INSTANTÁNEAS

 

El liraglutide permite controlar la glucemia sin aumento de peso en pacientes con diabetes tipo 2

 

 

La diabetes tipo 2 es una enfermedad caracterizada por la resistencia a la insulina y la presencia de células b deficientes, y está asociada con la hiperglucagonemia, el aumento de la producción de glucosa en el hígado y la obesidad. Los pacientes con diabetes tipo 2 segregan menos cantidad de péptido 1 similar al glucagón (PG-1) durante las comidas. Diversos estudios han demostrado que la hormona PG-1 estimula la secreción de insulina, inhibe la secreción de glucagón en dependencia de los niveles de glucosa y retrasa el vaciamiento gástrico, lo que provoca la disminución del apetito y la pérdida de peso de los pacientes. Sin embargo, la vida media del PG-1 natural es muy corta (alrededor de 1 minuto) debido a la acción de la enzima dipeptidil peptidasa I. Además, se ha demostrado que para ejercer su acción, el PG-1 debe estar presente permanentemente en el torrente sanguíneo. A pesar de estos inconvenientes, esta hormona puede servir para el tratamiento de la diabetes tipo 2.

El liraglutide es un análogo acilado del PG-1, de acción prolongada, que actúa como antagonista de los receptores de esta hormona. Estudios realizados en animales y humanos han demostrado el efecto positivo de este fármaco en la reducción de las concentraciones de glucosa en sangre y la seguridad de su empleo. La vida media del liraglutide después de una dosis única o de múltiples dosis es de aproximadamente 12 horas, tanto en personas sanas como en pacientes con diabetes tipo 2. El régimen terapéutico se basa en una inyección diaria.

El objetivo de este estudio fue determinar la eficacia y la seguridad del liraglutide después de 12 semanas de tratamiento en pacientes con diabetes tipo 2. Para ello se realizó un ensayo clínico multicéntrico aleatorizado con doble enmascaramiento. A los pacientes se les pidió mantener durante la realización del ensayo la dieta acostumbrada y sus programas de ejercicios habituales. Después de un reposo farmacológico de cuatro semanas durante el cual se suspendieron los tratamientos con hipoglucemiantes orales, los pacientes se asignaron a uno de cinco grupos que recibieron diferentes dosis de liraglutide (0,045, 0,225, 0,45, 0,60 ó 0,75 mg) o placebo. También se estableció un grupo testigo que recibió de 1 a 4 mg de sulfonilurea (glimepiride). El ensayo se llevó a cabo entre diciembre de 2000 y octubre de 2001 en los países escandinavos y en el Reino Unido.

En total se evaluaron 311 pacientes con diabetes tipo 2 de uno u otro sexo, de 30 años de edad o más y con índice de masa corporal de 40 kg/m2 o menos. Todos recibían tratamiento con algún hipoglucemiante oral (con valores de HbA1c< 9,5%) o mantenían una dieta de control (con valores de HbA1c de 7,5 a 10,0%). Se excluyó a los pacientes con enfermedades hepáticas o renales, insuficiencia cardíaca, angina de pecho inestable, antecedentes de infarto del miocardio en los 12 meses anteriores al estudio, tratamiento concomitante con tiazolidinedionas o algún otro medicamento en investigación, u otra enfermedad que pudiera incidir en la diabetes del paciente o en sus posibilidades de participar en el ensayo hasta el final. Se excluyó también a las mujeres embarazadas, las que estaban amantando a sus hijos pequeños y las que no empleaban algún anticonceptivo adecuado. Los pacientes que durante el ensayo presentaron valores de glucosa plasmática en ayunas superiores a 15 mmol/L se retiraron del ensayo.

Para el análisis final se tomaron en cuenta 190 pacientes que se estudiaron en siete ocasiones: durante el tamizaje inicial; al inicio del tratamiento; después de 1, 4, 8 y 12 semanas de tratamiento; y durante el seguimiento. No se encontraron diferencias significativas entre los diferentes grupos de pacientes en el momento del inicio del ensayo.

Este estudio fue el primero en demostrar la mejoría sostenida en el control de la glucemia después del tratamiento prolongado con liraglutide con una dosis diaria y esta mejoría pudo observarse desde la primera semana de tratamiento. Después de 12 semanas, los valores de HbA1c disminuyeron en todos los grupos, excepto en el correspondiente a la menor dosis de liraglutide y esta reducción fue estadísticamente significativa entre los grupos que emplearon las dos dosis mayores con relación al grupo que recibió placebo. Con estas dosis, el efecto del liraglutide sobre los valores de HbA1c fue similar al obtenido con glimepiride. Este efecto aumentó a medida que avanzó el tratamiento. La mayor disminución en los valores de HbA1c se observó al final de las 12 semanas de tratamiento con la mayor dosis de liraglutide, aunque al parecer esta tendencia podía haber continuado si no se hubiera interrumpido el tratamiento. Se observó que 59% de los pacientes que completaron el ensayo en los dos grupos con mayores dosis de liraglutide alcanzaron valores de HbA1c< 7% después de 12 semanas.

Las concentraciones de glucosa sérica en ayunas disminuyeron durante el ensayo en la mayoría de los grupos de tratamiento, con reducciones significativas entre los grupos que emplearon dosis de 0,225, 0,60 y 0,75 mg de liraglutide en comparación con el grupo que recibió placebo. El efecto de la mayor dosis de liraglutide fue similar al observado en el grupo que recibió glimepiride. En los grupos tratados con liraglutide, los valores de glucosa sérica en ayunas disminuyeron a partir de la primera semana del ensayo.

En promedio, la función de las células b (según los valores de insulina y glucosa en ayunas) fue significativamente mejor después de las 12 semanas del ensayo en el grupo tratado con 0,75 mg de liraglutide que en el grupo que recibió placebo. En cuanto a la resistencia a la insulina, no se observaron diferencias significativas entre los tres tratamientos (liraglutide, glimepiride y placebo). Además, la disminución de la relación proinsulina:insulina fue estadísticamente mejor en el grupo que recibió 0,75 mg de liraglutide en comparación con el que recibió placebo. No se observaron diferencias estadísticamente significativas en cuanto a los valores de insulina en ayunas, de péptido C y de glucagón entre los grupos tratados con liraglutide y el que recibió placebo.

De los 135 pacientes que recibieron liraglutide, solo 1 (0,7%) (del grupo que recibió 0,50 mg) sufrió un episodio menor de hiploglucemia (definida por valores de glucosa en sangre < 2,8 mmol/L) y 7 (5,2%) informaron síntomas de hipoglucemia. Esta proporción fue menor que la observada en el grupo de glimepiride (N = 26), en el que 4 pacientes (5,4%) sufrieron episodios menores de hipoglucemia y 5 (19,2%) informaron de haber tenido síntomas de hipoglucemia.

El peso corporal disminuyó en 1,2 kg en el grupo que recibió 0,45 mg de liragluide en comparación con el grupo que recibió placebo (P = 0,0184). Esta observación respalda los hallazgos de que el PG-1 reduce el consumo de energía en los pacientes.

El número de pacientes que presentaron reacciones adversas (según la información espontánea ofrecida por los participantes) fue similar en todos los grupos que recibieron liraglutide o placebo (81 de 135 [60%] frente a 16 de 29 [55%], respectivamente), y fue menor en el grupo testigo que recibió glimepiride (9 de 26, 35%). En general, las reacciones adversas informadas fueron leves o moderadas y en todos los casos se resolvieron completamente. Las reacciones adversas más frecuentes fueron dolor de cabeza y nauseas, que son las informadas habitualmente para el fármaco evaluado. No se detectaron anticuerpos contra el medicamento. Los resultados de laboratorio no mostraron alteraciones en los signos vitales o electrocardiográficos que afectaran a los pacientes.

En conclusión, el liraglutide permitió reducir las concentraciones de glucosa en sangre en pacientes con diabetes tipo 2 sin provocar el aumento de peso o del riesgo de hipoglucemia. (Madsbad S, Schmitz O, Ranstam J, Jakobsen G, Matthews DR, et al. Improved glycemic control with no weight increase in patients with type 2 diabetes after once-daily treatment with the long-acting glucagon-like peptide 1 analog liraglutide (NN2211). A 12-week, double-blind, randomized, controlled trial. Diabetes Care. 2004;27:1335­42.)

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