol en pelo. Se estudia la relación con los niveles de cortisol en pelo de recién nacidos, temperamento y neurodesarrollo de los bebés a los 6 y 12 meses de edad. Además, se miden variables sociodemográficas, historia obstétrica, parto y nacimiento, desarrollo fetal e infantil. Los resultados obtenidos permitirán promover la adopción de medidas preventivas y de intervención en Salud Pública.

Palabras clave:
Estrés; Embarazo; Cortisol; Neurodesarrollo; Estudios de Cohortes

ABSTRACT

The aim was to present the longitudinal study protocol on the effects of perinatal stress from conception to one year of age. Stress is associated to psychopathological, cardiovascular and inmunological diseases. During pregnancy, the activation of the Hipotalamic-Pituitary-Adrenal results in an increased release of cortisol. Stress during pregnancy is related to maternal, fetal and infant negative outcomes that can last a lifetime. Nevertheless, contradictory findings have been reported. In this longitudinal study maternal stress is assessed from a sample of 807 pregnant women through hair cortisol levels and psychological questionnaires during the three trimesters of pregnancy. Besides, associations with the new-borns´ hair cortisol levels, temperament and neurodevelopment at age 6 and 12 months are assessed. Sociodemographic, obstetrics, delivery, fetal and newborn development variables are included in analysis. Findings will be able to provide a better understanding of perinatal stress and will improve maternal, fetal and infant outcomes.

Key Words:
Stress; Pregnancy; Cortisol; Neurodevelopment; Cohort Studies

INTRODUCCIÓN

El estrés psicológico, aunque nos ha salvado la vida como especie durante siglos, puede tener efectos devastadores en la salud¹1. Sapolsky R. ¿Por qué las cebras no tienen úlcera?: la guía del estrés. 2ª ed. Madrid: Alianza editorial; 2008. 576 p.. Este, además de relacionarse con trastornos psicopatológicos es un buen predictor de enfermedades cardiovasculares, inmunes y endocrinas²2. Ortega HR, Ramírez MIP. Programa para el control del estrés. 2ª ed. 2006. Madrid: Ediciones Pirámide; 2010. 248 p..

El estrés perinatal, aquel que ocurre en torno al embarazo, conlleva grandes modulaciones endocrinas e importantes repercusiones sobre la salud³3. Glover V. Prenatal stress and its effects on the fetus and the child: possible underlying biological mechanisms. En: Antonelli MC editor. Perinatal programming of neurodevelopment, Advances in Neurobiology. New York: Springer Science+Business Media; 2015. p. 269-83.^,44. Lynn FA, Alderdice FA, Crealey GE, et al. Associations between maternal characteristics and pregnancy-related stress among low-risk mothers: an observational cross-sectional study. Int J Nurs Stud. 2011;48:620-7.^,55. Pérez Ramírez F, García-García I, Peralta-Ramírez MI. The migration process as a stress factor in pregnant immigrant women in Spain. J Transcult Nurs. 2013;24:348-54.^,66. Pérez-Ramírez F, García-García I, Caparros-Gonzalez RA, et al. Psychological assessment among immigrant and Spanish women during the immediate postpartum period in Spain. J Reprod Infant Psychol. 2017;35:159-71.. Estudios longitudinales han evidenciado que los cambios ocurridos en el eje Hipotalámico-Pituitario-Adrenal (HPA) durante el embarazo producen alteraciones en la futura madre y en el feto que pueden perdurar hasta la edad adulta⁷7. Glover V. Maternal depression, anxiety and stress during pregnancy and child outcome; what needs to be done. Best Pract Res Clin Obstet Gynaecol. 2014;28:25-35. (figura 1). Los niveles de cortisol materno están mediados por la concentración de hormona liberadora de corticotropina (CRH) hipofisaria y placentaria, que elevan los niveles de cortisol a lo largo de la gestación, disminuyendo los mismos tras el parto⁸8. Sandman CA, Glynn LM, Davis EP. Neurobehavioral consequences of fetal exposure to gestational stress. En Reissland N, Kisilevsky BS editores. Fetal Development. Cham, Switzerland: Springer; 2016. p. 229-65.. Distintos grados de activación del eje HPA se relacionan con diferentes estados de salud física y psicológica durante el embarazo, lo que afecta al normal curso del mismo, así como a diferentes resultados en el desarrollo del parto y puerperio⁹9. Alderdice F, Ayers S, Darwin Z, et al. Measuring psychological health in the perinatal period: workshop consensus statement, 19 March 2013. J Reprod Infant Psychol. 2013;31(5):431-8..

Múltiples observatorios e instituciones relacionadas con la Salud Pública nacional e internacional incluyen en sus protocolos el control del estrés y ansiedad perinatal¹⁰10. Ministerio de Salud Pública de Ecuador. Control prenatal: Guía de práctica clínica. Quito, Ecuador: Dirección Nacional de Normatización; 2015. (Consultado el 23/03/2017). Disponible en: http://www.salud.gob.ec/wp-content/uploads/2014/05/GPC-CPN-final-mayo-2016-DNN.pdf.
http://www.salud.gob.ec/wp-content/uploa... ^,1111. Ministerio de Sanidad, Servicios Sociales e Igualdad. Guía de práctica clínica de atención en el embarazo y puerperio. Madrid, España: Guiasalud; 2014. (Consultado el 23/03/2017). Disponible en: http://www.guiasalud.es/GPC/GPC_533_Embarazo_AETSA_compl.pdf
http://www.guiasalud.es/GPC/GPC_533_Emba... ^,1212. National Institute for Health and Care Excellence (NICE). Antenatal and postnatal mental health. London: National Institute for Health and Care Excellence;2016. (Consultado el 23/3/2017). Disponible en https://www.nice.org.uk/guidance/cg192/resources/antenatal- and-postnatal-mental-health-clinical-management-and-service-guidance-35109869806789
https://www.nice.org.uk/guidance/cg192/r... .

El objetivo de este artículo fue presentar el protocolo del estudio longitudinal sobre el efecto del estrés perinatal desde la concepción hasta un año de vida en España. Este artículo sigue las recomendaciones de la declaración de la iniciativa STROBE (Strengthening the Reporting of Observational Studies in Epidemiology) para la comunicación de estudios de cohortes en epidemiología observacional analítica¹³13. Von Elm E, Altman D, Egger M, Pocock S, Gotzsche P, Vandenbroucke J. Declaración de la inicaitaiva STROBE (Strengthening the Reporting of Observational Studies in Epidemiology): Directrices para la comunicación de estudios observacionales. Rev Esp Salud Pública. 2008; 82: 251-259..

El estrés psicológico y la activación del eje hipotalámico hipofisario adrenal (HPA). El estrés psicológico durante el embarazo se ha relacionado con consecuencias negativas para la madre y su descendencia¹⁴14. Alderdice F, Lynn F, Lobel M. A review and psychometric evaluation of pregnancy-specific stress measures. J Psychosom Obstetric Gynaecol. 2012;33:62-77.. Como parte de la respuesta al estrés, el cortisol prepara al organismo para soportar y superar un estímulo estresante. En parte debido a la presencia de la placenta, el eje HPA está profundamente alterado durante la gestación. La placenta, órgano endocrino de origen fetal, favorece la secreción de cortisol¹⁵15. Glynn LM, Davis EP, Sandman CA. New insights into the role of perinatal HPA-axis dysregulation in postpartum depression. Neuropeptides. 2013;47:363-70.. Además, durante el embarazo aumenta de tamaño la glándula pituitaria y aumenta la producción de cortisol desde la glándula adrenal⁸8. Sandman CA, Glynn LM, Davis EP. Neurobehavioral consequences of fetal exposure to gestational stress. En Reissland N, Kisilevsky BS editores. Fetal Development. Cham, Switzerland: Springer; 2016. p. 229-65.. Sin embargo, algunos estudios afirman que la percepción del estrés por la mujer embarazada no se correlaciona con la secreción de cortisol en sangre ni con prematuridad¹⁶16. Himes KP, Simhan HN. Plasma corticotropin-releasing hormone and cortisol concentrations and perceived stress among pregnant women with preterm and term birth. Am J Perinatol. 2011;28:443-8., mientras otros sugieren que ciertos niveles de estrés durante el embarazo pueden incluso favorecer un más rápido desarrollo cognitivo y motor en la descendencia¹⁷17. DiPietro JA, Novak MFSX, Costigan KA, et al. Maternal psychological distress during pregnancy in relation to child development at age two. Child Dev. 2006;77:573-87..

Estrés perinatal materno y sus consecuencias en el feto y el bebé. Modelos animales han encontrado relación entre estrés materno y la activación del eje HPA en su descendencia. Estos estudios mimetizan los efectos del estrés prenatal administrando a las hembras embarazadas corticoides y comprobando posteriormente sus efectos¹⁸18. Weinstock M. The potential influence of maternal stress hormones on development and mental health of the offspring. Brain Behav Immun. 2005;19:296-308.^,1919. Harris A, Seckl J. Glucocorticoids, prenatal stress and the programming of disease. Hormon Behav. 2011;59(3):279-89.. Así, se propone que altos niveles de estrés materno aumentan los niveles de cortisol en la madre, que al atravesar la placenta pueden afectar al desarrollo del cerebro fetal³3. Glover V. Prenatal stress and its effects on the fetus and the child: possible underlying biological mechanisms. En: Antonelli MC editor. Perinatal programming of neurodevelopment, Advances in Neurobiology. New York: Springer Science+Business Media; 2015. p. 269-83..

Niveles elevados de estrés materno durante el embarazo se relacionan con que sus bebés tendrán un mayor riesgo de alteraciones del neurodesarrollo, asma, bajo peso al nacer, prematuridad, autismo e incluso un mayor riesgo de esquizofrenia en la edad adulta³3. Glover V. Prenatal stress and its effects on the fetus and the child: possible underlying biological mechanisms. En: Antonelli MC editor. Perinatal programming of neurodevelopment, Advances in Neurobiology. New York: Springer Science+Business Media; 2015. p. 269-83.^,88. Sandman CA, Glynn LM, Davis EP. Neurobehavioral consequences of fetal exposure to gestational stress. En Reissland N, Kisilevsky BS editores. Fetal Development. Cham, Switzerland: Springer; 2016. p. 229-65.^,2020. Pérez G, Gotsens M, Palència L, et al. Protocolo del estudio sobre el efecto de la crisis económica en la mortalidad, la salud reproductiva y las desigualdades en salud en España. Gac Sanit. 2016;30:472-6.. Por otro lado, factores asociados con la duración de la lactancia materna pueden favorecer un mejor desarrollo cognitivo y motor de los bebés²¹21. Díaz-Gómez NM, Ruzafa-Martínez M, Ares S, Espiga I, De Alba C. Motivaciones y barreras percibidas por las mujeres españolas en relación a la lactancia materna. Rev Esp Salud Pública. 2016; 90: e1-e18..

La evaluación de los niveles de cortisol materno se ha llevado a cabo en diferentes medios, como sangre, orina y líquido amniótico. Estas medidas informan de la cantidad de cortisol en un momento concreto mediante técnicas invasivas y están influenciadas por variables contextuales. Sin embargo, la medición de cortisol en pelo ofrece una serie de ventajas como informar de los niveles de estrés crónico de forma retrospectiva²²22. Wosu AC, Valdimarsdóttir U, Shields AE, et al. Correlates of cortisol in human hair: implications for epidemiologic studies on health effects of chronic stress. Ann Epidemiol. 2013;23:797-811.e2.. Esta técnica innovadora, es altamente recomendada como método no invasivo y efectiva en la evaluación de la activación del eje HPA en la mujer embarazada al no estar influenciada por variables situacionales ni ritmos circadianos²³23. D'Anna-Hernandez KL, Ross RG, Natvig CL, et al. Hair cortisol levels as a retrospective marker of hypothalamic-pituitary axis activity throughout pregnancy: Comparison to salivary cortisol. Physiol Behav. 2011;104:348-53.^,2424. Stalder T, Kirschbaum C. Analysis of cortisol in hair - State of the art and future directions. Brain Behav Immun. 2012;26:1019-29.. Además, por su carácter no invasivo y retrospectivo, es también aplicable a recién nacidos, ya que puede informar de los niveles de estrés a los que han estado expuesto durante su vida intrauterina²⁵25. Camile-Hoffman M, D'Anna-Hernandez KL, Ross R, et al. Hair cortisol is a reliable marker of maternal and fetal hypothalamic-pituitary-adrenal (HPA) axis activity throughout pregnancy. Am J Obstet Gynecol. 2013;208:S102..

Objetivos:

SUJETOS Y MÉTODOS

Diseño. Estudio prospectivo de cohortes de base poblacional, en el que se evalúa a las mujeres embarazadas y a los fetos durante el primer, segundo, tercer trimestre de embarazo y en el puerperio. Además se realizará un seguimiento de los bebés a los 6 y 12 meses de edad.

El tamaño muestral se calculó con el programa G*Power 3.1.3²⁶26. Faul F, Erdfelder E, Lang A-G, et al. G*Power 3: A flexible statistical power analysis program for the social, behavioral, and biomedical sciences. Behav Res Methods. 2007;39:175-91., para una potencia estadística del 80%, poder detectar diferencias estadísticamente significativas en el contraste de la hipótesis nula H :μ1=μ2 para 2 muestras independientes y asumiendo un nivel de significación del 5%. Con estos datos se estimó un tamaño muestral de 807 mujeres embarazadas.

Se capta a las embarazadas durante el primer trimestre de gestación en las consultas de control del embarazo de los centros de atención primaria. Posteriormente se les entrega el documento con la información del estudio y el consentimiento informado, que deben leer, entender y firmar.

Los criterios de inclusión fueron mujeres embarazadas en el primer trimestre de gestación, mayores de 18 años y con un alto nivel del idioma castellano. Se excluyeron a las que padecían alguna enfermedad previa al embarazo.

El estudio comenzó en enero de 2016 y pretende tener una duración de 3 años. La selección de participantes se llevará a cabo durante 21 meses para asegurar la inclusión del total de la muestra.

Las instituciones colaboradoras de este estudio son la Universidad de Granada, el Centro de Investigación Mente, Cerebro y Comportamiento (CIMCYC), centro de salud Góngora (Granada), centro de salud Mirasierra (Granada), Hospital Clínico (Granada), Agencia Pública Empresarial Sanitaria Poniente de El Ejido (Almería), centro de salud Roquetas de Mar (Almería), Hospital Comarcal Antequera y Queen´s University Belfast.

Medidas. Para valorar la exposición al estrés se utilizan las medidas de cortisol en pelo, que se toman y analizan en concordancia con las guías recomendadas²³23. D'Anna-Hernandez KL, Ross RG, Natvig CL, et al. Hair cortisol levels as a retrospective marker of hypothalamic-pituitary axis activity throughout pregnancy: Comparison to salivary cortisol. Physiol Behav. 2011;104:348-53.^,2424. Stalder T, Kirschbaum C. Analysis of cortisol in hair - State of the art and future directions. Brain Behav Immun. 2012;26:1019-29.. Para la obtención de la muestra de pelo se toma un pequeño mechón de la parte posterior de la cabeza, de un diámetro de medio centímetro, cortándose lo más cerca posible de la base del cráneo. La muestra se introduce en un pliego de papel de aluminio y lo introducimos en una bolsa de plástico con auto-cierre correctamente identificada con el código asignado a cada participante. Finalmente, se entrega en el laboratorio colaborador para su análisis mediante método ELISA. En el momento del nacimiento se toma también una muestra de pelo del neonato siguiendo el mismo protocolo que el descrito. El procedimiento de toma de muestra de pelo es un método no invasivo, que no supone realizar ningún daño a los participantes y que está descrito en varios estudios²³23. D'Anna-Hernandez KL, Ross RG, Natvig CL, et al. Hair cortisol levels as a retrospective marker of hypothalamic-pituitary axis activity throughout pregnancy: Comparison to salivary cortisol. Physiol Behav. 2011;104:348-53.^,2424. Stalder T, Kirschbaum C. Analysis of cortisol in hair - State of the art and future directions. Brain Behav Immun. 2012;26:1019-29..

Los datos sociodemográficos y obstétricos se obtienen de la historia de salud de cada una de las mujeres seleccionadas. La valoración de variables psicopatológicas y de estrés psicológico se basa en las escalas que se muestran en el anexo 1.

Con el propósito de evaluar la variables fetales, se usan las técnicas ecográficas y screening bioquímico de cromosomopatías que se indican en el Documento de Salud de la Embarazada²⁷27. Consejería de Salud. Documento de Salud de la Embarazada. Sevilla: Junta de Andalucia. [internet]. Disponible en: http://www.juntadeandalucia.es/salud/sites/csalud/galerias/documentos/c_3_c_1_vida_sana/embarazo_y_salud/lactancia_materna/cartilla_embarazo.pdf. En lo referente a variables ecográficas fetales, se evalúan los siguientes: biometría fetal en tres momentos diferentes, una por cada trimestre donde los principales parámetros que se calculan son: CRL (mm), longitud cráneo-caudal, TN (mm) translucencia nucal, DBP (mm) diámetro biparietal, LF (mm) longitud del fémur, peso (gramos), circunferencia abdominal, estática fetal (posición, presentación). De estas medidas se obtienen los siguientes índices: longitud, circunferencia cefálica, circunferencia abdominal y peso estimado. En lo que respecta al screening bioquímico de cromosomopatías, se valoran translucencia nucal (mm), CRL (mm), MoM Beta HCG-libre (Ul/L), MoM PAPP-A (Ul/L), MoM translucencia nucal y presencia o ausencia de hueso nasal. Estos parámetros generan tres índices de riesgo de cromosopatías: Índice Riesgo Síndrome de Down, Índice Riego Síndrome Edwards, Índice Riesgo Síndrome Patau. Esta prueba se realiza entre las semanas 10 y 12 de embarazo.

En lo referente a datos del parto y nacimiento se toman de las historias de salud de las mujeres embarazadas.

Para la valoración de los bebés a los 6 y 12 meses se usan las escalas de neurodesarrollo y conductuales que aparecen en el anexo 2.

Análisis estadístico. El análisis de los datos se lleva a cabo mediante χ² y t-student para evaluar si existen diferencias estadísticamente significativas en las variables descriptivas. Las variables longitudinales se analizan mediante ANOVA de medidas repetidas, incluyendo como covariables las variables estadísticamente significativas en el análisis descriptivo de los datos. Igualmente, el uso de regresión múltiple informa de las variables de salud, psicológicas y de niveles de cortisol en pelo durante el embarazo que pueden predecir niveles de cortisol en pelo en recién nacidos, y niveles de temperamento y neurodesarrollo en los bebés a los 6 y 12 meses de edad.

Cronograma. El cronograma del estudio desde su inicio en Enero de 2016 y con una duración de 3 años se muestra en la figura 2.

Consideraciones éticas. El protocolo de este estudio ha sido evaluado favorablemente por el Comité de Ética en Investigación Humana de la Universidad de Granada, el Comité de Ética de Centro de Granada y la conformidad de la dirección del Distrito Sanitario de Poniente de Almería.

Posibles impactos. La implantación de la técnica de cortisol en pelo, que actualmente solo se realiza en 5 centros de investigación en el mundo y no se ha realizado hasta ahora en España, supondrá un gran avance. Mediante esta técnica será posible medir el cortisol de las mujeres embarazadas a lo largo de los 3 trimestres. Además, es una gran innovación la posibilidad de valorar mediante la extracción de cortisol en pelo del bebé sus niveles de estrés intrauterino en el último trimestre y de forma inocua y no invasiva. Estudiaremos su relación con el estrés de la madre y con su posterior neurodesarrollo y temperamento.

Los resultados encontrados serán de gran importancia en el ámbito de la Salud Pública al permitir establecer puntuaciones promedio de cortisol en pelo de las mujeres embarazadas y sus bebés, para así hacer un screening de estrés en esta población y permitir su intervención. Estos factores tienen importantes implicaciones económicas en el sistema de salud a corto plazo y en la sociedad en general a largo plazo. Futuras investigaciones pueden incluir en sus protocolos la influencia del estrés fisiológico y psicológico durante el embarazo sobre determinantes tóxicos, nutricionales y genéticos en la salud maternal y en el desarrollo fetal e infantil³⁵35. Ramón R, Ballester F, Rebagliato M, Ribas N, Torrent M, Fernández M et al. La red de investigación "infancia y medio ambiente" (red INMA): Protocolo de estudio. Rev Esp Salud Pública. 2005; 79: 203-220..

AGRADECIMIENTOS

Nos gustaría agradecer a todas las mujeres embarazadas que formaron parte del estudio, así como a Juan M. Quesada-Soto por su trabajo en el laboratorio.

BIBLIOGRAFÍA

Anexo 1   Descripción de las escalas psicológicas que se aplicarán a las mujeres embarazadas

Anexo 2   Descripción de las escalas de evaluación que se aplicarán a los bebés

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