Sr. Editor. Actualmente se buscan nuevos fármacos y vacunas para combatir la pandemia producida por el virus SARS-CoV-2. Una de las primeras investigaciones realizadas por Gautret et al. encontró una menor carga viral en pacientes que recibieron hidroxicloroquina y azitromicina en comparación con aquellos que recibieron monoterapia con hidroxicloroquina ¹1. Gautret P, Lagier J-C, Parola P, Hoang VT, Meddeb L, Mailhe M, et al. Hydroxychloroquine and azithromycin as a treatment of COVID-19: results of an open-label non-randomized clinical trial. Int J Antimicrob Agents. 2020:105949. doi: 10.1016/j.ijantimicag.2020.105949.
https://doi.org/10.1016/j.ijantimicag.20... . Sin embargo, el estudio presenta limitaciones, como la falta de aleatorización, el reducido tamaño de la muestra (n=42), el uso combinado de medicamentos que incrementan la aparición de eventos adversos y la exclusión injustificada de pacientes. En tal sentido sería importante estudiar si los antibacterianos pueden contribuir al tratamiento de una enfermedad viral.

La azitromicina es un macrólido que se absorbe en el tracto gastrointestinal y logra altas concentraciones tisulares e intracelulares ²2. Lode H. The pharmacokinetics of azithromycin and their clinical significance. Eur J Clin Microbiol Infect Dis. 1991;10(10):807-12. doi: https://doi.org/10.1007/BF01975832.
https://doi.org/https://doi.org/10.1007/... ; los estudios in vitro e in vivo han demostrado que reduce la proliferacion viral contra el virus del Zika ³3. Retallack H, Di Lullo E, Arias C, Knopp KA, Laurie MT, Sandoval-Espinosa C, et al. Zika virus cell tropism in the developing human brain and inhibition by azithromycin. Proc Natl Acad Sci U S A. 2016;113(50):14408-13. doi: 10.1073/pnas.1618029113.
https://doi.org/10.1073/pnas.1618029113... ^,44. Bosseboeuf E, Aubry M, Nhan T, Pina J, Rolain J, Raoult D, et al. Azithromycin Inhibits the Replication of Zika Virus. J Antivir Antiretrovir. 2018;10(1):6-11. doi: 10.4172/1948-5964.1000173.
https://doi.org/10.4172/1948-5964.100017... , del Éboly contra el rinovirus ⁶6. Gielen V, Johnston SL, Edwards MR. Azithromycin induces anti-viral responses in bronchial epithelial cells. Eur Respir J. 2010;36(3):646-54. doi: 10.1183/09031936.00095809.
https://doi.org/10.1183/09031936.0009580... . En la actualidad y debido a la falta de nuevos tratamientos contra la COVID-19, la comunidad científica realiza estudios a partir de la reposición de fármacos, tratando de encontrar nuevas propiedades en medicamentos que han sido utilizados en otras patologías.

En el presente estudio se realizó un análisis in silico de la molécula de la azitromicina utilizando herramientas computacionales para encontrar blancos moleculares relacionados a la COVID-19. El análisis de las interacciones fármaco-proteína es fundamental para desarrollar nuevos candidatos a fármacos. Existen modelos de predicción y estrategias computacionales capaces de realizar estos análisis mediante el uso de bases de datos o servidores web, como SwissTargetprediction (http://www.swiss-targetprediction.ch/), SEA (http://sea.bkslab.org/), ChEMBL database (https://www.ebi.ac.uk/chembl/), PDID (http://biomine.cs.vcu.edu/servers/PDID/index.php), entre otros, donde se buscan estructuras similares al fármaco o molécula en estudio.

Entre 21 y el 24 de marzo de 2020, se accedió a las bases de datos y servidores web mencionados para evaluar la estructura de la azitromicina en formato Simplified Molecular Input Line Entry (SMILE): CCC1C(C(C(N(CC(CC(C(C(C(C(C(=O)O1)C) OC2CC(C(C(O2)C)O)(C)OC)C)OC3C(C(CC(O3)C)N(C)C)O)(C)O)C)C)C)O)(C)O en busca de blancos moleculares (receptores humanos).

Los resultados de estos análisis de predicción se muestran en la Tabla 1. En todas las plataformas evaluadas se encontraron más de diez proteínas que podrían interactuar con la azitromicina. Asimismo, se muestran algunos receptores que tienen ligación directa con la entrada de ciertos virus, por ejemplo, el receptor de quimiocina C-C tipo 3, la integrina alfa 4 beta 1, integrina alfa 4 beta 7 y moléculas CMH de clase I, como receptores de coronavirus⁷7. Norkin LC. Virus receptors: implications for pathogenesis and the design of antiviral agents. Clin Microbiol Rev. 1995;8(2):293-315. doi: 10.1128/CMR.8.2.293.
https://doi.org/10.1128/CMR.8.2.293... ; y el receptor del factor de crecimiento epidérmico relacionado con la entrada a la célula para el virus de la hepatitis C. Del mismo modo, se evaluó la predicción de la interacción del antibiótico eritromicina con el proteoma humano, usando la base de datos Protein-Drug Interaction Database (PDID). Los resultados mostraron que la eritromicina tendría una posible interacción con la enzima convertidora de angiotensina 2 (ACE-2), el receptor de entrada para el virus SARS-CoV-2, al igual que con otras proteínas humanas. Complementariamente, se realizó un análisis de similaridad estructural entre eritromicina y azitromicina con ChemMine Tools (https://chemminetools.ucr.edu/), y se obtuvo un índice de Taminoto de 0,78, que confirmaría la alta similitud entre ambos antibióticos y plantearía la hipótesis de que la azitromicina podría interactuar con la ACE-2.

En conclusión, este estudio preliminar in silico muestra que la azitromicina podría unirse a receptores que juegan un papel muy importante en el reconocimiento y entrada del SARS-CoV-2. Se necesitan realizar ensayos in vitro de azitromicina con el SARS-CoV-2 que permitan comprobar estos hallazgos. Asimismo, es indispensable crear una base de datos actualizada con los usos, propiedades y eventos adversos de los fármacos disponibles en el territorio peruano, lo cual facilitará las investigaciones sobre la reposición de fármacos, y los estudios in silico e in vitro.

REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS

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