RESUMEN

La nocardiosis cerebral es una entidad rara que ha sido reportada principalmente en inmunosuprimidos, y en la actualidad no se dispone de guías clínicas que recomienden un tratamiento de primera línea. Presentamos el caso de un adulto mayor, inmunocompetente, con cuadro de encefalopatía y hemiparesia izquierda, asociado a lesiones compatibles con absceso cerebral múltiple y sugerente de etiología infecciosa. Recibió, inicialmente, tratamiento para la tuberculosis, absceso bacteriano y toxoplasmosis, sin respuesta clínica favorable. Se inició un tratamiento empírico para la nocardiosis con meropenem y trimetoprim/sulfametoxazol, y se logró mejoría clínica e imagenológica. La ocurrencia de eventos adversos obliga el uso temporal de medicamentos alternativos. Se resaltan algunos criterios a considerar para incluir la nocardiosis en el diagnóstico diferencial en los casos de absceso cerebral múltiple y se mencionan los métodos diagnósticos de laboratorio y los fármacos para iniciar un tratamiento empírico.

Palabras clave:
Nocardiosis; Absceso; Encéfalo; Inmunocompetente; Diagnóstico; Terapéutica

ABSTRACT

Cerebral nocardia infections is a rare entity, which has been mainly reported in immunosuppressed patients. Currently, there are no clinical guidelines for first-line treatment. Our case refers to an older immunocompetent adult, with encephalopathy and left hemiparesis, associated with lesions compatible with multiple brain abscess and suggestive of infectious etiology. He initially received treatment for tuberculosis, bacterial abscess, and toxoplasmosis, without a favorable clinical response. An empirical treatment for nocardiosis started, by using meropenem and trimethoprim / sulfamethoxazole, and clinical and imaging improvement was achieved. The occurrence of adverse events forces the temporary use of alternative medications. We highlight some criteria for including nocardiosis in the differential diagnosis in cases of multiple brain abscess and mention laboratory diagnostic methods and drugs to initiate empirical treatment.

Keywords:
infections; Abscess; Brain; Immunocompetent; Diagnosis; Therapeutics

INTRODUCCIÓN

La Nocardia spp. es un bacilo grampositivo de distribución ubicua que causa infrecuentemente enfermedad en el humano¹1. Sharon C-A. Cet alen, Matthew R. Watts, Susan Maddocks, and Tania C. Sorrell. Nocardia Species. En: Mandell, Douglas and Bennett's Principles and Practice of Infectious Disease. 9ª ed. Phyladelphia, PA. Elsevier, 2020. p. 3059-3070.. Se ha asociado a estados de inmunosupresión como diabetes mellitus, enfermedades autoinmunes, enfermedad crónica (renal, pulmonar), postrasplante hematopoyético y de órgano sólido²2. Rafiei N, Peri AM, Righi E, Harris P, Paterson DL. Central nervous system nocardiosis in Queensland: A report of 20 cases and review of the literature. Medicine (Baltimore). 2016;95(46):e5255. doi: 10.1097/MD.0000000000005255.
https://doi.org/10.1097/MD.0000000000005... ^,33. Anagnostou T, Arvanitis M, Kourkoumpetis TK, Desalermos A, Carneiro HA, Mylonakis E. Nocardiosis of the central nervous system: experience from a general hospital and review of 84 cases from the literature. Medicine (Baltimore). 2014;93(1):19-32. doi: 10.1097/MD.0000000000000012.
https://doi.org/10.1097/MD.0000000000000... .

La inhalación o la inoculación directa son los principales mecanismos de transmisión y se reporta mayor afectación del pulmón (62-86%)⁴4. Lafont E, Conan PL, Rodriguez-Nava V, Lebeaux D. Invasive Nocardiosis: Disease Presentation, Diagnosis and Treatment - Old Questions, New Answers?. Infect Drug Resist. 2020;13:4601-4613. Published 2020 Dec 22. doi: 10.2147/IDR.S249761.
https://doi.org/10.2147/IDR.S249761... . En los casos extrapulmonares, el sistema nervioso central (SNC) es el principal órgano implicado ⁵5. Haussaire D, Fournier PE, Djiguiba K, Moal V, Legris T, Purgus R, et al. Nocardiosis in the south of France over a 10-years period, 2004-2014. Int J Infect Dis. 2017;57:13-20. doi: 10.1016/j.ijid.2017.01.005.
https://doi.org/10.1016/j.ijid.2017.01.0... . La nocardiosis cerebral es muy rara y puede ser primaria en un 10%⁶6. Beaman BL, Beaman L. Nocardia species: host-parasite relationships. Clin Microbiol Rev. 1994 Apr;7(2):213-64. doi: 10.1128/cmr.7.2.213. PMID: 8055469; PMCID: PMC358319.
https://doi.org/10.1128/cmr.7.2.213... . La presentación clínica de nocardiosis en el SNC es inespecífica y de curso insidioso. Principalmente, se ha descrito déficit focal, cefalea, fiebre y convulsiones³3. Anagnostou T, Arvanitis M, Kourkoumpetis TK, Desalermos A, Carneiro HA, Mylonakis E. Nocardiosis of the central nervous system: experience from a general hospital and review of 84 cases from the literature. Medicine (Baltimore). 2014;93(1):19-32. doi: 10.1097/MD.0000000000000012.
https://doi.org/10.1097/MD.0000000000000... . La presencia de abscesos cerebrales es el principal hallazgo radiológico⁷7. Wilson JW. Nocardiosis: Updates and clinical overview. Mayo Clin Proc. 2012;87:403-407. doi: 10.1016/j.mayocp.2011.11.016.
https://doi.org/10.1016/j.mayocp.2011.11... . Se sabe que el absceso cerebral por Nocardia spp. constituye el 2% de todos los abscesos cerebrales⁸8. Mamelak AN, Obana WG, Flaherty JF, Rosenblum ML. Nocardial brain abscess: treatment strategies and factors influencing outcome. Neurosurgery. 1994; 35:622-31..

Al ser la Nocardia spp. de crecimiento lento, los métodos microbiológicos suelen demorar de 3 a 14 días en dar un resultado positivo¹1. Sharon C-A. Cet alen, Matthew R. Watts, Susan Maddocks, and Tania C. Sorrell. Nocardia Species. En: Mandell, Douglas and Bennett's Principles and Practice of Infectious Disease. 9ª ed. Phyladelphia, PA. Elsevier, 2020. p. 3059-3070.. La identificación molecular no siempre es posible en escenarios de recursos limitados. Todo esto podría suponer un retraso en el tratamiento oportuno. Además, no existen guías clínicas que sustenten un manejo estandarizado; sin embargo, cinco clases de antibióticos son utilizados como terapia inicial: carbapenémicos (imipenem y meropenem), trimetoprim-sulfametoxazol (TMP-SMX), linezolid, amikacina y cefalosporinas⁴4. Lafont E, Conan PL, Rodriguez-Nava V, Lebeaux D. Invasive Nocardiosis: Disease Presentation, Diagnosis and Treatment - Old Questions, New Answers?. Infect Drug Resist. 2020;13:4601-4613. Published 2020 Dec 22. doi: 10.2147/IDR.S249761.
https://doi.org/10.2147/IDR.S249761... ^,99. Gombert ME, Aulicino TM, duBouchet L, Silverman GE, Sheinbaum WM. Therapy of experimental cerebral nocardiosis with imipenem, amikacin, trimethoprim-sulfamethoxazole, and minocycline. Antimicrob Agents Chemother. 1986;30(2):270-273. doi: 10.1128/AAC.30.2.270.
https://doi.org/10.1128/AAC.30.2.270... .

No existen reportes previos de nocardiosis cerebral en el Perú. Por tal motivo, presentamos el primer caso de nocardiosis cerebral en un paciente inmunocompetente procedente de la amazonia peruana.

REPORTE DE CASO

Paciente varón de 73 años, procedente de la ciudad de Pucallpa, docente jubilado, con antecedente de hipertensión arterial y con servicios de saneamiento parcialmente adecuados, cercano a zonas de estancamiento de agua de lluvia y a un mercado comunitario.

El cuadro inicia dos semanas antes de su ingreso a hospitalización con alteración caracterizada por tendencia al sueño e irritabilidad, que fue progresando hasta ser encontrado en el suelo, soporoso con relajación de esfínteres y hemiparesia izquierda, motivo por el cual es referido a un hospital en Lima. En el examen neurológico se le encuentra desorientado en tiempo, espacio, agitado, bradilálico, con hemiparesia izquierda y sin signos meníngeos. Se le realiza una tomografía (TAC) cerebral con contraste y una resonancia magnética (RMN) (Figura 1), donde se evidencian lesiones heterogéneas bilaterales, supratentoriales, asimétricas, captadoras de contraste en anillo y con abundante edema vasogénico circundante, sugestivos de etiología infecciosa. Los exámenes auxiliares de ingreso no fueron contributorios.

Se inició una terapia empírica para toxoplasmosis y tuberculosis cerebral, con TMP-SMX, isoniazida, rifampicina, pirazinamida, etambutol, además de corticoterapia por la hipertensión endocraneal asociada. Sin embargo, su evolución clínica es estacionaria; persiste el estado soporoso y febril. A las dos semanas se decidió incluir un tratamiento para el absceso cerebral bacteriano con ceftriaxona y metronidazol. Para el diagnóstico etiológico se realizó la biopsia estereotáxica cerebral, cuyos resultados de cultivos para gérmenes comunes, hongos y Mycobacterium tuberculosis (GenXpert) fueron negativos. Además, los exámenes para detectar coinfecciones por VIH, HTLV, hepatitis B y C, así como para marcadores reumatológicos tuvieron resultados negativos. La TAC de barrido y los marcadores tumorales fueron negativos. Cabe mencionar la presencia de una lesión nodular menor de 10 mm en parénquima pulmonar, que no requirió biopsia por su localización y tamaño.

Al no observar mejoría clínica ni imagenológica, después de una reunión clínica entre radiología e infectología se decidió iniciar un tratamiento empírico para nocardiosis cerebral con meropenem 2 g cada ocho horas más TMP-SMX a dosis 15 mg/kg/día; asimismo, se disminuyeron, de forma gradual, los corticoides y se suspendió el tratamiento para tuberculosis. Posteriormente, los resultados de anatomía patológica reportaron bacilos filamentosos grampositivos sugerentes de Nocardia spp. (Figura 2). Después de ocho semanas de su ingreso hospitalario y cuatro semanas de tratamiento para nocardiosis cerebral, se observó una evolución clínica e imagenológica favorable. Se observó una mejor respuesta verbal y motora al estímulo, reconoce parcialmente a su familiar y la RMN cerebral de control mostró la disminución de las lesiones y del edema circundante.

Sin embargo, a la sexta semana de tratamiento, presentó falla renal aguda, hiperkalemia y anemia que se atribuyó al uso prolongado de TMP-SMX, por lo que se suspende dicho antibiótico y, alternativamente, se inició el tratamiento con linezolid 600 mg cada doce horas. Una semana después mejoró su función renal, sin necesidad de hemodiálisis, y se decidió retomar el tratamiento con meropenem y TMP-SMX. El paciente continuó el tratamiento para Nocardia spp. con evolución clínica favorable (Tabla 1).

DISCUSIÓN

El presente caso resalta la importancia de los aspectos a considerar para incluir a la nocardiosis en el diagnóstico diferencial de los abscesos cerebrales múltiples, así como la necesidad de un tratamiento empírico temprano mientras se procura identificar la especie de Nocardia sp. y, de ese modo, optimizar un manejo antimicrobiano dirigido.

Con respecto a los factores de riesgo para nocardiosis, a excepción del grupo etario, nuestro paciente no tenía evidencia de inmunosupresión. Por ende, la presunción diagnóstica no surgió inicialmente. Estudios recientes reportan que hasta un 20% de los pacientes con nocardiosis y un tercio de los pacientes con compromiso del SNC son inmunocompetentes⁴4. Lafont E, Conan PL, Rodriguez-Nava V, Lebeaux D. Invasive Nocardiosis: Disease Presentation, Diagnosis and Treatment - Old Questions, New Answers?. Infect Drug Resist. 2020;13:4601-4613. Published 2020 Dec 22. doi: 10.2147/IDR.S249761.
https://doi.org/10.2147/IDR.S249761... ^,1010. Lerner PI. Nocardiosis. Clin Infect Dis . 1996; 22 : 891-903. doi: 10.1227/00006123-199410000-00007.
https://doi.org/10.1227/00006123-1994100... . Además, se ha postulado que muchos de estos pacientes inmunocompetentes podrían tener realmente una inmunodeficiencia primaria no identificada⁴4. Lafont E, Conan PL, Rodriguez-Nava V, Lebeaux D. Invasive Nocardiosis: Disease Presentation, Diagnosis and Treatment - Old Questions, New Answers?. Infect Drug Resist. 2020;13:4601-4613. Published 2020 Dec 22. doi: 10.2147/IDR.S249761.
https://doi.org/10.2147/IDR.S249761... .

La lesión extrapulmonar más frecuente de nocardiosis es el absceso cerebral múltiple¹1. Sharon C-A. Cet alen, Matthew R. Watts, Susan Maddocks, and Tania C. Sorrell. Nocardia Species. En: Mandell, Douglas and Bennett's Principles and Practice of Infectious Disease. 9ª ed. Phyladelphia, PA. Elsevier, 2020. p. 3059-3070.^,44. Lafont E, Conan PL, Rodriguez-Nava V, Lebeaux D. Invasive Nocardiosis: Disease Presentation, Diagnosis and Treatment - Old Questions, New Answers?. Infect Drug Resist. 2020;13:4601-4613. Published 2020 Dec 22. doi: 10.2147/IDR.S249761.
https://doi.org/10.2147/IDR.S249761... y, cuando está acompañada de una lesión pulmonar, en muchas ocasiones es confundida con otras patologías como tuberculosis o neoplasias. La presencia de lesiones en ambas localizaciones debería sugerir el diagnóstico de nocardiosis. La formación de abscesos cerebrales es el principal hallazgo reportado en nocardiosis cerebral⁷7. Wilson JW. Nocardiosis: Updates and clinical overview. Mayo Clin Proc. 2012;87:403-407. doi: 10.1016/j.mayocp.2011.11.016.
https://doi.org/10.1016/j.mayocp.2011.11... . Se han documentado lesiones en anillo con realce sugerentes de abscesos cerebrales (93%), de las cuales 50% eran múltiples y 50% presentaban edema y producían efectos de masa³3. Anagnostou T, Arvanitis M, Kourkoumpetis TK, Desalermos A, Carneiro HA, Mylonakis E. Nocardiosis of the central nervous system: experience from a general hospital and review of 84 cases from the literature. Medicine (Baltimore). 2014;93(1):19-32. doi: 10.1097/MD.0000000000000012.
https://doi.org/10.1097/MD.0000000000000... . Estas características estaban presentes en las lesiones de nuestro paciente, pero debido a su pobre especificidad condujeron a otros diagnósticos diferenciales.

En el abordaje de lesiones cerebrales múltiples se deben incluir principalmente causas infecciosas. Entre las parasitarias, debemos considerar toxoplasmosis, caracterizada por lesiones múltiples similares que usualmente responden a la prueba terapéutica con TMP-SMX¹¹11. Montoya JG, Liesenfeld O. Toxoplasmosis. Lancet. 2004;363(9425):1965-76. doi: 10.1016/S0140-6736(04)16412-X. PMID: 15194258.
https://doi.org/10.1016/S0140-6736(04)16... . Entre las bacterianas, debemos descartar los abscesos cerebrales bacterianos de origen odontogénico; y en el contexto de un cuadro neurológico subagudo con o sin focalización, especialmente en áreas endémicas como la nuestra, se debe descartar tuberculosis¹²12. Brouwer MC, Tunkel AR, McKhann GM, van de Beek D. Brain abscess. N Engl J Med. 2014;371(5):447-56. doi: 10.1056/NEJMra1301635. PMID: 25075836.
https://doi.org/10.1056/NEJMra1301635... . Finalmente, debido al grupo etario, se debe considerar neoplasia de origen primario o metastásicas.

Para el diagnóstico microbiológico, el examen directo mediante tinción de Gram y Zielh Nielsen modificado y el cultivo son los más accesibles¹1. Sharon C-A. Cet alen, Matthew R. Watts, Susan Maddocks, and Tania C. Sorrell. Nocardia Species. En: Mandell, Douglas and Bennett's Principles and Practice of Infectious Disease. 9ª ed. Phyladelphia, PA. Elsevier, 2020. p. 3059-3070.^,44. Lafont E, Conan PL, Rodriguez-Nava V, Lebeaux D. Invasive Nocardiosis: Disease Presentation, Diagnosis and Treatment - Old Questions, New Answers?. Infect Drug Resist. 2020;13:4601-4613. Published 2020 Dec 22. doi: 10.2147/IDR.S249761.
https://doi.org/10.2147/IDR.S249761... . Los métodos de secuenciamiento genético a partir de muestras clínicas tales como de esputo o tejido adquieren importancia al discriminar diversas especies por medio de genes como 16S rRNA, secA1, hsp65, gyrA, rpoB¹³13. Conville PS, Brown-Elliott BA, Smith T, Zelazny AM. The Complexities of Nocardia Taxonomy and Identification. J Clin Microbiol. 2017;56(1), e01419-17. doi: 10.1128/JCM.01419-17.
https://doi.org/10.1128/JCM.01419-17... . Nuestro escenario hospitalario no dispone de métodos moleculares y los métodos microbiológicos suelen tardar hasta 14 días. En ese sentido, esperar el aislamiento para iniciar el tratamiento podría perjudicar al paciente, por lo que se sugiere decidir con los datos clínicos e imagenológicos disponibles.

No existen guías que sustenten un manejo de primera línea. Históricamente, se cree que el uso de terapia doble o triple disminuye la mortalidad⁹9. Gombert ME, Aulicino TM, duBouchet L, Silverman GE, Sheinbaum WM. Therapy of experimental cerebral nocardiosis with imipenem, amikacin, trimethoprim-sulfamethoxazole, and minocycline. Antimicrob Agents Chemother. 1986;30(2):270-273. doi: 10.1128/AAC.30.2.270.
https://doi.org/10.1128/AAC.30.2.270... . Tipificar la especie de Nocardia sp. o conocer su perfil de susceptibilidad permite al médico escoger la terapia antimicrobiana adecuada, ya que especies como N. farcinica y N. brasilensis reportan altas tasas de resistencia a TMP-SMX e imipenem¹⁴14. Glupczynski Y, Berhin C, Janssens M, Wauters G. Determination of antimicrobial susceptibility patterns of Nocardia spp. from clinical specimens by Etest. Clin Microbiol Infect. 2006;12:905-912. doi: 10.1111/j.1469-0691.2006.01460.x.
https://doi.org/10.1111/j.1469-0691.2006... . En general, TMP-SMX, linezolid y amikacina son activos contra >95% de los aislados de Nocardia spp.⁴4. Lafont E, Conan PL, Rodriguez-Nava V, Lebeaux D. Invasive Nocardiosis: Disease Presentation, Diagnosis and Treatment - Old Questions, New Answers?. Infect Drug Resist. 2020;13:4601-4613. Published 2020 Dec 22. doi: 10.2147/IDR.S249761.
https://doi.org/10.2147/IDR.S249761... . Para el SNC es preferible un régimen múltiple de dos o tres fármacos⁴4. Lafont E, Conan PL, Rodriguez-Nava V, Lebeaux D. Invasive Nocardiosis: Disease Presentation, Diagnosis and Treatment - Old Questions, New Answers?. Infect Drug Resist. 2020;13:4601-4613. Published 2020 Dec 22. doi: 10.2147/IDR.S249761.
https://doi.org/10.2147/IDR.S249761... ^,55. Haussaire D, Fournier PE, Djiguiba K, Moal V, Legris T, Purgus R, et al. Nocardiosis in the south of France over a 10-years period, 2004-2014. Int J Infect Dis. 2017;57:13-20. doi: 10.1016/j.ijid.2017.01.005.
https://doi.org/10.1016/j.ijid.2017.01.0... . Nuestro manejo se basó en una terapia combinada de un carbapenémico y TMP-SMX, a 15 mg/kg/día de TMP. Se ha reportado el uso de dosis altas de TMP-SMX, de hasta 90 mg/kg/día³3. Anagnostou T, Arvanitis M, Kourkoumpetis TK, Desalermos A, Carneiro HA, Mylonakis E. Nocardiosis of the central nervous system: experience from a general hospital and review of 84 cases from the literature. Medicine (Baltimore). 2014;93(1):19-32. doi: 10.1097/MD.0000000000000012.
https://doi.org/10.1097/MD.0000000000000... ; no obstante, se deben considerar tratamientos de largo plazo y los efectos adversos como mielotoxicidad y falla renal. La asociación de un tercer fármaco bactericida, como la amikacina, es efectiva y se recomienda en infecciones graves o con compromiso del SNC ⁴4. Lafont E, Conan PL, Rodriguez-Nava V, Lebeaux D. Invasive Nocardiosis: Disease Presentation, Diagnosis and Treatment - Old Questions, New Answers?. Infect Drug Resist. 2020;13:4601-4613. Published 2020 Dec 22. doi: 10.2147/IDR.S249761.
https://doi.org/10.2147/IDR.S249761... ^,55. Haussaire D, Fournier PE, Djiguiba K, Moal V, Legris T, Purgus R, et al. Nocardiosis in the south of France over a 10-years period, 2004-2014. Int J Infect Dis. 2017;57:13-20. doi: 10.1016/j.ijid.2017.01.005.
https://doi.org/10.1016/j.ijid.2017.01.0... ; sin embargo, debido al compromiso renal y su antagonismo con linezolid ¹⁵15. Tripodi MF, Durante-Mangoni E, Fortunato R, Cuccurullo S, Mikami Y, Farina C, et al. In vitro activity of multiple antibiotic combinations against Nocardia: relationship with a short-term treatment strategy in heart transplant recipients with pulmonary nocardiosis. Transpl Infect Dis. 2011;13(4):335-343. doi: 10.1111/j.1399-3062.2010.00588.x.
https://doi.org/10.1111/j.1399-3062.2010... , no se consideró en el tratamiento. Respecto a elección del carbapenémico; si bien, imipenem es el medicamento de elección, se decidió por meropenem debido a su menor riesgo de convulsiones ²2. Rafiei N, Peri AM, Righi E, Harris P, Paterson DL. Central nervous system nocardiosis in Queensland: A report of 20 cases and review of the literature. Medicine (Baltimore). 2016;95(46):e5255. doi: 10.1097/MD.0000000000005255.
https://doi.org/10.1097/MD.0000000000005... .

En conclusión, se sugiere que en todo paciente adulto con absceso cerebral múltiple y, más aún, con alguna lesión pulmonar o cutánea, debería considerarse nocardiosis como opción diagnóstica. La identificación de la especie de Nocardia sp. tiene implicancias terapéuticas, pero debido a la demora en su identificación, se sugiere iniciar el tratamiento empírico. Una vez logrado el aislamiento del bacilo, ya sea por cultivo o por técnica molecular, se procede al antibiograma para decidir si se mantiene o se cambia el antibiótico.

Referencias bibliográficas

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