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Renacimiento de la terapia antisentido

 

 

La terapia antisentido, es decir, aquella basada en el empleo de oligonucleótidos antisentido expresamente diseñados para bloquear la acción de determinados genes, había sido calificada como promisoria hacia 1992; ese año, la revista Science la incluyó entre las 10 principales áreas de investigación. En rigor, el fundamento de la terapia antisentido es sencillo: un oligonucleótido diseñado para ser parte complementaria (antisentido) de determinado ácido ribonucleico (ARN) mensajero, prevendría la expresión de la correspondiente proteína y con ello la actividad del gen involucrado. Fue un bioquímico de Harvard quien inicialmente propuso que una terapia antisentido podría resultar eficaz para tratar enfermedades vinculadas con una actividad genética anormal y quien inició la elaboración comercial de oligonucleótidos antisentido. Con el tiempo, algunos investigadores empezaron a dudar de las verdaderas posibilidades terapéuticas de la terapia antisentido, ya que muchas de las moléculas en evaluación no se comportaban de la forma esperada e inducían efectos indeseables en animales de experimentación. Por ejemplo, en el laboratorio se había confirmado la obtención de moléculas antisentido capaces de reducir la replicación in vitro del virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), es decir, del agente causal del sida; pero cuando esos mismos compuestos de primera generación (fosforotioatos) se administraron a monos, no actuaron de acuerdo a lo previsto: algunos no pudieron llegar a las células blanco y otros superaron muy poco en eficacia a los oligonucleótidos usados a manera de controles, que ni siquiera complementaban el ARN mensajero. Además, el tratamiento provocó una respuesta inmunitaria tan intensa que llegó a ser causa de muerte en algunos animales. No obstante, ya están surgiendo explicaciones y soluciones para estos problemas. Dado que los iones sulfuro eran los responsables de los efectos nocivos, se han creado compuestos de segunda generación con una menor carga eléctrica negativa. Con respecto a la incapacidad de complementar al ARN mensajero, se acepta que aproximadamente una de cada 30 a 40 moléculas antisentido es la más apta para cumplir esa función, ya que las secuencias del ARN mensajero elegido como blanco no tienen igual afinidad para todas las moléculas. Asimismo, la extrema y en ocasiones letal activación inmunitaria puede reducirse mediante la administración de una dosis única de oligonucleótidos.

En última instancia, son los estudios clínicos los que han de confirmar o no la eficacia de la terapia antisentido. Hasta ahora se están dando resultados promisorios. En una reunión de la Sociedad Americana de Oncología Clínica celebrada en mayo de este año, un oncológo y farmacólogo de la Universidad de Stanford notificó la detención de diseminación en tres casos de cáncer de ovario de un total de 17 después de la administración de un oligonucleótido de 20 bases que había causado pocos efectos tóxicos en la fase I del estudio. También se han elaborado compuestos que, según un estudio que ya está en fase II, bloquearon la replicación del citomegalovirus, agente causal de retinopatías en muchos pacientes de sida. A fines de febrero de 1997, se habían anunciado resultados alentadores en la fase II del tratamiento de la enfermedad de Crohn: un compuesto antisensentido estaba inhibiendo la síntesis de la proteína de adhesión celular que favorece la penetración de células inflamatorias. Al mes del tratamiento, la enfermedad había remitido en casi la mitad de los 15 pacientes tratados, pero no en los cinco pacientes controles. En la citada reunión un farmacólogo de la Universidad de Chapel Hill, Carolina del Norte, destacó el papel que en el tratamiento de la talasemia, forma hereditaria de anemia a menudo causada por mutaciones del gen que codifica la subunidad beta de la hemoglobina, pueden llegar a desempeñar ciertos oligonucleótidos antisentido que permiten la expresión de una betaglobina normal.

Para los optimistas, se está presenciando un renacimiento de la terapia antisentido; para los más críticos, sigue existiendo la posibilidad de que las moléculas antisentido alcancen blancos que no sean los adecuados. Pero ambos coinciden en que la disponibilidad de una tecnología más evolucionada ha de favorecer la resolución teórica de muchos problemas todavía vigentes en torno a este enfoque terapéutico renovado. (Roush W. Antisense aims for a renaissance. Science 1997;276:1192-1193).

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