RESUMEN

Los medicamentos genéricos desempeñan un papel importante en los sistemas de atención de salud, ya que representan una alternativa eficaz más asequible para la población. En el Perú, se estableció un reglamento que regula la intercambiabilidad de medicamentos genéricos (también llamados multifuentes), que define los procedimientos y requisitos a seguir para desarrollar estudios de equivalencia terapéutica in vivo e in vitro, siguiendo el enfoque de aplicación gradual y el criterio de riesgo sanitario. El cumplimiento de este reglamento permitirá un mayor acceso a medicamentos genéricos eficaces, seguros y de calidad. Mientras tanto, se siguen comercializando genéricos en ausencia de estudios de equivalencia terapéutica. Los estudios demuestran que algunos medicamentos fallaron en las comparaciones in vivo e in vitro con el medicamento de referencia. Esta implementación representa un gran desafío para los laboratorios fabricantes y los titulares de registros sanitarios a fin de demostrar la intercambiabilidad de sus productos farmacéuticos con el medicamento de referencia.

Palabras clave:
Medicamentos Genéricos; Equivalencia Terapéutica; Bioequivalencia; Regulación de Medicamentos; Perú

ABSTRACT

Generic drugs play an important role in healthcare systems as they represent an effective and more affordable alternative for the population. In Peru, a regulation of interchangeability of generic drugs (also called multisource drugs) was stablished to define the procedures and requirements for developing in vivo and in vitro therapeutic equivalence studies, following the gradual application approach and sanitary risk criteria. Compliance with the new regulation will allow greater access to effective, safe and quality generic drugs. Meanwhile, drugs continue to be marketed in the absence of therapeutic equivalence studies. Findings show that some drugs failed in in vivo and in vitro comparisons with the reference product. This regulation represents a great challenge for manufacturers and holders of sanitary registrations in order to demonstrate the interchangeability of their pharmaceutical products with the reference product.

Keywords:
Generic drugs; Therapeutic equivalency; Bioequivalence; Drug regulations; Peru

INTRODUCCIÓN

Cada vez más países de América Latina aplican sus políticas de medicamentos con el objetivo de garantizar la disponibilidad y accesibilidad a medicamentos seguros, eficaces y de calidad, a fin de satisfacer las necesidades de salud de la población ¹1. Ledezma-Morales M, Amariles P, Vargas-Peláez CM, Augusto F, Buenaventura R. Estrategias para promover el acceso a medicamentos de interés en salud pública: revisión estructurada de la literatura. Rev Fac Nac Salud Pública. 2019;38(1):e332273. doi: 10.17533/udea.rfnsp.v38n1e332273.
https://doi.org/10.17533/udea.rfnsp.v38n... , y promover la sustitución de medicamentos basándose en la promoción de genéricos a un precio más bajo ²2. Aranda M, Rosasco MA. La farmacia de los medicamentos genéricos. Rev Colomb Ciencias Químico-Farmacéuticas. 2019;48(2):357-71. doi: 10.15446/rcciquifa.v48n2.82714.
https://doi.org/10.15446/rcciquifa.v48n2... .

Un medicamento genérico es el medicamento que ha demostrado ser equivalente al innovador y es intercambiable con él en la práctica clínica. Por esta razón, el concepto de intercambiabilidad cobra importancia y se ha convertido en un requisito para autorizar la comercialización de los genéricos ³3. Organización Panamericana de la Salud. Guía para la implementación de estrategias de medicamentos genéricos en los países de América Latina y el Caribe como mecanismo para mejorar el acceso a medicamentos [Internet]. Washington D.C.: OPS; 2011 [citado el 31 de agosto de 2020]. Disponible en: https://www.paho.org/es/documentos/guia-para-implementacion-estrategias-medicamentos-genericos-paises-america-latina-caribe.
https://www.paho.org/es/documentos/guia-... .

El reglamento que regula la intercambiabilidad de medicamentos en el Perú (Decreto Supremo 024-2018-SA) permitirá garantizar la disponibilidad de medicamentos genéricos seguros, eficaces y de calidad ⁴4. Ministerio de Salud. Reglamento que regula la intercambiabilidad de medicamentos Decreto Supremo No 024-2018-SA [Internet]. Lima: MINSA; 2018 [citado el 31 de agosto de 2020]. Disponible en: https://www.gob.pe/institucion/minsa/normas-legales/203819-024-2018-sa.
https://www.gob.pe/institucion/minsa/nor... .

Este artículo aborda aspectos relacionados con los genéricos en el contexto peruano, asimismo describe la implementación de la intercambiabilidad de medicamentos, centrándose en los requisitos regulatorios y las perspectivas de la aplicación de la normativa vigente.

ANTECEDENTES Y CONTEXTO PERUANO

El término «medicamento genérico» tiene diferentes significados según la jurisdicción en la que se utilice ⁵5. Fonseca EM. Relevance of variation in use of terminology to define generic pharmaceutical products. Rev Panam Salud Pública. 2015;37(2):113-7.. La Administración de Medicamentos y Alimentos (FDA, por sus siglas en inglés) de los Estados Unidos, define que un genérico es idéntico a un medicamento de marca en forma de dosificación, seguridad, concentración, vía de administración, calidad, características de rendimiento y uso previsto ⁶6. Food and drug Administration. Generic Drugs: Questions & Answers [Internet]. Silver Spring, MD: FDA; 2020 [citado el 16 de octubre de 2020]. Disponible en: https://www.fda.gov/drugs/questions-answers/generic-drugs-questions-answers.
https://www.fda.gov/drugs/questions-answ... . La Agencia Europea de Medicamentos (EMA, por sus siglas en inglés), lo define como el producto que presenta la misma composición cualitativa y cuantitativa en principios activos, la misma forma farmacéutica que el medicamento de referencia, y cuya bioequivalencia ha sido demostrada mediante estudios de biodisponibilidad adecuados ⁷7. European Medicines Agency. Guideline on the investigation of bioequivalence [Internet]. Amsterdam: EMA; 2010 [citado el 16 de octubre de 2020]. Disponible en: https://www.ema.europa.eu/en/documents/scientific-guideline/guideline-investigation-bioequivalence-rev1_en.pdf.
https://www.ema.europa.eu/en/documents/s... .

En América Latina, por la diversidad de definiciones, la Organización Mundial de la Salud (OMS), en lugar de «medicamento genérico» utiliza el término «producto farmacéutico multifuente», el cual no se encuentra asociado con el vencimiento de las patentes ni con el cumplimiento de la equivalencia terapéutica; por el contrario, es definido como equivalente o alternativa farmacéutica que puede ser o no equivalente terapéutico ³3. Organización Panamericana de la Salud. Guía para la implementación de estrategias de medicamentos genéricos en los países de América Latina y el Caribe como mecanismo para mejorar el acceso a medicamentos [Internet]. Washington D.C.: OPS; 2011 [citado el 31 de agosto de 2020]. Disponible en: https://www.paho.org/es/documentos/guia-para-implementacion-estrategias-medicamentos-genericos-paises-america-latina-caribe.
https://www.paho.org/es/documentos/guia-... . A este respecto, en el Perú no existe la figura del medicamento genérico como tal; por el contrario, se ha adoptado otra definición, es decir, como el producto farmacéutico cuyo nombre coincide con la Denominación Común Internacional del ingrediente activo y no se identifica con el nombre de marca ⁸8. Laosa O, Guerra P, López-Duran JL, Mosquera B, Frías J. Estudios de bioequivalencia: La necesidad de establecer fiabilidad de los medicamentos genéricos. Rev Peru Med Exp Salud Publica. 2009;26(4):553-62.^,99. Ministerio de Salud. Ley de los Productos Farmacéuticos, Dispositivos Médicos y Productos Sanitarios Ley N° 29459 [Internet]. Lima: MINSA; 2009 [citado el 22 de agosto de 2020]. Disponible en: http://www.digemid.minsa.gob.pe/UpLoad/UpLoaded/PDF/Ley29459.pdf.
http://www.digemid.minsa.gob.pe/UpLoad/U... .

La intercambiabilidad de medicamentos en el Perú comenzó con la Política Nacional de Medicamentos del 2004, en la que se apoya la aplicación gradual de estudios de biodisponibilidad y bioequivalencia de medicamentos de alto riesgo sanitario ¹⁰10. Ministerio de Salud. Política Nacional de Medicamentos Resolución Ministerial N° 1240-2004-MINSA [Internet]. Lima: MINSA; 2004 [citado el 22 de agosto de 2020]. Disponible en: https://www.gob.pe/institucion/minsa/normas-legales/252718-1240-2004-minsa.
https://www.gob.pe/institucion/minsa/nor... . La Ley 29459 del 2009, establece que los medicamentos estén sujetos a estudios de intercambiabilidad ⁹9. Ministerio de Salud. Ley de los Productos Farmacéuticos, Dispositivos Médicos y Productos Sanitarios Ley N° 29459 [Internet]. Lima: MINSA; 2009 [citado el 22 de agosto de 2020]. Disponible en: http://www.digemid.minsa.gob.pe/UpLoad/UpLoaded/PDF/Ley29459.pdf.
http://www.digemid.minsa.gob.pe/UpLoad/U... . En el 2011 se aprobó el reglamento de la citada ley, Reglamento para el registro, control y vigilancia sanitaria de productos farmacéuticos, dispositivos médicos y productos sanitarios (D. S. 016-2011-SA), en el que se incluye el requisito de presentar estudios de equivalencia terapéutica en el procedimiento de inscripción y reinscripción para el registro sanitario de medicamentos de categoría 1 y 2 ¹¹11. Ministerio de Salud. Reglamento para el Registro, Control y Vigilancia Sanitaria de Productos Farmacéuticos, Dispositivos médicos y Productos Sanitarios Decreto Supremo N° 016-2011-SA [Internet]. Lima: MINSA; 2011 [citado el 22 de agosto de 2020]. Disponible en: https://www.gob.pe/institucion/minsa/normas-legales/243290-016-2011-sa.
https://www.gob.pe/institucion/minsa/nor... . En el 2015 se publicó el proyecto del reglamento que regula la intercambiabilidad de medicamentos a efectos de recibir sugerencias y comentarios ¹²12. Ministerio de Salud. Prepublicación del Decreto Supremo y del Reglamento que regula la intercambiabilidad de Medicamentos Resolución Ministerial N° 708-2015/MINSA [Internet]. Lima: MINSA; 2015 [citado el 07 de octubre de 2020]. Disponible en: https://www.gob.pe/institucion/minsa/normas-legales/193376-708-2015-minsa.
https://www.gob.pe/institucion/minsa/nor... , el cual se aprobó el 15 de septiembre del 2018, mediante D. S. 024-2018-SA, y entró en vigencia seis meses después ⁴4. Ministerio de Salud. Reglamento que regula la intercambiabilidad de medicamentos Decreto Supremo No 024-2018-SA [Internet]. Lima: MINSA; 2018 [citado el 31 de agosto de 2020]. Disponible en: https://www.gob.pe/institucion/minsa/normas-legales/203819-024-2018-sa.
https://www.gob.pe/institucion/minsa/nor... .

IMPLEMENTACIÓN DE LA INTERCAMBIABILIDAD DE MEDICAMENTOS

Con la entrada en vigencia del reglamento de intercambiabilidad, la demostración de la equivalencia terapéutica de los medicamentos genéricos constituye una «nueva exigencia» para obtener el registro sanitario en el Perú. En su elaboración se tuvieron en cuenta las directrices de la OMS, la EMA, Health Canada y la FDA, y consta de 5 títulos, 27 artículos y 9 disposiciones complementarias finales, en ella se define el procedimiento para establecer la intercambiabilidad siguiendo los criterios de riesgo sanitario de los medicamentos y la gradualidad en la presentación de los estudios ⁴4. Ministerio de Salud. Reglamento que regula la intercambiabilidad de medicamentos Decreto Supremo No 024-2018-SA [Internet]. Lima: MINSA; 2018 [citado el 31 de agosto de 2020]. Disponible en: https://www.gob.pe/institucion/minsa/normas-legales/203819-024-2018-sa.
https://www.gob.pe/institucion/minsa/nor... .

La equivalencia terapéutica se determina mediante estudios in vivo (estudios farmacocinéticos comparativos o bioequivalencia, estudios farmacodinámicos y ensayos clínicos comparativos) o estudios in vitro (bioexención) entre el producto de prueba y el de referencia. El estudio de bioequivalencia es el más utilizado ¹³13. World Health Organization. Multisource (generic) pharmaceutical products: guidelines on registration requirements to establish interchangeability. Annex 6. En: WHO. Expert Committee on Specifications for Pharmaceutical Preparations: fifty-first report [Internet]. Geneva: WHO; 2017 [citado el 19 de octubre de 2020]. Disponible en: https://apps.who.int/iris/handle/10665/258720?locale=en&mode=simple.
https://apps.who.int/iris/handle/10665/2... ^,1414. Gordon J, Potthast H, Stahl M, Rägo L. World health organization (WHO). En: Isadore Kanfer, editor. Bioequivalence Requirements in Various Global Jurisdictions [Internet]. Grahamstown, South Africa: Rhodes University. 2017 [citado el 12 de noviembre de 2020]. p. 307-31. Disponible en: https://www.springer.com/gp/book/9783319680774.
https://www.springer.com/gp/book/9783319... .

El medicamento de referencia o comparador es, en general, el innovador que fue autorizado por primera vez para su comercialización (generalmente como medicamento patentado); para el que se ha establecido la seguridad, eficacia y calidad; y con el que se pretende que el producto de prueba sea intercambiable en la práctica clínica ¹⁵15. World Health Organization. Quality Assurance of Medicines Terminology Database - List of terms and related guideline [Internet]. Geneva: WHO; 2019 [citado el 08 de octubre de 2020]. Disponible en: https://www.who.int/publications/m/item/quality-assurance-of-medicines-terminology-database.
https://www.who.int/publications/m/item/... . La autoridad reguladora es la encargada de seleccionar el medicamento de referencia ¹⁶16. Charoo NA. Converging Generic Drug Product Development: Bioequivalence Design and Reference Product Selection. Clin Pharmacokinet. 2020;1(1):1-21. doi: 10.1007/s40262-020-00912-z.
https://doi.org/10.1007/s40262-020-00912... . Para ello, la Dirección General de Medicamentos, Insumos y Drogas (DIGEMID) ha establecido el orden de prioridad a seguir, comenzando por: 1) el innovador fabricado en el primer país de origen; 2) el innovador fabricado en un país de origen alterno; 3) el producto de referencia de las listas de la OMS; 4) el innovador importado de un país perteneciente al Consejo Internacional de Armonización (ICH, por sus siglas en inglés) o país observador ICH; y 5) el producto líder en el mercado ⁴4. Ministerio de Salud. Reglamento que regula la intercambiabilidad de medicamentos Decreto Supremo No 024-2018-SA [Internet]. Lima: MINSA; 2018 [citado el 31 de agosto de 2020]. Disponible en: https://www.gob.pe/institucion/minsa/normas-legales/203819-024-2018-sa.
https://www.gob.pe/institucion/minsa/nor... . La normativa hace hincapié en el uso de un producto de referencia registrado y comercializado en el país; sin embargo, si el comparador no está disponible, DIGEMID permite adquirirlo de la lista de la OMS o proveniente de un país ICH ⁴4. Ministerio de Salud. Reglamento que regula la intercambiabilidad de medicamentos Decreto Supremo No 024-2018-SA [Internet]. Lima: MINSA; 2018 [citado el 31 de agosto de 2020]. Disponible en: https://www.gob.pe/institucion/minsa/normas-legales/203819-024-2018-sa.
https://www.gob.pe/institucion/minsa/nor... . Para facilitar su identificación, el listado de productos de referencia para medicamentos en exigencia (obligatorio) ¹⁷17. Ministerio de Salud. Relación de productos de referencia que se usarán como comparadores en la realización de los estudios de equivalencia terapéutica Resolución Ministerial N° 366-2019-MINSA [Internet]. Lima: MINSA; 2019 [citado el 08 de septiembre de 2020]. Disponible en: https://cdn.www.gob.pe/uploads/document/file/309603/Resolución_Ministerial_N__366-2019-MINSA.PDF.
https://cdn.www.gob.pe/uploads/document/... y para solicitudes voluntarias ¹⁸18. Dirección General de Medicamentos, Insumos y Drogas. Intercambiabilidad de Medicamentos [Internet]. Lima: DIGEMID; 2020 [citado el 13 de abril de 2021]. Disponible en: http://www.digemid.minsa.gob.pe/Main.asp?Seccion=1048.
http://www.digemid.minsa.gob.pe/Main.asp... se encuentran disponibles en el sitio web de la autoridad reguladora.

El medicamento de prueba debe presentar el mismo ingrediente farmacéutico activo (IFA), en la misma cantidad molar y forma farmacéutica, para la misma vía de administración que el IFA elegido como referencia, es decir, debe ser equivalente farmacéutico y, además, cumplir con los respectivos estándares de calidad. De esta manera, la equivalencia farmacéutica representa un requisito importante, que deberá realizarse con muestras del mismo lote ¹⁹19. Storpirtis S, Marcolongo R, Gasparotto FS, Vilanova CM. A equivalência farmacêutica no contexto da intercambialidade entre medicamentos genéricos e de referência: bases técnicas e científicas. Infarma. 2004;16(9):51-6.. La tabla 1 presenta los requisitos que deben cumplir los medicamentos de prueba antes de someterse a los estudios de equivalencia terapéutica.

Es importante destacar que los cambios significativos en las características fisicoquímicas del fármaco, en los excipientes y en el proceso de manufactura pueden afectar la biodisponibilidad del fármaco en el medicamento genérico, comprometer su equivalencia terapéutica y, en consecuencia, su intercambiabilidad ¹⁹19. Storpirtis S, Marcolongo R, Gasparotto FS, Vilanova CM. A equivalência farmacêutica no contexto da intercambialidade entre medicamentos genéricos e de referência: bases técnicas e científicas. Infarma. 2004;16(9):51-6.^,2020. García-Arieta A. Interactions between active pharmaceutical ingredients and excipients affecting bioavailability: Impact on bioequivalence. Eur J Pharm Sci. 2014;65(1):89-97. doi: 10.1016/j.ejps.2014.09.004.
https://doi.org/10.1016/j.ejps.2014.09.0... . Tal es el caso de las formas farmacéuticas sólidas orales de liberación inmediata o modificada ¹⁹19. Storpirtis S, Marcolongo R, Gasparotto FS, Vilanova CM. A equivalência farmacêutica no contexto da intercambialidade entre medicamentos genéricos e de referência: bases técnicas e científicas. Infarma. 2004;16(9):51-6..

Otra consideración para garantizar la calidad de los medicamentos genéricos es el cumplimiento de las buenas prácticas de manufactura (BPM) que son, a la fecha, una de las exigencias establecidas por la DIGEMID para el otorgamiento del registro sanitario ²¹21. Ministerio de Salud. Decreto Supremo que modifica el Reglamento para el Registro, Control y Vigilancia Sanitaria de Productos Farmacéuticos, Dispositivos Médicos y Productos Sanitarios y aprueba el Manual de Buenas Prácticas de Manufactura de Productos Farmacéuticos [Internet]. Lima: MINSA; 2018 [citado el 10 de octubre de 2020]. Disponible en: http://www.digemid.minsa.gob.pe/UpLoad/UpLoaded/PDF/Normatividad/2018/DS-021-2018.pdf.. Además, se apoya en las inspecciones periódicas de las plantas de producción, en la validación de los procesos productivos y en el cumplimiento de los requisitos de calidad según las farmacopeas oficiales, para garantizar que el producto no diferirá entre lotes y mantendrá la misma calidad que cuando se registró como genérico ²²22. World Health Organization. WHO good manufacturing practices for pharmaceutical products: main principles. en: WHO Expert Committee on Specifications for Pharmaceutical Preparations: forty-eighth report [Internet]. Geneva: WHO; 2014 [citado el 11 de octubre de 2020]. Disponible en: https://www.who.int/medicines/areas/quality_safety/quality_assurance/TRS986annex2.pdf.
https://www.who.int/medicines/areas/qual... .

Cuando se llevan a cabo estudios in vivo, se debe garantizar el cumplimiento de las buenas prácticas clínicas (BPC) ¹³13. World Health Organization. Multisource (generic) pharmaceutical products: guidelines on registration requirements to establish interchangeability. Annex 6. En: WHO. Expert Committee on Specifications for Pharmaceutical Preparations: fifty-first report [Internet]. Geneva: WHO; 2017 [citado el 19 de octubre de 2020]. Disponible en: https://apps.who.int/iris/handle/10665/258720?locale=en&mode=simple.
https://apps.who.int/iris/handle/10665/2... . Para tal efecto, se ha establecido que los estudios realizados en el Perú se ejecuten siguiendo el reglamento de ensayos clínicos del Instituto Nacional de Salud, y los realizados en el extranjero, según las guías de BPC de la OMS, ICH o las establecidas en el Documento de las Américas de la Conferencia Panamericana para la Armonización de la Reglamentación Farmacéutica y según los principios éticos de la Declaración de Helsinki ⁴4. Ministerio de Salud. Reglamento que regula la intercambiabilidad de medicamentos Decreto Supremo No 024-2018-SA [Internet]. Lima: MINSA; 2018 [citado el 31 de agosto de 2020]. Disponible en: https://www.gob.pe/institucion/minsa/normas-legales/203819-024-2018-sa.
https://www.gob.pe/institucion/minsa/nor... . En la tabla 2 se enumeran las situaciones en las que es necesario el estudio de equivalencia terapéutica.

Por otro lado, existen formas farmacéuticas que no requieren estudios de equivalencia terapéutica. Se prescinde de estos estudios cuando las formas farmacéuticas presentan la misma concentración molar del IFA, con excipientes similares y de la misma función, de tal manera que no afecte la absorción del fármaco en comparación con el medicamento de referencia. En tales casos, la equivalencia farmacéutica, la comparación de las formulaciones, el cumplimiento de las BPM y la validación de los procesos productivos sustentan la intercambiabilidad del medicamento ¹³13. World Health Organization. Multisource (generic) pharmaceutical products: guidelines on registration requirements to establish interchangeability. Annex 6. En: WHO. Expert Committee on Specifications for Pharmaceutical Preparations: fifty-first report [Internet]. Geneva: WHO; 2017 [citado el 19 de octubre de 2020]. Disponible en: https://apps.who.int/iris/handle/10665/258720?locale=en&mode=simple.
https://apps.who.int/iris/handle/10665/2... . Las formas farmacéuticas candidatas son las soluciones acuosas de uso parenteral, de uso oral (jarabes, elíxires y tinturas), de uso ótico u oftálmico, de uso tópico, para inhalación (nebulizadores o gotas nasales), los polvos para reconstitución (soluciones) y los gases. Estas tendrán un plazo de cinco años para demostrar que son intercambiables ⁴4. Ministerio de Salud. Reglamento que regula la intercambiabilidad de medicamentos Decreto Supremo No 024-2018-SA [Internet]. Lima: MINSA; 2018 [citado el 31 de agosto de 2020]. Disponible en: https://www.gob.pe/institucion/minsa/normas-legales/203819-024-2018-sa.
https://www.gob.pe/institucion/minsa/nor... .

Además, en el caso de medicamentos reconocidos como intercambiables que posteriormente sufran cambios en su formulación en el lugar o proceso de fabricación, deberán presentar estudios de equivalencia terapéutica para demostrar la intercambiabilidad ⁴4. Ministerio de Salud. Reglamento que regula la intercambiabilidad de medicamentos Decreto Supremo No 024-2018-SA [Internet]. Lima: MINSA; 2018 [citado el 31 de agosto de 2020]. Disponible en: https://www.gob.pe/institucion/minsa/normas-legales/203819-024-2018-sa.
https://www.gob.pe/institucion/minsa/nor... ^,1414. Gordon J, Potthast H, Stahl M, Rägo L. World health organization (WHO). En: Isadore Kanfer, editor. Bioequivalence Requirements in Various Global Jurisdictions [Internet]. Grahamstown, South Africa: Rhodes University. 2017 [citado el 12 de noviembre de 2020]. p. 307-31. Disponible en: https://www.springer.com/gp/book/9783319680774.
https://www.springer.com/gp/book/9783319... .

ESTUDIOS DE BIOEQUIVALENCIA Y BIOEXENCIÓN

La bioequivalencia es la comparación de las biodisponibilidades de dos productos (prueba y referencia) en términos de velocidad (representados por la concentración máxima, Cmáx, y el tiempo al que se alcanza esa concentración máxima, Tmáx) y el grado de absorción (representado por el área bajo la curva, ABC), después de la administración de la misma dosis molar y en las mismas condiciones, de tal manera que se espera que sus efectos clínicos sean similares ¹³13. World Health Organization. Multisource (generic) pharmaceutical products: guidelines on registration requirements to establish interchangeability. Annex 6. En: WHO. Expert Committee on Specifications for Pharmaceutical Preparations: fifty-first report [Internet]. Geneva: WHO; 2017 [citado el 19 de octubre de 2020]. Disponible en: https://apps.who.int/iris/handle/10665/258720?locale=en&mode=simple.
https://apps.who.int/iris/handle/10665/2... .

El diseño de estudio convencional es cruzado, aleatorio, de dos períodos, dos secuencias y de dosis única y se realiza en voluntarios sanos bajo condiciones de ayuno ¹⁵15. World Health Organization. Quality Assurance of Medicines Terminology Database - List of terms and related guideline [Internet]. Geneva: WHO; 2019 [citado el 08 de octubre de 2020]. Disponible en: https://www.who.int/publications/m/item/quality-assurance-of-medicines-terminology-database.
https://www.who.int/publications/m/item/... ^,1616. Charoo NA. Converging Generic Drug Product Development: Bioequivalence Design and Reference Product Selection. Clin Pharmacokinet. 2020;1(1):1-21. doi: 10.1007/s40262-020-00912-z.
https://doi.org/10.1007/s40262-020-00912... . Asimismo, consta de tres etapas: clínica (administración de medicamentos de prueba y referencia en diferentes períodos y recolección de muestras en voluntarios), analítica (cuantificación del fármaco en muestras biológicas) y estadística ¹³13. World Health Organization. Multisource (generic) pharmaceutical products: guidelines on registration requirements to establish interchangeability. Annex 6. En: WHO. Expert Committee on Specifications for Pharmaceutical Preparations: fifty-first report [Internet]. Geneva: WHO; 2017 [citado el 19 de octubre de 2020]. Disponible en: https://apps.who.int/iris/handle/10665/258720?locale=en&mode=simple.
https://apps.who.int/iris/handle/10665/2... .

Dos productos son bioequivalentes si los intervalos de confianza del 90% para el ABC y Cmáx del producto de prueba con respecto al comparador se encuentran entre el 80% y 125%. Para los productos terapéuticos de índice estrecho, se recomienda ajustar los intervalos de aceptación del ABC, y cuando la Cmáx sea de particular importancia para la eficacia, la seguridad o el control del nivel del fármaco, este rango de aceptación también debe ajustarse. El uso del Tmáx es necesario solo si existe relevancia clínica con respecto al momento de inicio de la acción o evidencia de efectos adversos ⁴4. Ministerio de Salud. Reglamento que regula la intercambiabilidad de medicamentos Decreto Supremo No 024-2018-SA [Internet]. Lima: MINSA; 2018 [citado el 31 de agosto de 2020]. Disponible en: https://www.gob.pe/institucion/minsa/normas-legales/203819-024-2018-sa.
https://www.gob.pe/institucion/minsa/nor... ^,1414. Gordon J, Potthast H, Stahl M, Rägo L. World health organization (WHO). En: Isadore Kanfer, editor. Bioequivalence Requirements in Various Global Jurisdictions [Internet]. Grahamstown, South Africa: Rhodes University. 2017 [citado el 12 de noviembre de 2020]. p. 307-31. Disponible en: https://www.springer.com/gp/book/9783319680774.
https://www.springer.com/gp/book/9783319... .

No todos los medicamentos requieren estudios de bioequivalencia, existe la posibilidad de realizar estudios in vitro (o bioexención) para demostrar la intercambiabilidad, bajo ciertas consideraciones²³23. Food and drug Administration. Waiver of in vivo Bioavailability and Bioequivalence Studies for Immediate-Release Solid Oral Dosage Forms Based on a Biopharmaceutics Classification System. Guidance for Industry [Internet]. Silver Spring, MD: FDA; 2017 [citado el 16 de octubre de 2020]. Disponible en: https://www.fda.gov/regulatory-information/search-fda-guidance-documents/waiver-vivo-bioavailability-and-bioequivalence-studies-immediate-release-solid-oral-dosage-forms.
https://www.fda.gov/regulatory-informati... . Esta opción permite reducir el número de estudios en humanos, es menos costosa, requiere menos tiempo para su desarrollo ³3. Organización Panamericana de la Salud. Guía para la implementación de estrategias de medicamentos genéricos en los países de América Latina y el Caribe como mecanismo para mejorar el acceso a medicamentos [Internet]. Washington D.C.: OPS; 2011 [citado el 31 de agosto de 2020]. Disponible en: https://www.paho.org/es/documentos/guia-para-implementacion-estrategias-medicamentos-genericos-paises-america-latina-caribe.
https://www.paho.org/es/documentos/guia-... ^,1414. Gordon J, Potthast H, Stahl M, Rägo L. World health organization (WHO). En: Isadore Kanfer, editor. Bioequivalence Requirements in Various Global Jurisdictions [Internet]. Grahamstown, South Africa: Rhodes University. 2017 [citado el 12 de noviembre de 2020]. p. 307-31. Disponible en: https://www.springer.com/gp/book/9783319680774.
https://www.springer.com/gp/book/9783319... y asegura un bajo riesgo de bioinequivalencia cuando ocurren cambios después de su aprobación ²⁴24. Friedel HD, Brown CK, Barker AR, Buhse LF, Keitel S, Kraemer J, et al. FIP Guidelines for Dissolution Testing of Solid Oral Products. J Pharm Sci. 2018;107(12):2995-3002. doi: 10.1016/j.xphs.2018.08.007.
https://doi.org/10.1016/j.xphs.2018.08.0... .

La bioexención se demuestra teniendo en cuenta el Sistema de Clasificación Biofarmacéutica (SCB) y la proporcionalidad de dosis ⁽¹³13. World Health Organization. Multisource (generic) pharmaceutical products: guidelines on registration requirements to establish interchangeability. Annex 6. En: WHO. Expert Committee on Specifications for Pharmaceutical Preparations: fifty-first report [Internet]. Geneva: WHO; 2017 [citado el 19 de octubre de 2020]. Disponible en: https://apps.who.int/iris/handle/10665/258720?locale=en&mode=simple.
https://apps.who.int/iris/handle/10665/2... . El SCB propuesto por Amidon et al.²⁵25. Amidon GL, Lennernäs H, Shah VP, Crison JR. A Theoretical Basis for a Biopharmaceutic Drug Classification: The Correlation of in vitro Drug Product Dissolution and in vivo Bioavailability. Pharm Res. 1995;12(3):413-20. doi: 10.1023/A:1016212804288.
https://doi.org/10.1023/A:1016212804288... categoriza los fármacos por su solubilidad acuosa y permeabilidad intestinal en altamente solubles y permeables (clase I), de baja solubilidad y muy permeables (clase II), muy solubles y de baja permeabilidad (clase III) y de baja solubilidad y permeabilidad (clase IV) y los productos farmacéuticos como «disolución rápida» y «disolución muy rápida» ²⁵25. Amidon GL, Lennernäs H, Shah VP, Crison JR. A Theoretical Basis for a Biopharmaceutic Drug Classification: The Correlation of in vitro Drug Product Dissolution and in vivo Bioavailability. Pharm Res. 1995;12(3):413-20. doi: 10.1023/A:1016212804288.
https://doi.org/10.1023/A:1016212804288... . Usando este enfoque, los IFA de clases I y III podrían ser candidatos a la bioexención; esta posibilidad solo es válida en fármacos de amplio margen de seguridad, en formas farmacéuticas sólidas de liberación inmediata de uso oral con excipientes ya aprobados y conocidos ¹³13. World Health Organization. Multisource (generic) pharmaceutical products: guidelines on registration requirements to establish interchangeability. Annex 6. En: WHO. Expert Committee on Specifications for Pharmaceutical Preparations: fifty-first report [Internet]. Geneva: WHO; 2017 [citado el 19 de octubre de 2020]. Disponible en: https://apps.who.int/iris/handle/10665/258720?locale=en&mode=simple.
https://apps.who.int/iris/handle/10665/2... . Sin embargo, no se aplica en fármacos con un índice terapéutico estrecho ni tampoco en medicamentos de absorción bucal o sublingual ²³23. Food and drug Administration. Waiver of in vivo Bioavailability and Bioequivalence Studies for Immediate-Release Solid Oral Dosage Forms Based on a Biopharmaceutics Classification System. Guidance for Industry [Internet]. Silver Spring, MD: FDA; 2017 [citado el 16 de octubre de 2020]. Disponible en: https://www.fda.gov/regulatory-information/search-fda-guidance-documents/waiver-vivo-bioavailability-and-bioequivalence-studies-immediate-release-solid-oral-dosage-forms.
https://www.fda.gov/regulatory-informati... . En todos los casos, debe demostrarse que los excipientes incluidos en la formulación están bien establecidos y no darán lugar a diferencias entre el producto de prueba y referencia en cuanto a la biodisponibilidad del fármaco ⁴4. Ministerio de Salud. Reglamento que regula la intercambiabilidad de medicamentos Decreto Supremo No 024-2018-SA [Internet]. Lima: MINSA; 2018 [citado el 31 de agosto de 2020]. Disponible en: https://www.gob.pe/institucion/minsa/normas-legales/203819-024-2018-sa.
https://www.gob.pe/institucion/minsa/nor... .

La bioexención según el SCB se basa principalmente en una comparación de los perfiles de disolución entre los productos de prueba y referencia en medios de disolución de pH 1,2; 4,5 y 6,8. En todos los casos se deben cumplir los criterios de similitud (f₂ entre 50 y 100) ¹³13. World Health Organization. Multisource (generic) pharmaceutical products: guidelines on registration requirements to establish interchangeability. Annex 6. En: WHO. Expert Committee on Specifications for Pharmaceutical Preparations: fifty-first report [Internet]. Geneva: WHO; 2017 [citado el 19 de octubre de 2020]. Disponible en: https://apps.who.int/iris/handle/10665/258720?locale=en&mode=simple.
https://apps.who.int/iris/handle/10665/2... . La aplicación de la bioexención basada en la proporcionalidad de dosis de diferentes concentraciones de un producto farmacéutico solo es factible si las formulaciones tienen composiciones proporcionalmente similares¹³13. World Health Organization. Multisource (generic) pharmaceutical products: guidelines on registration requirements to establish interchangeability. Annex 6. En: WHO. Expert Committee on Specifications for Pharmaceutical Preparations: fifty-first report [Internet]. Geneva: WHO; 2017 [citado el 19 de octubre de 2020]. Disponible en: https://apps.who.int/iris/handle/10665/258720?locale=en&mode=simple.
https://apps.who.int/iris/handle/10665/2... y bajo ciertas condiciones presentadas en la Tabla 2.

Con la nueva directiva se ha publicado la primera lista de medicamentos que incluye cinco IFA (ciclosporina, micofenolato de sodio, lamivudina, zidovudina y diazepam), que deberán demostrar equivalencia terapéutica con el medicamento de referencia, en plazos de presentación de tres años y dos años para los estudios in vivo e in vitro, respectivamente (Tabla 3) ⁴4. Ministerio de Salud. Reglamento que regula la intercambiabilidad de medicamentos Decreto Supremo No 024-2018-SA [Internet]. Lima: MINSA; 2018 [citado el 31 de agosto de 2020]. Disponible en: https://www.gob.pe/institucion/minsa/normas-legales/203819-024-2018-sa.
https://www.gob.pe/institucion/minsa/nor... .

PERSPECTIVAS FUTURAS

En países desarrollados como los Estados Unidos y los de la Unión Europea, la equivalencia terapéutica es un requisito reglamentario para el registro de medicamentos genéricos. En América Latina, este requisito difiere considerablemente, a pesar de los esfuerzos de armonización ²⁶26. Sweet CM. The Politics and Policies of Regulating Generics in Latin America: A Survey of Seventeen States. J Health Polit Policy Law. 2017;42(3):485-512. doi: 10.1215/03616878-3802953.
https://doi.org/10.1215/03616878-3802953... . Países como México, Brasil y Argentina comercializan genéricos intercambiables. Por el contrario, en países como Bolivia, Honduras, Nicaragua, República Dominicana, entre otros, la comercialización de los productos farmacéuticos sin pruebas de equivalencia terapéutica sigue siendo una realidad actual ²⁷27. Storpirtis S, Gai MN, Cristofoletti R. Generic and similar products in Latin American countries: Current aspects and perspectives on bioequivalence and biowaivers. Pharm Policy Law. 2014;16(3,4):225-48. doi: 10.3233/ PPL-140386.
https://doi.org/10.3233/ PPL-140386... .

En el Perú, se adoptó el nuevo requisito de intercambiabilidad para el registro sanitario de productos farmacéuticos multifuentes con el respaldo de estudios de equivalencia terapéutica, cuya identificación se consignará en el rotulado del empaque externo con una banda verde con el nombre «Medicamento intercambiable» ¹⁸18. Dirección General de Medicamentos, Insumos y Drogas. Intercambiabilidad de Medicamentos [Internet]. Lima: DIGEMID; 2020 [citado el 13 de abril de 2021]. Disponible en: http://www.digemid.minsa.gob.pe/Main.asp?Seccion=1048.
http://www.digemid.minsa.gob.pe/Main.asp... . Esta implementación contribuirá a recuperar la confianza en los medicamentos genéricos y fomentará un entorno donde médicos, farmacéuticos y consumidores utilicen alternativas genéricas disponibles, en vista de su intercambiabilidad con el medicamento de referencia ²⁸28. Simoens S. Developing the Japanese generic medicines market: What can we learn from Europe?. J Generic Med. 2009;6(2):129-35. doi: 10.1057/jgm.2009.4.
https://doi.org/10.1057/jgm.2009.4... .

A dos años de la aprobación del reglamento, se han publicado los primeros medicamentos que han demostrado equivalencia terapéutica ¹⁸18. Dirección General de Medicamentos, Insumos y Drogas. Intercambiabilidad de Medicamentos [Internet]. Lima: DIGEMID; 2020 [citado el 13 de abril de 2021]. Disponible en: http://www.digemid.minsa.gob.pe/Main.asp?Seccion=1048.
http://www.digemid.minsa.gob.pe/Main.asp... y el segundo listado donde se añadieron diecinueve IFA al listado inicial (Tabla 3) ²⁹29. Ministerio de Salud. Aprueban listado de medicamentos para la exigencia de la presentación de estudios de equivalencia terapéutica para demostrar la intercambiabilidad, en el marco de la Sétima Disposición Complementaria Final del Reglamento que regula la intercambiabilidad de medicamentos Resolución Ministerial N° 4042021/MINSA [Internet]. Lima: MINSA;2021 [citado el 13 de abril de 2021]. Disponible en: https://busquedas.elperuano.pe/normaslegales/aprueban-listado-de-medicamentos-para-la-exigencia-de-la-pre-resolucion-ministerial-no-404-2021minsa-1937005-1/.
https://busquedas.elperuano.pe/normasleg... .

Se espera que, dentro de los plazos establecidos, los medicamentos en exigencia presenten los resultados de los estudios in vivo e in vitro con el medicamento de referencia y, en general, los titulares de los registros sanitarios presenten el requisito de intercambiabilidad en el procedimiento de inscripción y reinscripción de sus productos farmacéuticos. Mientras tanto, los medicamentos multifuentes continúan comercializándose ante la ausencia de estudios de equivalencia terapéutica. Hallazgos encontrados demuestran que algunos productos farmacéuticos fallaron en las comparaciones in vivo e vitro con el medicamento de referencia (Tabla 4) ³⁰30. Villalva-Rojas O, Grande-Ortíz M, Ortiz J, Isasi J, Yantas D, Fiestas V. Estudio de Bioequivalencia del Ibuprofeno 400 mg tabletas. Rev Peru Med Exp Salud Publica. 2007;24(4):356-62.

31. Villalva O, Grande M, Ortiz J, Isasi J, Yantas D, Fiestas V. Determinación de Bioequivalencia de Diclofenaco 50mg tabletas. Inf Espec (Instituto Nac Salud). 2009;1(1):314-5.

32. Löbenberg R, Chacra NB, Stippler ES, Shah VP, DeStefano AJ, Hauck WW, et al. Toward Global Standards for Comparator Pharmaceutical Products: Case Studies of Amoxicillin, Metronidazole, and Zidovudine in the Americas. AAPS J. 2012;14(3):462-72. doi: 10.1208/s12248-012-9350-9.
https://doi.org/10.1208/s12248-012-9350-...

33. Herrera-calderon O, Grande-ortiz M. Equivalencia terapéutica de tabletas de Diazepam dispensadas en la ciudad de Ica, Perú. Rev Med Hered. 2012;23(3):4-9.

34. Joaquin JS, Arroyo GA. Calificación de la equivalencia farmacéutica in vitro por la metodología HPLC de cuatro medicamentos conteniendo paracetamol, clorfenamina maleato y fenilefrina clorhidrato en tabletas. Rev Soc Quím Perú. 2016;82(4):415-30.

35. Ruiz De Paz KM. Estudio de Bioequivalencia "in vitro" de tres productos genéricos (tabletas) de liberación inmediata que contienen Metformina Clorhidrato 850 mg con el medicamento innovador comercializados en Perú [Tesis de grado]. Lima: Universidad Peruana Cayetano Heredia; 2017. Disponible en: https://repositorio.upch.edu.pe/handle/20.500.12866/1023.
https://repositorio.upch.edu.pe/handle/2...

36. Domínguez Parco ST, Gonzales Samamé ZL. Equivalencia in vitro de tabletas de isoniazida 100 mg comercializadas en el Perú [Tesis de grado]. Lima: Facultad de Farmacia y Bioquímica, Universidad Nacional Mayor de San Marcos; 2018. Disponible en: https://cybertesis.unmsm.edu.pe/handle/20.500.12672/10162.
https://cybertesis.unmsm.edu.pe/handle/2...

37. Grande-Ortiz M, Taipe-Cadenillas S, Villodas-Saldaña C, Rodríguez-Calzado J, Moreno-Exebio L. Equivalencia terapéutica evaluada mediante estudios in vitro de medicamentos multifuentes: Estudio de casos de amoxicilina, doxiciclina y fluconazol en Lima, Perú. Rev Peru Med Exp Salud Publica. 2019;36(1):74-80. doi: 10.17843/rpmesp.2019.361.3912.
https://doi.org/10.17843/rpmesp.2019.361...

38. Huamaní Hinostrosa AY. Equivalencia in vitro de tres medicamentos de rifampicina 300 mg cápsulas comercializados en el Perú [Tesis de grado]. Lima: Facultad de Farmacia y Bioquímica, Universidad Nacional Mayor de San Marcos; 2020. Disponible en: https://cybertesis.unmsm.edu.pe/handle/20.500.12672/15687.
https://cybertesis.unmsm.edu.pe/handle/2...

39. Alvarado AT, Muñoz AM, Miyasato JM, Alvarado EA, Loja B, Villanueva L, et al. In vitro Therapeutic Equivalence of Two Multisource (Generic) Formulations of Sodium Phenytoin (100 mg) Available in Peru. Dissolution Technol. 2020;27(4):33-40. doi: 10.14227/DT270420P33.
https://doi.org/10.14227/DT270420P33... ^-4040. Alvarado AT, Muñoz AM, Bendezú M, García JA, Palomino-Jhong JJ, Ochoa-Pachas G, et al. In vitro Biopharmaceutical Equivalence of 5-mg Glibenclamide Tabletsin Simulated Intestinal Fluid Without Enzymes. Dissolution Technol. 2021;28(1):1-12. doi: 10.14227/DT280121PGC2.
https://doi.org/10.14227/DT280121PGC2... , representando un riesgo potencial para la salud de la población.

La exigencia de la intercambiabilidad de medicamentos en el Perú representa un gran desafío para los laboratorios fabricantes. La capacidad de los fabricantes locales para realizar estudios in vivo, la acreditación de los centros de investigación, el acceso limitado al medicamento de referencia y los estrictos plazos establecidos representan algunos de los desafíos por superar si se desean incrementar el registro sanitario de medicamentos genéricos intercambiables ⁴¹41. Miranda-Pérez de Alejo C, Aceituno Álvarez A, Mendes Lima Santos G, Fernández Cervera M, Jung-Cook H, Cabrera-Pérez MÁ. Policy of Multisource Drug Products in Latin America: Opportunities and Challenges on the Application of Bioequivalence in vitro Assays. Ther Innov Regul Sci. 2021;55(1):65-81. doi: 10.1007/s43441-020-00191-7.
https://doi.org/10.1007/s43441-020-00191... .

CONCLUSIONES

Implementar la intercambiabilidad de medicamentos en el Perú representa un esfuerzo del Ministerio de Salud para reducir los costos de las terapias farmacológicas, a fin de que la población tenga un mayor acceso a medicamentos genéricos (multifuentes) eficaces, seguros y de calidad. Mientras tanto, se siguen comercializando medicamentos en ausencia de estudios de equivalencia terapéutica. Los estudios demuestran que algunos medicamentos fallaron en las comparaciones in vivo e in vitro con el medicamento de referencia. La nueva exigencia representa un gran desafío para los laboratorios fabricantes y los titulares de registros sanitarios a fin de demostrar la intercambiabilidad de sus productos farmacéuticos con el medicamento de referencia.

Referencias bibliográficas

Fechas de Publicación

Histórico