RESUMEN

El tratamiento empírico para la infección urinaria se ve complicado frente a la presencia de multirresistencia y de betalactamasas de espectro extendido (BLEE). El objetivo del estudio fue describir los patrones de resistencia antibiótica de cepas de Escherichia coli aisladas en urocultivos y los factores clínico-epidemiológicos asociados a la presencia de BLEE en un grupo pediátrico y adulto. Se recolectaron durante 14 meses, 353 cepas provenientes de Emergencia y Hospitalización del Hospital Cayetano Heredia, 45,9% fueron cepas multirresistentes. La incidencia de BLEE en población pediátrica fue 16,3% vs. 31,1% en la adulta, el 63,6% provenía de pacientes ambulatorios. La presencia de BLEE se asoció con encontrarse hospitalizado en pediatría, así cómo al uso de pañal y vejiga neurogénica en adultos. Estos factores deben considerarse al momento de elegir un tratamiento antibiótico. Asimismo, es necesario implementar programas de reporte epidemiológico y modelos de prevención de factores de riesgo.

Palabras clave:
Escherichia coli; Infecciones urinarias; Farmacorresistencia múltiple; Resistencia a Medicamentos, Betalactamasas

ABSTRACT

The empirical treatment of urinary infections is complicated by the presence of multiresistance and resistance to extendedspectrum beta-lactamases (ESBLs). The objective of this study was to describe the patterns of antibiotic resistance of Escherichia coli strains isolated from urine cultures and the clinical-epidemiological factors associated with the presence of ESBLs in a pediatric and an adult group. A total of 353 strains were collected from the Emergency and Hospitalization Sector of the Cayetano Heredia Hospital over 14 months, and 45.9% of the isolated strains were multiresistant. The rate of resistance to ESBLs in the pediatric and adult population was 16.3% and 31.1%, respectively, and 63.6% of the resistant strains were isolated from outpatients. The presence of ESBLs was associated with hospitalization in pediatrics, use of diapers, and the presence of neurogenic bladder in adults. These factors should be considered in selection of an antibiotic treatment. Moreover, epidemiological reporting programs and models should be implemented for reduction of risk factors.

Keywords:
Escherichia coli; Urinary tract infections; Multi-drug resistance; Antibiotic resistance; beta-Lactamases

INTRODUCCIÓN

La infección del tracto urinario (ITU) es la segunda causa de enfermedad en pacientes ambulatorios y la segunda causa de infección intrahospitalaria en nuestro medio (1), siendo Escherichia coli el causante del 80-90% de casos (2). El adecuado tratamiento antibiótico empírico requiere de reportes periódicos locales de sensibilidad antibiótica yprotocolos de manejo aplicables al contexto geográfico y sociocultural del paciente. La resistencia antibiótica se atribuye, en parte, a la falta de programas de vigilancia y control epidemiológico, y al consecuente uso irracional e inapropiado de antibióticos, alcanzando este último, valores de hasta un 84% en zonas periurbanas en población pediátrica (3). El estudio de sensibilidad antibiótica es útil para la toma de decisiones terapéuticas, el adecuado manejo de la infección y la prevención de morbimortalidad en los pacientes.

Los betalactámicos se encuentran entre los antibióticos más utilizados en el tratamiento de este tipo de infecciones a nivel local ⁽⁴⁾. No obstante, la detección de resistencia a estos agentes antimicrobianos, a menudo mediada por betalactamasas de espectro extendido (BLEE), ha ido en aumento a nivel mundial en los últimos años, dificultando el tratamiento. Es de gran importancia el aumento en la detección de BLEE en infecciones urinarias adquiridas en la comunidad (ITU-AC), lo cual requiere el estudio de factores de riesgo específicos a esta población. Hace más de 10 años, la prevalencia reportada para cepas portadoras de BLEE adquiridas en la comunidad era menor al 5% ⁽⁵⁾, mientras que en el 2015 se reportó en Chile un valor cercano al 17% ⁽⁶⁾.

El objetivo de este estudio fue describir los patrones de resistencia antibiótica y la incidencia del fenotipo BLEE en cepas de E. coli aisladas de urocultivos de pacientes del Hospital Cayetano Heredia (HCH); asimismo, determinar los factores clínicos y epidemiológicos relacionados a la presencia de BLEE.

EL ESTUDIO

Estudio transversal realizado durante noviembre de 2012 a diciembre de 2013 en el Hospital Cayetano Heredia (HCH), el cual es un hospital de referencia del tercer nivel para la zona norte de Lima que atiende a una población aproximada de 3 millones de personas ⁽⁷⁾. Se recolectaron cepas de E. coli de urocultivos de pacientes pediátricos y adultos provenientes de los servicios de Emergencia y Hospitalización. Se excluyeron las muestras de aquellos pacientes que contaban con un urocultivo positivo previo, procesado en el laboratorio del HCH en un tiempo menor de dos semanas, por la posibilidad de corresponder al mismo patógeno y, por ende, sobrestimar dicho patrón de resistencia.

Los resultados del urocultivo y antibiograma fueron tomados de los registros del Laboratorio Central del HCH, donde se emplea la técnica de difusión de disco de Kirby-Bauer bajo los lineamientos de las guías del Clinical Laboratory Standards Institute (CLSI) ⁽⁸⁾. Los antibióticos empleados fueron: amikacina, amoxicilina-ácido clavulánico, ampicilina, ampicilina-sulbactam, aztreonam, cefalexina, cefotaxima, ceftazidime, ceftriaxona, ciprofloxacino, trimetropin-sulfametoxazol, gentamicina, imipenem, meropenem, nitrofurantoína, y norfloxacino. Los datos clínico epidemiológicos fueron recolectados de las historias clínicas.

El protocolo del estudio fue aprobado por el comité de ética del hospital, previo a la recolección de datos. No se requirió consentimiento informado debido a que solo se revisaron las historias clínicas y se analizaron las cepas aisladas, prescindiendo de identificadores personales. La determinación de la presencia del fenotipo BLEE se hizo en el Laboratorio de Enfermedades Entéricas, Nutrición y Resistencia Antimicrobiana (LEEN-RA) del Instituto de Medicina Tropical de la Universidad Peruana Cayetano Heredia (UPCH), mediante el método de sinergia de doble disco ⁽⁸⁾.

Se definió al paciente adulto como aquel mayor o igual a 14 años; ITU severa fue aquella que se acompaña de sepsis, oliguria/anuria, globo vesical o elevación de la creatinina plasmática; ITU intrahospitalaria fue aquella que se presenta luego de 48 horas de la hospitalización, sin evidencia de infección al ingreso o en paciente con antecedente de haber sido hospitalizado en el último mes; multirresistencia se definió como resistencia a, al menos, un antibiótico de tres o más categorías de antibióticos, determinadas por la Sociedad Europea de Microbiología Clínica y Enfermedades Infecciosas ⁽⁹⁾.

Se realizó un análisis bivariado estableciendo las características demográficas y clínicas relacionadas a resistencia antibiótica. Se analizaron un total de 19 factores de riesgo para infección urinaria. Las variables utilizadas fueron las siguientes: edad, sexo, procedencia (hospitalización vs. emergencia), diabetes mellitus, inmunodeficiencia, uso de pañal, reflujo vesicouretral, presencia de malformaciones genitourinarias, trasplante renal, hiperplasia benigna de próstata, vejiga neurogénica, uso de catéter urinario, incontinencia urinaria, litiasis renal, infección intrahospitalaria, uso de antibiótico en los últimos tres meses, ITU en el último año e ITU severa. Se calcularon las razones de prevalencia (RP) con intervalos de confianza al 95% (IC95%) mediante el modelo generalizado lineal, con familia binomial y link log para aquellas características asociadas a la presencia del fenotipo BLEE. Un valor de p<0,05 fue considerado estadísticamente significativo. Se utilizó el entorno de software libre R.

HALLAZGOS

Se incluyeron 353 cepas de E. coli, el 82,7% (292/353) de cepas provinieron de muestras de pacientes adultos, el 78,7% (278/353) de sexo femenino y el 73,3% (259/353) proveniente de Emergencia. La resistencia antibiótica encontrada en el total de la muestra fue mayor para trimetropin-sulfametoxazol (88,9%, 314/353), ampicilina (83,5%, 295/353) y cefotaxima (76,0%, 146/192). La resistencia a ciprofloxacino, cefalexina y ceftriaxona fueron 58,1% (204/351), 53,8% (56/104) y 43,7% (154/352), respectivamente. Amikacina (4,5%, 16/353) y nitrofurantoína (3,3%, 12/353) mostraron las frecuencias más bajas de resistencia en la población estudiada (Figura 1). No se halló resistencia elevada a imipenem o meropenem, sin embargo 16,8% (17/101) de cepas mostraron resistencia antibiótica intermedia a estos fármacos. La recolección de datos asociados a la infección mostró que 72 de 146 pacientes tenían una infección intrahospitalaria, de las cuales el 77,7% (56/72) fueron infecciones severas. El grupo pediátrico presentó tasas de resistencia menores que el grupo adulto para ciprofloxacino (p<0,001), ceftazidima y cefotaxima (p<0,001), ceftriaxona y cefalexina (p<0,05), así como a amoxicilina-ácido clavulánico y ampicilina-sulbactam (p<0,05) (Figura 1).

El 45,9% (162/353) de cepas fueron catalogadas como multirresistentes. En el análisis de patrones de resistencia antibiótica se incluyeron las cepas que fueron analizadas para el total de antibióticos incluidos en el antibiograma (n=167). Al estudiar los patrones de resistencia, se evidenció que el 28,1% (47/167) de cepas eran resistentes a siete diferentes categorías de antibióticos de manera simultánea (trimetropin sulfametoxazol [SXT]; ampicilina [AMP]; ciprofloxacino y norfloxacino [CIP, NOR]; ceftriaxona, cefotaxima, ceftazidima [CRO, CTX, CAZ]; aztreonam [ATM]; ampicilina-sulbactam y amoxicilina-ácido clavulánico [SAM, AMC]; gentamicina y amikacina [GEN, AMK]) (Tabla 1).

Se encontró el fenotipo BLEE en el 28,6% (101/353) de la muestra, el 63,3% (64/101) provino de pacientes en el servicio de Emergencias. La resistencia a amikacina en este grupo fue de 15,8% (16/101). Para la mayoría de estos pacientes no se lograron obtener datos completos respecto al tipo de infección, sin embargo, de las 37 cepas provenientes de pacientes hospitalizados, se confirmó que 26 se trataban de infecciones severas.

La frecuencia del fenotipo BLEE en población pediátrica fue de 16,3% (10/61) vs. 31,1% (91/292) en población adulta (p<0,05). De modo exploratorio, se analizaron los factores relacionados a la presencia de BLEE, realizando un análisis estratificado por grupo etario y encontrándose una asociación en el grupo pediátrico con encontrarse hospitalizado (RP: 7,61 IC 95%: 1,77 - 32,69); en adultos se encontró que el uso de pañal (RP: 1,88 IC 95%: 1,21 - 2,91) y vejiga neurogénica (RP: 2,08 IC 95%: 1,21 - 3,58) estuvieron asociados. Los pacientes adultos mostraron una mayor asociación frente a la presencia de BLEE, sin embargo, el análisis estratificado por edades no mostró diferencias significativas frente a los otros factores.

DISCUSIÓN

Los betalactámicos y las quinolonas son antibióticos de primera línea en el tratamiento de la ITU por E. coli en muchos países, incluyendo las recomendaciones de la Sociedad Americana de Enfermedades Infecciosas (IDSA) ⁽¹⁰⁾. Nuestro estudio halló frecuencia elevadas de resistencia antibiótica a ambos, similares a estudios locales en población adulta [ampicilina (85,7%) y ciprofloxacino (65,0%)] ⁽¹¹⁾ y pediátrica (ciprofloxacino 19,2%) ⁽¹²⁾. Creemos que las menores frecuencias de resistencia en la población pediátrica, pueden atribuirse a una menor frecuencia de enfermedades crónicas, institucionalización, inmunosupresión y tratamiento antibiótico previo, asociados al desarrollo de resistencia antibiótica. Se encontró 50% de resistencia a la cefalexina y ceftriaxona, sin embargo, estos antibióticos continúan siendo empleados como tratamiento de primera línea según las guías locales ⁽⁴⁾. Únicamente seis de los 16 antibióticos analizados mostraron frecuencia de resistencia inferiores al 35% (AMC, AMK, GEN, NIT y carbapenems).

Los aminoglicósidos aún mantienen tasas de resistencia baja en nuestro contexto local (aproximadamente 8% para el primer trimestre del 2015) ⁽⁷⁾, por lo que deben ser considerados como tratamiento de primera línea en el paciente hospitalizado. La nitrofurantoína se encuentran indicada como terapia de primera línea para la ITU no complicada o cistitis en pacientes adultos y en niños mayores de un mes, además ha demostrado ser costo-efectiva ⁽¹³⁾.

Estudios de multirresistencia en la región de las Américas reportan hasta un 95% de resistencia en cepas E. coli uropatógenas a, al menos, un antibiótico y 42% de multirresistencia ⁽¹⁴⁾. Este dato en nuestro estudio podría estar subestimado, debido a que no fueron analizadas todas las categorías de antibióticos necesarias para definir dicho término en el total de la muestra. Los codificadores de betalactamasas (TEM, SHV, CTX-M) suelen asociarse a genes de resistencia a otros grupos de antibióticos, generando bacterias multirresistentes, principalmente hacia aminoglicósidos y quinolonas ⁽¹⁵⁾, y aunque estas distinciones moleculares no se han analizado en nuestra investigación, revisando el patrón de resistencia, se podría inferir el tipo de mecanismo de resistencia que produce. Un estudio previo sugiere que la presencia de integrones 1 y 2 han demostrado tener una relación directa con los genes de resistencia hacia distintas familias de antibióticos ⁽¹⁶⁾.

Este estudio sugiere que el uso de pañal y la vejiga neurogénica son factores de riesgo para la infección por E. coli productora de BLEE en pacientes mayores de 14 años. Un estudio local identificó, además, una asociación con el uso previo de antibióticos y el antecedente de hospitalización y cirugía previa para el desarrollo de una ITU-AC por bacterias productoras de BLEE ⁽¹⁷⁾. Por otro lado, un estudio colombiano halló en 2124 muestras, que el diagnóstico de ITU complicada (pielonefritis, malformación genitourinaria, inmunodeficiencia, infección en hombres o gestación) fue el único factor asociado a la ITU-AC por E. coli productora de BLEE ⁽¹⁸⁾.

En la muestra pediátrica, el único factor que mostró asociación con la infección por cepas productoras de BLEE fue encontrarse hospitalizado; sin embargo, la prevalencia de BLEE en pediatría aún es baja y es probable que el tamaño de la muestra haya limitado el análisis de factores de riesgo. El porcentaje de resistencia intermedia a carbapenems hallado en este estudio debe ser monitorizado de manera periódica. Este dato requiere ser manejado de manera individual y en conjunto con el resto de datos dentro del antibiograma.

En este trabajo se presenta una muestra amplia de pacientes ambulatorios y hospitalizados de un hospital de Perú, incluyendo pacientes pediátricos y adultos, a diferencia de la mayoría de estudios que suelen presentar un solo grupo etario y pone en evidencia las elevadas frecuencias de resistencia que se presentan en nuestro medio. Somos conscientes de que existe un sesgo de selección que nos restringe de realizar inferencias a nivel nacional, sin embargo, sugerimos la implementación de estudios periódicos de mayor magnitud que permitan seguir la tendencia local y regional. El estudio de patrones de resistencia antibiótica es una herramienta útil para guiar el tratamiento empírico de una infección, así como demostrar la importancia de realizar el estudio de antibiograma ante la sospecha de una infección.

Al encontrarse frente a una cepa productora de BLEE debemos considerar las características propias de la infección, los factores asociados a esta y los reportes locales de resistencia. Cabe mencionar que el acceso a antibióticos sin prescripción médica en Perú es también un factor mayor, que contribuye al desarrollo de resistencia antibiótica; para lo cual será necesario implementar programas integrales de vigilancia y control epidemiológico, con la participación informada del profesional de salud. El aumento de la resistencia antibiótica en el ámbito comunitario es un problema de salud pública que requiere mayores estudios. Actualmente se encuentra en investigación el rol epidemiológico de cepas comensales de E. coli como reservorios de genes productores de betalactamasas ⁽¹⁹⁾. Creemos necesario implementar programas de prevención de infecciones, así como de identificación de factores de riesgo en la población, logrando priorizar el tratamiento empírico en pacientes de alto riesgo, con el objetivo de disminuir la transmisión y reducir los costos en el manejo del paciente infectado por bacterias multirresistentes ⁽²⁰⁾.

Referencias Bibliográficas

Fechas de Publicación

Histórico