RESUMEN

La neoplasia blástica de células dendríticas plasmocitoides (NBCDP) es una malignidad hematológica poco frecuente y generalmente agresiva, por lo cual se requiere su reconocimiento precoz. A continuación, se describe el curso clínico prolongado de un paciente masculino de 60 años con NBCDP procedente de Venezuela, en cuyos hallazgos más relevantes destacó la presencia de lesiones cutáneas, organomegalias, infiltración de la médula ósea y del sistema nervioso central. Posterior al diagnóstico se indicó quimioterapia sistémica, no obstante, el paciente falleció por complicaciones respiratorias durante la fase de inducción del tratamiento. En esta enfermedad es necesario establecer el diagnóstico diferencial con trastornos linfoproliferativos, leucemias linfoides y mieloides agudas, constituyendo el análisis morfológico de las células neoplásicas un aspecto importante para una adecuada orientación diagnóstica.

Palabras clave:
Neoplasia blástica de células dendríticas plasmocitoides; malignidad hematológica; Leucemia Mieloide Aguda

ABSTRACT

Blastic plasmacytoid dendritic cell blast neoplasm (BPDCN) is a rare and generally aggressive hematologic malignancy, requiring early recognition. Below is a description of the prolonged clinical course of a 60-year-old male patient with BPDCN from Venezuela, whose most relevant findings highlighted the presence of skin lesions, organomegaly, infiltration of the bone marrow and central nervous system. Systemic chemotherapy was prescribed after diagnosis; however, the patient died of respiratory complications during the induction phase of treatment. In this disease, it is necessary to establish the differential diagnosis with lymphoproliferative disorders, acute lymphoid and myeloid leukemias. The morphological analysis of neoplastic cells is, thus, an important aspect toward proper diagnostic guidance.

Keywords:
Blastic plasmacytoid dendritic cell neoplasm; hematologic malignancy; acute myeloid leukemia

INTRODUCCIÓN

La neoplasia blástica de células dendríticas plasmocitoides (NBCDP) es una enfermedad maligna cuyo precursor es la célula dendrítica plasmocitoide (CDp), se caracteriza por afectar a piel y ganglios linfáticos, pero puede evolucionar a una forma diseminada e infiltrar a la médula ósea ¹1. Riaz W, Zhang L, Horna P, Sokol L. Blastic plasmacytoid dendritic cell neoplasm: update on molecular biology, diagnosis, and therapy. Cancer Control. 2014;21(4):279-289.. Aunque había sido clasificada en el grupo de leucemias mieloides agudas (LMA), en el 2016 la OMS la catalogó como una entidad independiente.

La etiología sigue siendo desconocida, pero existen alteraciones asociadas a la enfermedad, siendo el cariotipo complejo, la afectación de 12p13 y los rearreglos de MYC las más comunes ²2. Khoury JD. Blastic plasmacytoid dendritic cell neoplasm. Curr Hematol Malig Rep. 2018;13(6):477-483.. Los estudios moleculares han demostrado una mayor expresión de BCL2, TCL1A/B y MYC en la NBCDP, teniendo participación el factor de transcripción TCF4 ³3. Ceribelli M, Hou ZE, Kelly PN, Huang DW, Wright G, Ganapathi K, et al. A druggable TCF4- and BRD4-dependent transcriptional network sustains malignancy in blastic plasmacytoid dendritic cell neoplasm. Cancer Cell. 2016;30(5):764-778.. Otras alteraciones incluyen: −5, del(5q), −7, del(7q), del(9q), del(11q) y del(13q), inactivación de supresores de tumores (RB1,TP53, CDKN2A), activación de oncogenes (NRAS, KRAS) y mutaciones en regulares epigenéticos (TET2,TET1,DNMT3A, IHD2)²2. Khoury JD. Blastic plasmacytoid dendritic cell neoplasm. Curr Hematol Malig Rep. 2018;13(6):477-483..

Por la baja incidencia, aproximadamente 0,44% de todas las malignidades hematológicas, y su agresividad ¹1. Riaz W, Zhang L, Horna P, Sokol L. Blastic plasmacytoid dendritic cell neoplasm: update on molecular biology, diagnosis, and therapy. Cancer Control. 2014;21(4):279-289.^,44. Pagano L, Valentini CG, Pulsoni A, Fisogni S, Carluccio P, Mannelli F, et al. Blastic plasmacytoid dendritic cell neoplasm with leukemic presentation: an Italian multicenter study. Haematologica. 2013;98(2):239-246., a continuación, se describe el curso clínico poco habitual de un adulto con NBCDP variante leucemia aguda.

REPORTE DE CASO

Paciente masculino de 60 años, natural de Caracas Venezuela, que inició enfermedad en mayo de 2015 cuando presentó tumor hipercrómico en cara anterior del antebrazo izquierdo (10 mm de diámetro) sin otro concomitante. En el transcurso de 6 meses, se evidenció aumento de tamaño (3,0 x 5,5 cm), por ello acudió a consulta de dermatología donde se realizó biopsia cutánea, cuyo análisis reportó densa proliferación de células linfoides en la dermis con infiltración al tejido subcutáneo, las células presentaron núcleos redondeados, aclaramiento de la paracromatina, reforzamiento del borde nuclear y nucléolo pequeño, aunque el infiltrado respeta la epidermis esta se encontró adelgazada y aplanada, el conjunto de hallazgos fueron compatibles con linfoma cutáneo. Dicha muestra fue reevaluada por dermatopatólogo que reportó el mismo diagnóstico e indicó estudio inmunohistoquímico; sin embargo, el paciente decidió no realizarlo.

La enfermedad evolucionó durante 29 meses y la lesión cutánea primaria aumentó progresivamente de tamaño, además, se documentó la aparición de otras lesiones similares a la primera en el resto de la piel. Por tales motivos, acudió a médico oncólogo que ante los hallazgos histológicos refirió al Hospital Universitario de Caracas (HUC).

En el examen físico se documentaron múltiples nódulos y tumores hipercrómicos (Figura 1A), la de mayor tamaño (10 x 10 cm), circular, con bordes elevados, fondo necrótico y signos de flogosis positivos, se encontró localizada en la cara anterior del antebrazo (Figura 1B); a la palpación se documentó esplenomegalia (Boyd II), resto anodino.

En el hemograma se evidenció leucocitos 6,2 x 10⁹/L (neutrófilos 61%, linfocitos 30% y eosinófilos 9%), Hb 12,9 g/dL y plaquetas 198 x 10⁹/L, la química sanguínea (glucemia, urea, creatinina, ácido úrico, electrolitos, LDH y transaminasas) se encontró en límites normales, VDRL negativo y VIH-1/2 no reactivo. En la TAC de tórax, abdomen y pelvis con doble contraste se evidenció esplenomegalia y adenopatías (>10 mm) en región axilar izquierda y retroperitoneo. El paciente no presentó síntomas de afectación neurológica.

Se realizó frotis de sangre periférica donde se evidenció 60% de células de aspecto inmaduro (Figura 2A). En el estudio del extendido de médula ósea se observaron células de mediano/gran tamaño, aumento de la relación núcleo:citoplasma, eucromatina, presencia de nucléolos y prolongaciones citoplasmáticas (Figura 2B, y ).

Se analizó una muestra de médula ósea mediante citometría de flujo, donde se documentó el inmunofenotipo CD2+/CD7-/CD3-/CD4+débil/CD56+/CD123+/HLADR+ en el 70% de la población celular (Figura 3). Además, se realizó estudio del líquido cefalorraquídeo donde se evidenciaron 49 células (100% mononucleares) sin presencia de hematíes, compatible con infiltración leptomeníngea.

Por tales motivos, se realizó el diagnóstico de NBCDP variante leucemia aguda riesgo intermedio y se indicó un esquema de tratamiento para leucemia linfoblástica aguda (LLA) inspirado en un protocolo pediátrico descrito por el International BFM Study Group (BFM-95) (Tabla 1) ⁵5. Möricke A, Reiter A, Zimmermann M, Gadner H, Stanulla M, Dördelmann M, et al. Risk-adjusted therapy of acute lymphoblastic leukemia can decrease treatment burden and improve survival: treatment results of 2169 unselected pediatric and adolescent patients enrolled in the trial ALL-BFM 95. Blood. 2008;111(9):4477-89..

A los cuatro días de la fase de inducción, el paciente presentó tos productiva y disnea; por ello, acudió al servicio de emergencia donde fue evaluado e ingresado para establecer el diagnóstico. No obstante, se describió un rápido deterioro clínico, declarándose su muerte a las dos horas del ingreso.

DISCUSIÓN

La NBCDP es una enfermedad maligna poco común, diagnosticada con mayor frecuencia en adultos del sexo masculino. El cuadro clínico típico contempla la presencia de lesiones en piel, linfadenopatías y organomegalias ⁶6. Lencastre A, Cabete J, João A, Farinha P, Ferreira G, Lestre S. Blastic plasmacytoid dendritic cell neoplasm. An Bras Dermatol. 2013;88(6 Suppl 1):158-61.

7. Rojas C, Jiménez L, Paz V, Vermiglio R, Acosta M, Chacín LF. Leucemia de células dendríticas. A propósito de un caso. Rev venez oncol. 2010;22(4).

8. Pennisi M, Cesana C, Cittone MG, Bandiera L, Scarpati B, Mancini V, et al. A case of blastic plasmocytoid dendritic cell neoplasm extensively studied by flow cytometryand immunohistochemistry. Case Rep Hematol. 2017;2017:4984951.

9. Chou PY, Lai CL, Huang P. Complete monocular vision loss due to optic nerve involvement of blastic plasmacytoid dendritic cell neoplasm. Acta Oncol. 2017:1-3.

10. Griffin JC, Aqel N, Siow W, Camilleri M, Ayto R. Blastic plasmacytoid dendritic cell neoplasm: a pathological illustration of two clinical cases. Ann Hematol. 2017;(10):1769-1770.

11. Deng W, Yang M, Kuang F, Liu Y, Zhang H, Cao L, et al. Blastic plasmacytoid dendritic cell neoplasm in children: a review of two cases. Mol Clin Oncol. 2017;7(4):709-715.^-1212. Chen KC, Su TC, Chen DR, Liou JH. A case report: Blastic plasmacytoid dendritic cell neoplasm is misdiagnosed as breast infiltrating ductal carcinoma. Int J Surg Pathol. 2015;23(1):84-8., siendo concordante a lo descrito en el presente reporte. Las lesiones cutáneas se caracterizan por ser variables en tamaño, forma y color, pueden presentarse como tumores, nódulos y placas afectando generalmente a cara, tronco y extremidades ¹1. Riaz W, Zhang L, Horna P, Sokol L. Blastic plasmacytoid dendritic cell neoplasm: update on molecular biology, diagnosis, and therapy. Cancer Control. 2014;21(4):279-289..

Aunque la infiltración de la médula ósea es un hallazgo frecuente ⁶6. Lencastre A, Cabete J, João A, Farinha P, Ferreira G, Lestre S. Blastic plasmacytoid dendritic cell neoplasm. An Bras Dermatol. 2013;88(6 Suppl 1):158-61.

7. Rojas C, Jiménez L, Paz V, Vermiglio R, Acosta M, Chacín LF. Leucemia de células dendríticas. A propósito de un caso. Rev venez oncol. 2010;22(4).

8. Pennisi M, Cesana C, Cittone MG, Bandiera L, Scarpati B, Mancini V, et al. A case of blastic plasmocytoid dendritic cell neoplasm extensively studied by flow cytometryand immunohistochemistry. Case Rep Hematol. 2017;2017:4984951.

9. Chou PY, Lai CL, Huang P. Complete monocular vision loss due to optic nerve involvement of blastic plasmacytoid dendritic cell neoplasm. Acta Oncol. 2017:1-3.

10. Griffin JC, Aqel N, Siow W, Camilleri M, Ayto R. Blastic plasmacytoid dendritic cell neoplasm: a pathological illustration of two clinical cases. Ann Hematol. 2017;(10):1769-1770.^-1111. Deng W, Yang M, Kuang F, Liu Y, Zhang H, Cao L, et al. Blastic plasmacytoid dendritic cell neoplasm in children: a review of two cases. Mol Clin Oncol. 2017;7(4):709-715., se ha observado a la variante leucémica sin otra manifestación ¹⁰10. Griffin JC, Aqel N, Siow W, Camilleri M, Ayto R. Blastic plasmacytoid dendritic cell neoplasm: a pathological illustration of two clinical cases. Ann Hematol. 2017;(10):1769-1770.. Respecto a la afectación neurológica, aproximadamente el 30% de los pacientes tienen compromiso del sistema nervioso central (SNC) ⁶6. Lencastre A, Cabete J, João A, Farinha P, Ferreira G, Lestre S. Blastic plasmacytoid dendritic cell neoplasm. An Bras Dermatol. 2013;88(6 Suppl 1):158-61.

7. Rojas C, Jiménez L, Paz V, Vermiglio R, Acosta M, Chacín LF. Leucemia de células dendríticas. A propósito de un caso. Rev venez oncol. 2010;22(4).

8. Pennisi M, Cesana C, Cittone MG, Bandiera L, Scarpati B, Mancini V, et al. A case of blastic plasmocytoid dendritic cell neoplasm extensively studied by flow cytometryand immunohistochemistry. Case Rep Hematol. 2017;2017:4984951.

9. Chou PY, Lai CL, Huang P. Complete monocular vision loss due to optic nerve involvement of blastic plasmacytoid dendritic cell neoplasm. Acta Oncol. 2017:1-3.

10. Griffin JC, Aqel N, Siow W, Camilleri M, Ayto R. Blastic plasmacytoid dendritic cell neoplasm: a pathological illustration of two clinical cases. Ann Hematol. 2017;(10):1769-1770.

11. Deng W, Yang M, Kuang F, Liu Y, Zhang H, Cao L, et al. Blastic plasmacytoid dendritic cell neoplasm in children: a review of two cases. Mol Clin Oncol. 2017;7(4):709-715.^-1212. Chen KC, Su TC, Chen DR, Liou JH. A case report: Blastic plasmacytoid dendritic cell neoplasm is misdiagnosed as breast infiltrating ductal carcinoma. Int J Surg Pathol. 2015;23(1):84-8., lo cual motivó la evaluación del líquido cefalorraquídeo (LCR); si bien, en el protocolo BFM-95 el estado del SNC no modifica el riesgo clínico, en presencia de infiltración leptomeníngea se requiere una intervención terapéutica adicional (Tabla 1).

Lo anterior, pone de manifiesto que se trata de una enfermedad muy heterogénea siendo necesario el diagnóstico diferencial con otros trastornos neoplásicos, ya que algunos pueden presentarse sólo con linfadenopatías y organomegalias ¹¹11. Deng W, Yang M, Kuang F, Liu Y, Zhang H, Cao L, et al. Blastic plasmacytoid dendritic cell neoplasm in children: a review of two cases. Mol Clin Oncol. 2017;7(4):709-715.^,1212. Chen KC, Su TC, Chen DR, Liou JH. A case report: Blastic plasmacytoid dendritic cell neoplasm is misdiagnosed as breast infiltrating ductal carcinoma. Int J Surg Pathol. 2015;23(1):84-8.. Sin embargo, también es importante descartar ciertas infecciones que pueden presentar manifestaciones cutáneas similares como las producidas por Leishmania (leishmaniasis cutánea), Mycobacterium (tuberculosis cutánea y lepra) y Treponema pallidum (goma sifilítica ulcerada) que son de gran carga en Venezuela. Debido a ello, es necesario incluir a estas enfermedades infecciosas dentro del diagnóstico diferencial de la NBCDP, principalmente en los países latinoamericanos.

Aunque las características clínicas y microscópicas pueden orientar el diagnóstico, la utilización de anticuerpos monoclonales que detecten a los antígenos asociados a CDp (CD123, TCL-1, CD2AP o CD303/BDCA2) es fundamental ¹³13. Sullivan JM, Rizzieri DA. Treatment of blastic plasmacytoid dendritic cell neoplasm. Hematology Am Soc Hematol Educ Program. 2016;2016(1):16-23.. Se ha descrito el reporte de un caso erróneamente diagnosticado como cáncer de mama que posterior a ampliar el panel de anticuerpos se estableció el diagnóstico de NBCDP ¹²12. Chen KC, Su TC, Chen DR, Liou JH. A case report: Blastic plasmacytoid dendritic cell neoplasm is misdiagnosed as breast infiltrating ductal carcinoma. Int J Surg Pathol. 2015;23(1):84-8.. También existen resultados discordantes al analizar una muestra de piel y médula ósea ⁶6. Lencastre A, Cabete J, João A, Farinha P, Ferreira G, Lestre S. Blastic plasmacytoid dendritic cell neoplasm. An Bras Dermatol. 2013;88(6 Suppl 1):158-61., apoyando los hallazgos del examen físico el diagnóstico de NBCDP.

El inmunofenotipo característico de las células neoplásicas contempla la coexpresión de CD4, CD56 y al menos un antígeno de CDp ¹³13. Sullivan JM, Rizzieri DA. Treatment of blastic plasmacytoid dendritic cell neoplasm. Hematology Am Soc Hematol Educ Program. 2016;2016(1):16-23.. El perfil de expresión de este y otros casos reveló que todos fueron CD4+/CD56+/CD123+, presentando dos sujetos expresión simultánea de TLC-1.

Respecto al pronóstico, se ha descrito un curso clínico muy agresivo con una tasa de mortalidad de 79% ¹1. Riaz W, Zhang L, Horna P, Sokol L. Blastic plasmacytoid dendritic cell neoplasm: update on molecular biology, diagnosis, and therapy. Cancer Control. 2014;21(4):279-289.^,44. Pagano L, Valentini CG, Pulsoni A, Fisogni S, Carluccio P, Mannelli F, et al. Blastic plasmacytoid dendritic cell neoplasm with leukemic presentation: an Italian multicenter study. Haematologica. 2013;98(2):239-246.. Sin embargo, en nuestro reporte destaca un paciente con un ECOG (escala de la Eastern Cooperative Oncology Group), nivel uno cuyo valor permaneció estable sin tratamiento durante aproximadamente 29 meses; dicha situación contrasta con la media de sobrevida global (SG) reportada en individuos que recibieron tratamiento (8,7 meses) ⁴4. Pagano L, Valentini CG, Pulsoni A, Fisogni S, Carluccio P, Mannelli F, et al. Blastic plasmacytoid dendritic cell neoplasm with leukemic presentation: an Italian multicenter study. Haematologica. 2013;98(2):239-246..

En relación al tratamiento, hasta el momento no se ha establecido un esquema estándar y la mayoría reciben esquemas empleados para linfoma, LLA y LMA con resultados variables. En este sentido, se ha determinado remisión posterior a la fase de inducción en 67% y 27% de los pacientes que recibieron tratamiento para LLA/linfoma y LMA con una SG de 12,3 meses y 7,1 meses, correspondientemente ⁴4. Pagano L, Valentini CG, Pulsoni A, Fisogni S, Carluccio P, Mannelli F, et al. Blastic plasmacytoid dendritic cell neoplasm with leukemic presentation: an Italian multicenter study. Haematologica. 2013;98(2):239-246..

Se ha demostrado una mejora importante de la sobrevida cuando los pacientes son consolidados con trasplante de células madres hematopoyéticas (TCMH), los que recibieron TCMH alogénico presentaron una sobrevida libre de progresión (SLP) de 65% el primer año y 55% a los 3 años, mientras que la SG a 1 y 3 años de seguimiento fue de 68% y 58%, respectivamente ¹⁴14. Kharfan-Dabaja M, Al MM, Deotare U, Raj RV, El-Jurdi N, Majhail N, et al. Haematopoietic cell transplantation for blastic plasmacytoid dendritic cell neoplasm: a North American multicentre collaborative study. Br J Haematol. 2017;179(5):781. Los resultados de la SLP y SG en pacientes que recibieron TCMH autólogo fue significativamente inferior, 11% durante un año de seguimiento ¹⁴14. Kharfan-Dabaja M, Al MM, Deotare U, Raj RV, El-Jurdi N, Majhail N, et al. Haematopoietic cell transplantation for blastic plasmacytoid dendritic cell neoplasm: a North American multicentre collaborative study. Br J Haematol. 2017;179(5):781. Por tales motivos, la consolidación mediante alotrasplante mieloablátivo es considerado el estándar de oro en la NBCDP; no obstante, debido a que la mayoría de los pacientes no son candidatos a este, por ser adultos mayores y/o frágiles, es razonable considerar el alotrasplante de intensidad reducida o el trasplante autólogo.

Información básica de la enfermedad ha demostrado una alta expresión de CD123 (receptor de IL-3) constituyendo una diana terapéutica importante. Por ello, se encuentra en ejecución un estudio clínico (NCT02113982) con el objetivo de evaluar el beneficio del tagraxofusp-erzs (Tagrax), una proteína que incluye componentes de la toxina diftérica fusionada a la IL-3 ¹⁵15. Kerr D 2nd, Zhang L, Sokol L. Blastic plasmacytoid dendritic cell neoplasm. Curr Treat Options Oncol. 2019;20(1):9.. Se ha determinado una respuesta completa (CR) y respuesta clínica completa (CRc) en el 53,8% de pacientes de novo (n=13) durante 3,9-12,2 meses; por otro lado, en pacientes con enfermedad refractaria/recaída (n=15) se documentó CR en un paciente durante 111 días y CRc de 424 días en otro paciente. Por ello, la FDA aprobó en 2018 el uso de Tagrax como primera y segunda línea de tratamiento en pacientes mayores de dos años con NBCDP ¹⁶16. Kinch MS, Griesenauer RH. 2018 in review: FDA approvals of new molecular entities. Drug Discov Today. 2019 May 31. pii: S1359-6446(19)30114-X. doi: 10.1016/j.drudis.2019.05.022.
https://doi.org/10.1016/j.drudis.2019.05... .

Aunque la incorporación del Tagrax a los protocolos pudiera mejorar la sobrevida, principalmente en los no candidatos a trasplante, en nuestro medio existen recursos limitados lo cual puede afectar su incorporación, por ello los esquemas para LLA y linfoma son altamente recomendables.

Finalmente, es importante resaltar que este constituye el primer caso descrito en el HUC y la revisión revela poca experiencia en Venezuela ⁷7. Rojas C, Jiménez L, Paz V, Vermiglio R, Acosta M, Chacín LF. Leucemia de células dendríticas. A propósito de un caso. Rev venez oncol. 2010;22(4)., donde destaca la dificultad diagnóstica y terapéutica. Por tales motivos, existe la necesidad de reportar casos similares para disponer de información que permita el diseño de esquemas que se adecuen a las características locales.

Agradecimientos

A la Lic. Travieso de la Unidad de Citometría de Flujo (Hospital de Clínicas Caracas)

REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS

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