Equivalencia terapéutica evaluada mediante estudios in vitro de medicamentos multifuentes: estudio de casos de amoxicilina, doxiciclina y fluconazol en Lima, Perú

Therapeutic equivalence evaluated by in vitro studies of multisource pharmaceutical products: case studies of amoxicillin, doxycycline and fluconazole in Lima, Peru

Miguel Grande-Ortiz Sandra Taipe-Cadenillas Cinthia Villodas-Saldaña Javier Rodríguez-Calzado Luis Moreno-Exebio Acerca de los autores

RESUMEN

El objetivo del estudio fue determinar la equivalencia terapéutica evaluada mediante estudios in vitro de cuatro marcas de medicamentos conteniendo amoxicilina, doxiciclina y fluconazol adquiridos en establecimientos farmacéuticos de Lima Metropolitana y establecer su intercambiabilidad con un producto de referencia (PR). Se empleó un método validado de espectrofotometría ultravioleta visible para determinar el perfil de disolución. El factor de similitud (f2) se utilizó para establecer la equivalencia terapéutica, considerándose equivalentes si los valores de f2 se encontraban entre 50 y 100. Para doxiciclina los cuatro medicamentos fueron equivalentes in vitro al PR, para amoxicilina sólo dos medicamentos fueron equivalentes in vitro al PR y para fluconazol ninguno fue equivalente in vitro al PR. Se concluye que algunos medicamentos de amoxicilina y fluconazol que circulan en el mercado nacional no cumplen con la equivalencia terapéutica evaluada mediante estudios in vitro; es decir, no son intercambiables.

Palabras claves:
Equivalencia Terapéutica; Medicamentos genéricos; Biofarmacéutica; Medicamentos bioequivalentes; Disolución

ABSTRACT

The objective of the study was to determine the therapeutic equivalence evaluated through in vitro studies of four brands of drugs containing amoxicillin, doxycycline, and fluconazole purchased at pharmaceutical facilities in Metropolitan Lima, and to establish their interchangeability with a reference product (RP). A validated method of visible ultraviolet spectrophotometry was used to determine the dissolution profile. The similarity factor (f2) was used to establish the therapeutic equivalence, being considered equivalent if the values of f2 were between 50 and 100. For doxycycline, the four drugs were equivalent in vitro to the RP; for amoxicillin, only two drugs were equivalent in vitro to the RP; and for fluconazole, none was equivalent in vitro to the RP. It is concluded that some amoxicillin and fluconazole drugs circulating in the national market do not meet the therapeutic equivalence assessed by in vitro studies; in other words, they are not interchangeable.

Keywords:
Therapeutic Equivalence; Generic drugs; Biopharmaceutical; Bioequivalent drugs; Dissolution

INTRODUCCIÓN

La Organización Mundial de la Salud (OMS) establece que las personas deben tener acceso a medicamentos esenciales seguros, efectivos y de calidad; y su prescripción obedece a un uso racional 11. World Health Organization. Annual Report WHO Essential Medicines & Health Products 2016 [Internet]. Geneva: WHO;2016.Disponibleen:http://www. who.int/medicines/publications/annual-reports/WHO_EMP_Report_2016_ Online.pdf?ua=1.

A través de la adopción de políticas farmacéuticas y estrategias a nivel nacional, los gobiernos establecen el marco que asegura el acceso equitativo y sostenible de medicinas y tecnologías de la salud. El centro de estas políticas y estrategias es el principio de calidad, seguridad y eficacia 22. Bolaños R, Bond K, Child R, Coto JV, Cummings R, Dellepiane N, et al. Improving safety, quality and efficacy in the Americas. Rev Panam Salud Publica. 2016;39(5):215-6.. Los medicamentos multifuentes (MM) deben tener la característica de ser intercambiables; es decir, terapéuticamente equivalentes al producto innovador 33. Laosa O, Guerra P, López-Durán J, Mosquera B, Frías J. Estudios de Bioequivalencia: La necesidad de establecer la fiabilidad de los medicamentos multifuentes. Rev Perú Med Exp Salud Pública 2009; 26(4):553-62..

Una opción para establecer la equivalencia terapéutica es mediante los perfiles de disolución, donde se puede predecir la liberación del fármaco in vivo. Esto se aplica para ciertos tipos de fármacos altamente solubles de acuerdo con el Sistema de Clasificación Biofarmacéutica (BCS) 44. Amidon G, Lennernas H, Shah VP, Crison JR. A Theoretical basis for a Biopharmaceutic Drug Classification. The Correlation of in vitro Drug Product Dissolution and in vivo Bioavailability. AAPS Journal 2014; 16(5):894-898. doi: 10.1208/s12248-014-9620-9.
https://doi.org/10.1208/s12248-014-9620-...
,55. World Health Organization. Fortieth report. Annex 8: Proposal to waive in vivo bioequivalence requirements for WHO model list of essential medicinesinmediate-release, solid oral dosage forms. Geneva: WHO; 2006. Disponible en: http://apps.who.int/medicinedocs/documents/s14091e/s14091e.pdf.

El objetivo del presente estudio fue determinar la equivalencia terapéutica mediante estudios in vitro de cuatro marcas diferentes de medicamentos conteniendo amoxicilina, doxiciclina y fluconazol, adquiridos en establecimientos farmacéuticos de Lima Metropolitana, a los cuales se les comparó con un producto de referencia para establecer su intercambiabilidad 66. U.S. Department of Health and Human Services, Food and Drug Administration, Center for Drug Evaluation and Research (CDER). Waiver of In Vivo Bioavailability and Bioequivalence Studies for Immediate-Release Solid Oral Dosage Forms Based on a Biopharmaceutics Classification System Guidance for Industry [Internet]. New Hampshire: HHS, FDA, CDER; 2017. Disponible en: https://www.fda.gov/downloads/Drugs/GuidanceComplianceRegulatoryInformation/Guidances/UCM070246.pdf

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-88. Ministerio de Salud. Petitorio Nacional Único de Medicamentos Esenciales para el Sector Salud. Lima: MINSA; 2015. Disponible en: http://www.digemid. minsa.gob.pe/UpLoad/UpLoaded/PDF/Normatividad/2015/RM_399-2015.pdf.

MENSAJES CLAVE

Motivación para realizar el estudio. La falta de información respecto a la calidad y eficacia de los medicamentos multifuentes que se comercializan en el Perú, constituye un problema de salud pública.

Principales hallazgos. El presente estudio encontró que todos los medicamentos multifuentes de doxiciclina fueron equivalentes in vitro al producto de referencia, solo dos de cuatro medicamentos multifuentes conteniendo amoxicilina fueron equivalentes in vitro al producto de referencia y ninguno de los medicamentos multifuentes evaluados conteniendo fluconazol fue equivalente in vitro al innovador.

Implicancias. Estos resultados muestran la necesidad de aplicar la normatividad vigente en este tema por parte de la autoridad regulatoria.

EL ESTUDIO

El estudio fue analítico, experimental y transversal. La muestra estuvo constituida por 200 cápsulas del producto de referencia y de los MM conteniendo amoxicilina, doxiciclina y fluconazol, adquiridos en establecimientos farmacéuticos de Lima Metropolitana, todas ellas del mismo lote, de las cuales 100 fueron usadas para los ensayos de calidad y de perfil de disolución. Las restantes quedaron como contramuestra.

REACTIVOS

Se utilizaron estándares primarios de amoxicilina, doxiciclina y fluconazol de la USP (United States Pharmacopeia); acetonitrilo (J.T. Baker, USA) y metanol grado HPLC (J.T. Baker, México), fosfato de potasio monobásico, ácido fosfórico, edetato disódico, trietilamina, ácido clorhídrico, cloruro de sodio, acetato de sodio anhidro, ácido acético, hidróxido de sodio (Merck KGaA, Darmstadt, Germany) fueron de grado analítico y agua grado HPLC (18,2 MΩ) obtenida a través de un equipo purificador de agua Milli Q (Millipore Advantage A10). Todos los reactivos fueron de calidad ACS (American Chemical Society).

ENSAYOS DE CONTROL DE CALIDAD

Los medicamentos fueron sometidos a los siguientes ensayos de control de calidad: peso promedio; identificación y contenido, disolución y uniformidad de contenido; previo al perfil de disolución.

Peso Promedio (variación de peso)

El peso de cápsulas fue registrado para cada producto analizado. La variación de peso fue calculada como la desviación estándar (s), usando la ecuación:

Donde xi son los pesos individuales, x es la media de todos los pesos y n es el número de muestras utilizadas. La variación de peso fue registrada para evaluar si algún valor muestra pesos altos o bajos asociados a sobredosificación o subdosificación de las unidades analizadas. El peso promedio fue realizado según la Farmacopea Británica (BP) 2013 Apéndice XII C 99. British Pharmacopoeia Commission. British Pharmacopeia. London: The Stationery Office; 2013. The United States Pharmacopeial Convention. US Pharmacopoeia, 37ed. 2014..

Identificación y contenido, disolución y uniformidad de contenido

Los ensayos de identificación y contenido, disolución y uniformidad por variación de peso de amoxicilina y doxiciclina fueron realizados según la United States Pharmacopeia (USP) 37, capítulos generales <621>, <711> y <905>, respectivamente. El ensayo de identificación y contenido, disolución y uniformidad por variación de peso de fluconazol, fueron realizados según técnica propia del laboratorio fabricante 1010. World Health Organization. Department of Essential Medicines and Pharmaceutical Policies (EMP). The International Pharmacopoeia Fourth Edition; 2011..

PERFIL DE DISOLUCIÓN

Preparación de los medios de disolución

El fluido gástrico simulado pH 1,2, buffer acetato pH 4,5 y fluido intestinal simulado pH 6,8; fueron preparados de acuerdo a las instrucciones de la Farmacopea Internacional, cuarta edición 1111. Instituto de Salud Pública de Chile. Guía Técnica G-Biof 02: Bioexención de los estudios de Biodisponibilidad y Bioequivalencia para establecer Equivalencia Terapéutica de formas farmacéuticas sólidas orales [Internet]. Santiago: ISP; 2007. Disponible en http://www.ispch.cl/sites/default/files/guia_tec_g_biof02.pdf. Todos los medios fueron preparados sin enzimas. Los medios fueron filtrados con nylon 0,45 µm y desgasificados al vacío con agitación mecánica.

Equipos

Se utilizó un equipo de Disolución Vankel (VK 7025 Varian) de ocho vasos con automuestrador y enlazado en línea con un espectrofotómetro UV-VIS (Cary 50). El aparato de disolución 2 USP (Paletas) a 75 rpm y 900 mL de medio de disolución fueron empleados en todos los ensayos.

Se utilizaron sinkers en todos los casos. Las cantidades disueltas fueron determinadas por espectrofotometría UVVIS, tomando como referencia el Reporte Técnico 937, de la Organización Mundial de la Salud (OMS) 55. World Health Organization. Fortieth report. Annex 8: Proposal to waive in vivo bioequivalence requirements for WHO model list of essential medicinesinmediate-release, solid oral dosage forms. Geneva: WHO; 2006. Disponible en: http://apps.who.int/medicinedocs/documents/s14091e/s14091e.pdf. La toma de muestra fue automatizada sin reposición. En el caso de amoxicilina los puntos de muestreo fueron: 5,10, 15, 30, 45, 60 y 75 minutos; para doxiciclina y fluconazol los puntos de muestreo fueron 5, 10, 15, 20, 30 y 45 minutos.

Medicamentos multifuentes evaluados

La Tabla 1 muestra todos los productos conteniendo amoxicilina, doxiciclina y fluconazol. Todos los productos fueron evaluados al menos 12 meses antes de su fecha de expiración.

Tabla 1
Medicamentos evaluados que contienen amoxicilina, doxiciclina y fluconazol

CUANTIFICACIÓN ANALÍTICA

Amoxicilina

La cuantificación analítica de las muestras de disolución fue realizada por espectrofotometría (UV-Vis) a 272 nm, usando una celda de 0,5 cm de longitud, las condiciones se realizaron de acuerdo a la monografía de la USP 37 para amoxicilina cápsulas. El coeficiente de correlación de la curva de calibración fue al menos 0,999 para cada medio y los coeficientes de variación de los factores de respuesta fueron 1,778 (pH 1,2), 1,623 (pH 4,5) y 1,972 (pH 6,8).

Doxiciclina

La cuantificación analítica de las muestras de disolución fue realizada por espectrofotometría (UV-Vis) a 276 nm, usando una celda de 1,0 cm de longitud, las condiciones se realizaron de acuerdo a la monografía de la USP 37 para doxiciclina hiclato cápsulas. El coeficiente de correlación de la curva de calibración fue al menos 0,999 para cada medio y los coeficientes de variación de los factores de respuesta fueron 1,515 (pH 1,2), 0,927 (pH 4,5) y 0,592 (pH 6,8).

Fluconazol

La cuantificación analítica de las muestras de disolución fue realizada por espectrofotometría (UV-Vis) a 261 nm, usando una celda de 1,0 cm de longitud, las condiciones se realizaron de acuerdo a la metodología del PR. El coeficiente de correlación de la curva de calibración fue al menos 0,999 para cada medio y los coeficientes de variación de los factores de respuesta fueron 1,335 (pH 1,2), 0,985 (pH 4,5) y 1,351 (pH 6,8).

VALIDACIÓN DE LOS MÉTODOS DEL ESTUDIO

La validación de los métodos para el desarrollo de los perfiles de disolución se realizó con los siguientes parámetros: linealidad, precisión, exactitud, especificidad, estabilidad e influencia del filtro, de acuerdo a la Guía Técnica G-BIOF 02 Bioexención de los estudios de Biodisponibilidad / Bioequivalencia para establecer Equivalencia Terapéutica de Formas Farmacéuticas Sólidas del Instituto de Salud Pública de Chile 1212. Löbenberg R, Chacra NB, Stippler ES, Shah VP, DeStefano AJ, Hauck WW, et al. Toward Global Standards for Comparator Pharmaceutical Products: Case Studies of Amoxicillin, Metronidazole and Zidovudine in the Americas. The AAPS Journal 2012. 14 (3):462-71. doi: 10.1208/s12248-012-9350-9.
https://doi.org/10.1208/s12248-012-9350-...
(Anexo 1 y 2 visualizar en versión electrónica).

SELECCIÓN DEL PRODUCTO DE REFERENCIA

El producto de referencia fue escogido de acuerdo a los criterios de la OMS 55. World Health Organization. Fortieth report. Annex 8: Proposal to waive in vivo bioequivalence requirements for WHO model list of essential medicinesinmediate-release, solid oral dosage forms. Geneva: WHO; 2006. Disponible en: http://apps.who.int/medicinedocs/documents/s14091e/s14091e.pdf, el PR fue Amoxil 500 mg cápsulas (Glaxo SmithKline). Para doxiciclina fue Vibramicina 100 mg cápsulas (Pfizer Inc.) y para fluconazol fue Diflucan 150 mg cápsulas (Pfizer Inc.).

ANÁLISIS ESTADÍSTICO

Se evaluaron doce tabletas de cada formulación por lote y todos los datos de disolución fueron evaluados usando las hojas de cálculo validadas del Centro Nacional de Control de Calidad del Instituto Nacional de Salud. Cada MM fue comparado con el PR de acuerdo con el siguiente criterio: si la disolución es muy rápida, es decir más del 85% del medicamento se disuelve en menos de 15 minutos, no se efectúa cálculo de f y se asume que el genérico es equivalente al innovador 55. World Health Organization. Fortieth report. Annex 8: Proposal to waive in vivo bioequivalence requirements for WHO model list of essential medicinesinmediate-release, solid oral dosage forms. Geneva: WHO; 2006. Disponible en: http://apps.who.int/medicinedocs/documents/s14091e/s14091e.pdf.

La comparación de los perfiles de disolución fue realizada de acuerdo al Reporte Técnico 937, de la Organización Mundial de la Salud (OMS) 55. World Health Organization. Fortieth report. Annex 8: Proposal to waive in vivo bioequivalence requirements for WHO model list of essential medicinesinmediate-release, solid oral dosage forms. Geneva: WHO; 2006. Disponible en: http://apps.who.int/medicinedocs/documents/s14091e/s14091e.pdf, calculando el factor de similitud (f ), según ecuación que se muestra a continuación:

Donde R t y T t son los porcentajes promedios disueltos en

cada tiempo del medicamento de referencia y en estudio y n es el número de tiempos de muestreo. Para establecer la equivalencia terapéutica se consideró que dos formulaciones presentan equivalencia terapéutica evaluada mediante estudios in vitro si los valores f estaban comprendidos entre 50 y 100. Para el análisis estadístico se utilizó el programa Microsoft Excel versión 2014.

HALLAZGOS

AMOXICILINA

El PR pasó los requerimientos de calidad y el ensayo de uniformidad <905> de la USP. La variación de peso de las cápsulas fue entre 604,6 y 631,0 mg. Las desviaciones estándar para los productos variaron entre 1,13 y 10,66. El contenido de amoxicilina PR fue 98,7% y de los medicamentos multifuentes fue 102,3% (A), 97,6% (B), 99,6% (C), 99,3% (D). El rango de aceptación es 90,0% 120,0%.

La Figura 1, muestra el comportamiento de los perfiles de disolución de los productos que contienen amoxicilina vendidos en Perú versus los datos del PR. El PR, el genérico B y el genérico C se disolvieron rápidamente en los tres medios y fueron considerados equivalentes in vitro. Los genéricos A y D disolvieron en menos de 85% en 15 minutos en pH 4,5 y no pasaron la prueba f de comparación con el PR. La tabla 2 resume la comparación (f ) entre los diferentes productos de amoxicilina y el PR.

Figura 1
Comportamiento de la disolución del producto de referencia y medicamentos conteniendo amoxicilina, doxiciclina y fluconazol comercializados en el Perú, en los tres niveles de pH evaluados. A, B, C y D corresponden a cuatro fabricantes diferentes de medicamentos multifuentes

Tabla 2
Cálculo del factor de similitud (f ) de las diferentes formulaciones de amoxicilina

DOXICICLINA

El PR pasó los requerimientos de calidad y el ensayo de uniformidad <905> de la USP. La variación de peso de las cápsulas fue entre 244,0 y 280,7 mg. Las desviaciones estándar para los productos variaron entre 2,28 y 8,90. El contenido de doxiciclina PR fue 104,9% y de los medicamentos multifuentes fue 100,8% (A), 105,7% (B), 106,7% (C), 108,9% (D). El rango de aceptación es 90,0% 120,0%.

La Figura 1 muestra el comportamiento de los perfiles de disolución de los productos que contienen doxiciclina vendidos en el Perú versus los datos del PR. El PR y todos los productos se disolvieron rápidamente en los tres medios y se consideraron equivalentes in vitro, de acuerdo con la guía de la OMS 55. World Health Organization. Fortieth report. Annex 8: Proposal to waive in vivo bioequivalence requirements for WHO model list of essential medicinesinmediate-release, solid oral dosage forms. Geneva: WHO; 2006. Disponible en: http://apps.who.int/medicinedocs/documents/s14091e/s14091e.pdf.

El factor de similitud (f ) entre los diferentes productos de doxiciclina y el PR no fue calculado porque la disolución fue muy rápida en los tres pH; por tanto, las cuatro formulaciones son equivalentes al PR.

FLUCONAZOL

El PR pasó los requerimientos de calidad y el ensayo de uniformidad <905> de la USP. La variación de peso de las cápsulas fue entre 303,3 y 389,3 mg. Las desviaciones estándar para los productos variaron entre 0,77 y 12,93. El contenido de Fluconazol PR fue 101,8% y de los medicamentos multifuentes fue 105,0% (A), 102,4% (B), 99,8% (C), 100,3% (D). El rango de aceptación es 95,0% 105,0%.

La Figura 1 muestra el comportamiento de los perfiles de disolución de los productos conteniendo fluconazol vendidos en el Perú versus los datos del PR. Ninguno de los productos analizados mostró equivalencia in vitro al PR.

La Tabla 3 resume la comparación (f ) entre los diferentes productos de fluconazol y el PR.

Tabla 3
Cálculo del factor de similitud (f ) de las diferentes formulaciones de fluconazol

DISCUSIÓN

Según los resultados de control de calidad, los medicamentos que contienen amoxicilina y doxiciclina, cumplen con los criterios de calidad según la USP 37, igualmente los medicamentos que contienen fluconazol cumplen con las especificaciones del laboratorio de origen. En todos los casos se cumplió con el requisito de la OMS 55. World Health Organization. Fortieth report. Annex 8: Proposal to waive in vivo bioequivalence requirements for WHO model list of essential medicinesinmediate-release, solid oral dosage forms. Geneva: WHO; 2006. Disponible en: http://apps.who.int/medicinedocs/documents/s14091e/s14091e.pdf para la realización de los perfiles de disolución: «La diferencia entre el porcentaje del contenido del principio activo del producto de referencia y de los MM no fue mayor a 5%».

En relación con la amoxicilina, todos los MM presentaron una disolución rápida a pH 1,2, lo que confirma su clasificación en el grupo I (BCS) y sería considerado elegible a un estudio de bioexención 55. World Health Organization. Fortieth report. Annex 8: Proposal to waive in vivo bioequivalence requirements for WHO model list of essential medicinesinmediate-release, solid oral dosage forms. Geneva: WHO; 2006. Disponible en: http://apps.who.int/medicinedocs/documents/s14091e/s14091e.pdf. En el pH 4,5, los MM A y D evidenciaron una lenta disolución en comparación con los otros medicamentos evaluados. Esta variación puede deberse a los diferentes métodos de manufactura, formulación y empaque utilizado 88. Ministerio de Salud. Petitorio Nacional Único de Medicamentos Esenciales para el Sector Salud. Lima: MINSA; 2015. Disponible en: http://www.digemid. minsa.gob.pe/UpLoad/UpLoaded/PDF/Normatividad/2015/RM_399-2015.pdf.

En un estudio multicéntrico (Perú, Chile y Argentina) realizado el 2011 1313. Humayoon R, Razvi N, Anjum F, Ghayas S, Ghazal L, Siddiqui S. Quality Control Testing and Equivalence of Doxycycline Hyclate (100 mg) Capsule Brands under Biowaiver Conditions. J. Pharm Drug Deliv Res. 2014;(32):1-7. doi: 10.4172/2325-9604.100124
https://doi.org/10.4172/2325-9604.100124...
, cuyo objetivo era comparar in vitro las características de disolución de medicamentos que contienen amoxicilina, metronidazol y zidovudina; se encontró que sólo uno de tres marcas de amoxicilina tabletas 500 mg que se comercializaban en el Perú en ese momento, demostró ser equivalente con el producto de referencia.

Respecto a doxiciclina, todos los medicamentos presentaron una disolución muy rápida a pH 1,2; 4,5 y 6,8. Una disolución de 85% en 15 minutos a los tres pH señalados puede asegurar que la biodisponibilidad del fármaco no esté limitada por la disolución. En estos casos, el paso limitante de velocidad de la absorción del fármaco es el vaciamiento gástrico 55. World Health Organization. Fortieth report. Annex 8: Proposal to waive in vivo bioequivalence requirements for WHO model list of essential medicinesinmediate-release, solid oral dosage forms. Geneva: WHO; 2006. Disponible en: http://apps.who.int/medicinedocs/documents/s14091e/s14091e.pdf.

Estos resultados se correlacionaron con un estudio para comparar los perfiles de disolución de cinco marcas de doxiciclina con el innovador, realizado en Pakistán en el 2014, encontrándose que todos los genéricos se disuelven en más del 85% en 15 minutos en los tres pH, con lo cual se demuestra que estos son terapéuticamente equivalentes con el innovador 1414. World Health Organization. General Notes on Biopharmaceutics Classification System (BCS) based Biowaiver Applications [Internet]. Geneva: WHO; 2014. Disponible en: http://apps.who.int/medicinedocs/documents/s21674en/s21674en.pdf.

Sobre el fluconazol, ninguno de los cuatro MM evaluados desarrolló perfiles de disolución similares al producto de referencia, el cual fue fabricado en Brasil, país donde es requisito realizar estudios de equivalencia terapéutica para el registro sanitario de los medicamentos.

En un estudio realizado en Ecuador en 2013 1616. Martin M. The use of fluconazole and itraconazole in the treatment of Candida albicans infections: a review. J Antimicrob Chemother. 1999;44(4):429-37., se encontró que sólo dos de cuatro medicamentos conteniendo fluconazol fueron equivalentes al producto innovador, este estudio utilizó el mismo innovador que el nuestro.

El fluconazol es un agente de primera línea para el tratamiento y profilaxis de infecciones por Candida albicans, sobre todo en pacientes con VIH y en pacientes con cáncer que reciben agentes citostáticos, por ello es importante garantizar la eficacia de este medicamento 1717. Dirección General de Medicamentos Insumos y Drogas [Internet]. Lima, DIGEM-ID; 2018. Registro Sanitario de Productos Farmacéuticos. Disponible en: http://www.digemid.minsa.gob.pe/Productos-Farmaceuticos/principal/pages/Default.aspx.

Este estudio demuestra que existen productos en el mercado peruano que no presentan intercambiabilidad con el PR. Sólo analizamos cuatro MM de amoxicilina y fluconazol, pero existen registrados 186 MM de amoxicilina y 162 MM de fluconazol en la Dirección General de Medicamentos, Insumos y Drogas 1818. Reglamento que regula la intercambiabilidad de medicamentos. D.S. Nº 024-2018-SA. Diario Oficial El Peruano (15-09-2018). Disponible en: https://busquedas.elperuano.pe/download/url/aprueban-reglamento-que-regula-la-intercambiabilidad-de-medi-decreto-supremo-n-024-2018-sa-1692074-1. Esto significa que existen muchos productos de amoxicilina y fluconazol cuya seguridad y eficacia es desconocida.

Es importante señalar que el Ministerio de Salud, aprobó recientemente el reglamento que regula la intercambiabilidad de medicamentos en el Perú (D.S. N.º 024-2018-SA), en el se señala las condiciones y exigencias para realizar los estudios de equivalencia terapéutica in vitro e in vivo, constituyendo una exigencia legal para el registro sanitario de los medicamentos consignados en dicha normativa 1919. Organización Panamericana de la Salud. Marco para la Ejecución de los Requisitos de Equivalencia para los Productos Farmacéuticos [Internet]. Washington D.C: OPS; 2011. Disponible en: http://apps.who.int/medicinedocs/documents/s22162es/s22162es.pdf.

Una limitación fue la falta de disponibilidad de los productos de referencia, se pudo obtener amoxicilina de un país de alta vigilancia sanitaria, pero no doxiciclina ni fluconazol; sin embargo, Brasil y México son países donde el requisito de bioequivalencia forma parte de su legislación 20. Otra limitación fue la inclusión de un solo lote de cada producto estudiado, por un tema presupuestal y porque en ese tiempo no estaba aprobada la normativa nacional, que considera actualmente dos lotes.

En conclusión, todos los MM de doxiciclina mostraron equivalencia in vitro al PR. Sólo dos de cuatro genéricos de amoxicilina presentaron equivalencia in vitro al PR. Ninguno de los genéricos de fluconazol exhibió equivalencia in vitro al PR.

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  • Financiamiento
    : El presente trabajo fue realizado con fondos provenientes del Instituto Nacional de Salud de Perú.
  • Citar como
    : Grande-Ortiz M, Taipe-Cadenillas S, Villodas-Saldaña C, Rodríguez-Calzado J, Moreno-Exebio L. Equivalencia terapéutica evaluada mediante estudios in vitro de medicamentos multifuentes: Estudio de casos de amoxicilina, doxiciclina y fluconazol en Lima, Perú. Rev Peru Med Exp Salud Publica. 2019;36(1):74-80. doi:10.17843/rpmesp.2019.361.3912.

Histórico

  • Recibido
    05 Set 2018
  • Acepto
    27 Feb 2019
  • Publicación en línea
    13 Mayo 2019
  • Publicación em número
    Jan-Mar 2019
Instituto Nacional de Salud Lima - Lima - Peru
E-mail: revmedex@ins.gob.pe