RESUMEN

Objetivo.

Describir el proceso de la reestructuración del Comité Nacional de Expertos y su impacto en el análisis de causalidad de eventos supuestamente atribuibles a la vacunación o inmunización (ESAVI) en el contexto del seguimiento de la seguridad de las vacunas durante la pandemia de COVID-19, en el período 2020-2023.

Método.

Informe sobre la experiencia de conformación y operación del Comité Nacional de Expertos de México durante el período mencionado.

Resultados.

Durante el período 2020-2023 se notificaron 1 293 ESAVI graves posteriores a la vacunación para la COVID 19; una vez evaluados y clasificados 98,6% (1 275) de ellos, se conformaron 10 subcomités por especialidades.

Conclusiones.

La reestructuración y evaluación a través una serie de pasos previos, junto con la herramienta de análisis de causalidad de la Organización Mundial de la Salud, han posibilitado la generación de documentos científicos que respaldan la seguridad de las vacunas y mantener la confianza en la vacunación.

Palabras clave
Efectos colaterales y reacciones adversas relacionados con medicamentos; vacunas contra la covid-19; comisión para la evaluación de medicamentos; comité de profesionales; México

ABSTRACT

Objective.

To describe the process of restructuring the National Expert Committee and its impact on the causality assessment of events supposedly attributable to vaccination or immunization (ESAVI) in the context of vaccine safety monitoring during the COVID-19 pandemic, 2020-2023.

Method.

A report was prepared on the experience of creating and operating Mexico’s National Expert Committee during the aforementioned period.

Results.

During the 2020-2023 period, 1293 severe ESAVIs were reported after COVID-19 vaccination; after 98.6% (1275) of them had been assessed and classified, 10 specialized subcommittees were formed.

Conclusions.

Restructuring of the committee, assessment of adverse events with a series of prior steps, and use of the World Health Organization’s causality assessment tool made it possible to generate scientific documents to validate vaccine safety and maintain trust in vaccination.

Keywords
Drug-related side effects and adverse reactions; COVID-19 vaccines; drug evaluation commission; professional staff committees; Mexico

RESUMO

Objetivo.

Descrever o processo de reestruturação do Comitê Nacional de Especialistas e seu impacto na análise de causalidade de eventos supostamente atribuíveis à vacinação ou imunização (ESAVI) no contexto do monitoramento da segurança das vacinas durante a pandemia de COVID-19, no período de 2020 a 2023.

Método.

Relato da experiência de formação e funcionamento do Comitê Nacional de Especialistas do México durante o período mencionado.

Resultados.

No período de 2020 a 2023, foram notificados 1293 ESAVI graves pós-vacinação contra a COVID–19; após avaliação e classificação de 1275 (98.6%) desses eventos, foram formados 10 subcomitês para diferentes especialidades.

Conclusões.

A reestruturação do Comitê de Especialistas e avaliação dos eventos adversos por meio de uma série de passos anteriores, juntamente com o uso da ferramenta de análise de causalidade da Organização Mundial da Saúde, possibilitaram a geração de documentos científicos que corroboram a segurança das vacinas e mantêm a confiança na vacinação.

Palavras-chave
Efeitos colaterais e reações adversas relacionados a medicamentos; vacinas contra COVID-19; comissão para avaliação de medicamentos; comitê de profissionais; México

En el año 2020, en el contexto de la pandemia de COVID-19 y ante la introducción de nuevas vacunas para el control de la pandemia, la Organización Mundial de la Salud (OMS) recomendó reforzar el proceso del análisis de causalidad como parte del ciclo de vigilancia de eventos supuestamente atribuibles a la vacunación o inmunización (¹1. Organización Mundial de la Salud. Guidance on developing a national deployment and vaccination plan for COVID-19 vaccines. Ginebra: OMS; 2021. Disponible en: https://www.who.int/publications-detail-redirect/WHO-2019-nCoV-Vaccine-deployment-2021.1-eng
https://www.who.int/publications-detail-... ) mediante la revisión de casos de manera sistemática por un comité multidisciplinario de expertos (²2. Organización Panamericana de la Salud. Manual de vigilancia de eventos supuestamente atribuibles a la vacunación o inmunización en la Región de las Américas. Washington, D.C.: OPS; 2021. Disponible en: https://iris.paho.org/handle/10665.2/55384
https://iris.paho.org/handle/10665.2/553... ) y orientando el uso de la herramienta de análisis de causalidad de la OMS que establece los pasos de validar la elegibilidad para iniciar el proceso, determinar los criterios mínimos para la evaluación de causalidad, realizar una revisión sistemática de información disponible y una establecer una clasificación final (³3. Organización Mundial de la Salud. Causality assessment of an adverse event following immunization (AEFI). Ginebra: OMS; 2019. Disponible en: https://www.who.int/publications-detail-redirect/9789241516990
https://www.who.int/publications-detail-... ). El objetivo de la vigilancia de ESAVI en México es notificar, detectar nuevos casos y monitorear el incremento de los ESAVI que permita obtener datos sobre la seguridad de las vacunas para mantener la confianza de la población en la vacunación.

En la actualidad, la vigilancia se lleva a cabo en conjunto con tres instituciones: 1) la Dirección General de Epidemiología (DGE), responsable de llevar a cabo la vigilancia epidemiológica de las enfermedades prevenibles por vacunación y de la consolidación de las notificaciones nacionales provenientes del Sistema nacional de Salud (SNS) de las instituciones públicas y privadas; 2) el Centro Nacional para la Salud de la Infancia y la Adolescencia (CENSIA), encargado del Programa Ampliado en Inmunizaciones, el Secretariado técnico del Comité, responsable de garantizar la investigación de los ESAVI a través del SNS; y 3) la Comisión Federal para la Protección contra Riesgos Sanitarios (COFEPRIS), encargada de consolidar las notificaciones de la industria farmacéutica, y emitir las políticas y lineamientos en farmacovigilancia del país (⁴4. Centro Nacional para la Salud de la Infancia y Adolescencia. Manual de eventos supuestamente atribuibles a la vacunación o inmunización (ESAVI). ciudad de México: Secretaría de Salud; 2015. Disponible en: http://www.gob.mx/salud|censia/documentos/manual-de-eventos-supuestamente-atribuibles-a-la-vacunacion-o-inmunizacion-esavi
http://www.gob.mx/salud|censia/documento... ). Con respecto al análisis de casualidad, desde el 2018 el país contaba con un Comité Nacional de Expertos (CNE), conformado por personal médico del Hospital Infantil de México Federico Gómez y del Instituto Nacional de Pediatría e instituciones del SNS. Estos profesionales se reunían tres veces por año de manera presencial y se presentaban, como máximo, cinco casos por sesión. Los médicos tratantes de cada caso se trasladaban desde alguna de las 31 entidades federativas a la Ciudad de México para presentarlos ante el CNE.

Durante la pandemia se tuvo la necesidad de iniciar la vacunación con la introducción de nueve vacunas nuevas en el país. El inicio de la vacunación se llevó a cabo el 24 de diciembre del 2020 en las entidades federativas de Coahuila, la Ciudad de México, el Estado de México y Querétaro con la autorización para uso de emergencia de las primeras vacunas contra el SARS-CoV-2 en el país, la BNT162b2 (Pfizer-BioNTech) y la ChAdOx1-S (Oxford-AstraZeneca) (⁵5. Secretaría de Salud. Arranca vacunación contra COVID-19 en México. Ciudad de México: Secretaría de Salud; 2020. Disponible en: http://www.gob.mx/salud/prensa/266-arranca-vacunacion-contra-covid-19-en-mexico
http://www.gob.mx/salud/prensa/266-arran... ).

Para llevar a cabo el análisis de causalidad de vacunas contra la COVID-19, México reconformó el Comité con profesionales provenientes de los Institutos Nacionales de Salud y Hospitales de Alta Especialidad, que son centros de referencia en investigación y hospitales de tercer nivel nacional, para evaluar todos los casos de ESAVI graves posvacunación contra la COVID-19. El CNE para la evaluación de los ESAVI graves está integrado por personal de salud de las diferentes disciplinas del SNS y de la Comisión Coordinadora de Institutos Nacionales de Salud y Hospitales de Alta Especialidad (CCINSHAE), y se encarga de realizar la evaluación a través de la herramienta de la OMS (³3. Organización Mundial de la Salud. Causality assessment of an adverse event following immunization (AEFI). Ginebra: OMS; 2019. Disponible en: https://www.who.int/publications-detail-redirect/9789241516990
https://www.who.int/publications-detail-... ), adaptada al país en las categorías de clasificación. El CNE se activa ante ESAVI graves por vacunas contra la COVID-19 y, a partir del año 2023, se han incluido las vacunas del calendario oficial.

Con la modalidad previa de funcionamiento, el CNE no daba abasto para evaluar todos los casos de ESAVI graves notificados en plena pandemia; por lo que surgió la necesidad de restructurarlo. El objetivo del presente artículo es describir el proceso de la reestructuración del CNE y su impacto en el análisis de causalidad de ESAVI en el contexto del seguimiento de la seguridad de las vacunas durante la pandemia de COVID-19, en el período 2020-2023.

MATERIALES Y MÉTODO

Informe de experiencia de conformación y operación del Comité nacional de expertos de México durante el período 2020-2023.

Convocatoria y conformación

El CNE se conformó en dos partes, una técnica y una científica. La parte técnica está representada por el secretario técnico, supervisado por el CENSIA. A su vez, este tiene la responsabilidad de coordinar las actividades del Comité con las diferentes instituciones de seguridad social de México, como el Instituto Mexicano del Seguro Social, el Instituto de Seguridad y Servicios Sociales de los Trabajadores del Estado, Petróleos Mexicanos, la Secretaría de la Defensa, la Secretaría de Marina, la DGE y la COFEPRIS; los representantes propuestos por dichos organismos tienen derecho a voz, pero no a voto, para la evaluación a la causalidad y clasificación final de los casos.

La parte científica está representada por el coordinador del Comité y 32 especialistas o subespecialistas con derecho a voz y a voto para la evaluación a la causalidad y clasificación final de los casos. Estos profesionales son convocados a través de una invitación directa por parte del coordinador del CNE a los miembros por su destacada labor profesional y académica en el ámbito clínico o científico, se distribuyen en diez subgrupos de cinco a diez miembros en las sesiones por área de experticia para la sesión de preevaluación y agilidad del proceso. Los especialistas con voz y voto son propuestos por las instituciones antes mencionadas y elegidos por los miembros del Comité; estos son considerados por el Comité nacional y electos en votación abierta.

En el año 2021 se formaron los primeros ocho subcomités conformados por médicos especialistas en neurología, geriatría, inmunología y alergia, patología, hematología, cardiología y gineco-obstetricia. A finales de ese año e inicio del 2022, se conformaron los subcomités de hematología, cardiología, infecto-neumología, muerte súbita, pediatría y misceláneas. Este último subcomité está conformado por especialistas en dermatología, medicina interna, oftalmología y pediatría. Cada miembro cuenta con derecho a voz y a voto para la evaluación de la causalidad y clasificación final de los casos. La evaluación de la causalidad y los resultados emitidos del Comité son a título personal, los miembros no representan de manera oficial a sus instituciones y no reciben compensación alguna.

El CNE es el responsable de sesionar los casos de ESAVI graves a nivel nacional que pongan en peligro la vida del paciente, hospitalizado, invalidez o incapacidad, defunción, así como los ESAVI relacionados con vacunas nuevas y seleccionados por el CENSIA con base en el diagnóstico clínico para el envío a uno de los diez subcomités para la sesión de preevaluación. Desde el 2023, los subcomités se reúnen de forma virtual cada quince días (antes, la frecuencia era semanal) para analizar cada caso de ESAVI grave notificado.

Todas las reuniones se graban en video, y se le solicita a cada miembro que anote determinados datos en el chat de la sesión, como el nombre completo, la institución de procedencia, la aceptación de acuerdo de confidencialidad y la ausencia de conflicto de intereses. Al finalizar la reunión, el CENSIA elabora una minuta que incluye la evaluación a la causalidad y las recomendaciones emitidas por los expertos.

Antes de la sesión de los subcomités y el CNE, el secretariado solicita toda la información en formato digital del expediente clínico, junto a una presentación que incluya toda la investigación del caso del ESAVI grave al nivel estatal correspondiente. El CENSIA coteja la información con una cédula de verificación que incluye las variables más importantes que deben tener los casos para ser presentados ante los diferentes subcomités.

Sesión de subcomités de preevaluación

El grupo de médicos tratantes de la entidad federativa correspondiente presentan los casos al subcomité con base en el diagnóstico clínico. El coordinador de cada subcomité realiza el concentrado de los casos sesionados y preevaluados en una plantilla de PowerPoint estandarizada y resumida por los miembros de cada grupo, con información relevante del paciente y clasificado por gravedad y análisis de causalidad. Durante la sesión de los casos se revisa la elegibilidad. En este paso se confirma si la vacuna fue aplicada antes de que ocurriera el ESAVI y se obtiene toda la información recopilada durante la investigación. Con la presentación de los casos por parte del equipo médico tratante y de la investigación, los especialistas realizan preguntas adicionales, solicitan estudios de gabinete, y gestionan enlaces para estudios especializados con instituciones nacionales para confirmar el diagnóstico final, la clasificación por gravedad y el nivel de certeza del diagnóstico mediante el uso de definiciones de Brighton (⁶6. García-Grimshaw M, Ceballos-Liceaga SE, Hernández-Vanegas LE, Núñez I, Hernández-Valdivia N, Carrillo-García DA, et al. Neurologic adverse events among 704,003 first-dose recipients of the BNT162b2 mRNA COVID-19 vaccine in Mexico: a nationwide descriptive study. Clin Immunol Orlando Fla. 2021;229:108786.), escalas WAO (⁷7. Organización Panamericana de la Salud. ESAVI: herramienta electrónica de apoyo para la evaluación de causalidad. Washington D.C.: OPS. Disponible en: https://www.paho.org/es/temas/servicios-salud/esavi-herramienta-electronica-apoyo-para-evaluacion-causalidad
https://www.paho.org/es/temas/servicios-... ) o Brown (8) según el subcomité actuante, y realizar una revisión de la literatura científica disponible.

Sesión del Comité Nacional de Expertos

Durante la sesión se presentan los casos preevaluados en cada uno de los subcomités. Se llevan a cabo los cuatro pasos para llegar a la evaluación a la causalidad del caso de ESAVI grave:

1. Elegibilidad.

2. Lista de verificación: cada subcomité realiza una revisión de la literatura publicada sobre casos similares, se verifica la presencia de informes previos en las bases de datos internacionales de ESAVI (p. ej., VigiFlow) y se plantean hipótesis sobre la fisiopatología del evento. La COFEPRIS aporta información con base en la investigación relacionada a la casuística a nivel nacional y la notificación de la base global; el CNE se retroalimenta de la información y emite una evaluación final de la causalidad y sus recomendaciones correspondientes.

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   FIGURA 1.
   Procedimiento para llevar a cabo el análisis de causalidad del Comité Nacional de Expertos de los eventos supuestamente atribuibles a la vacunación o inmunización graves, México, 2023

3. Algoritmo: posibilita una tendencia sobre la causalidad con la información de la lista de verificación recabada en el paso 2.

4. Clasificación: permite dar una interpretación más precisa sobre el algoritmo y concluir con el resultado final de la relación causal, con base en la clasificación de la OMS ajustada al país (9) (figura 2).

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   FIGURA 2.
   Clasificación con base en la evaluación de la causalidad de los eventos supuestamente atribuibles a la vacunación o inmunización, 2023, México

RESULTADOS

Durante el período 2020-2023 se notificaron 1 293 ESAVI graves posteriores a la vacunación contra la COVID-19, 98,6% (1 275) se evaluaron y clasificaron, y 1,4% quedan por evaluar.

Durante el año 2020, se llevó a cabo una reunión del CNE para dictaminar el primer caso notificado como ESAVI grave un cuadro de anafilaxia por la aplicación de la vacuna BNT162b2. Este caso fue sesionado en dos reuniones del CNE, y se llegó a una evaluación de causalidad (A1. Asociación causal consistente con la vacunación, evento relacionado con la vacuna). En el año 2021 se realizaron 45 reuniones del CNE y 127 reuniones de preevaluación de los diferentes subcomités de expertos, donde se trató 70% (627 casos) de los 896 casos de ESAVI graves notificados en ese año. En el año 2022 representó 19,76 % (252) del total de ESAVI graves evaluados (cuadro 1).

Durante el 2021, el CNE, junto con el subcomité de patología, ocupó un lugar muy destacado durante el proceso de la evaluación de los ESAVI graves. Los casos notificados y con desenlace de defunción eran investigados por el Estado en colaboración con los subespecialistas del subcomité de patología, que se trasladaron al lugar donde ocurrió la defunción para realizar la necropsia junto a los patólogos del Estado. Su participación fue fundamental, con el apoyo financiero de la oficina de representación de la Organización Panamericana de la Salud en México para el traslado del personal.

En el año 2022 se realizaron 25 reuniones del CNE y 135 reuniones de preevaluación de los subcomités; se trataron 98% (247) de los 252 casos de ESAVI graves notificados.

Al año siguiente, debido a la disminución considerable de la vacunación y de las notificaciones de ESAVI graves, se realizaron 17 reuniones del CNE y 65 reuniones de preevaluación de los subcomités, en las que se analizó 98% (123) de los 126 casos de ESAVI graves notificados, así como los ESAVI graves pendientes de años anteriores.

Durante el período 2020-2023 se notificaron 1 293 ESAVI graves posteriores a la vacunación contra la COVID-19, con un total de 1 275 ESAVI graves, que corresponden a 98,6% del total de los notificados. Se aplicaron 211 743 750 dosis de vacunas contra la COVID-19, con una tasa global de 6 ESAVI graves por cada 100 000 dosis aplicadas.

De las 415 sesiones realizadas durante el período del 2020-2023, 78,7% de las reuniones programadas corresponden a las evaluaciones del 2021 por los distintos subcomités de expertos, consideradas como preevaluaciones para luego confirmar la evaluación a nivel nacional.

En cuanto a la distribución de sesiones realizadas por los subcomités de expertos, se registraron 32,4% para neurología (106 casos); 15,29% para inmunología (50 casos); 11,92% para cardiología (39 casos); 8,25% para misceláneas (27 casos); 7,66% para infectología (25 casos) 7,33% para hematología (24 casos); 7,03 % para geriatría (23 casos); 7,03% para gineco-obstetricia (23 casos); 3,05% para patología y muerte súbita (10 casos) (cuadro 2).

Clasificación

En el cuadro 3 se muestra la clasificación de los ESAVI graves por parte del CNE y los subcomités.

Se han publicado diferentes documentos que aportan la experiencia mexicana a la comprensión de la seguridad vacunal. Dado que el comité se integró inicialmente alrededor de un caso neurológico, dicho grupo de expertos recabó los eventos adversos de tipo neurológico ocurridos en quienes recibieron las primeras 700 000 dosis de la vacuna BNT162b2 (Pfizer-BioNTech). Este grupo de profesionales mostró por primera vez, y a nivel mundial, un número reducido de ESAVI grave, con la consiguiente percepción de seguridad de la vacuna. Posteriormente, se analizaron otras manifestaciones clínicas, incluidas crisis convulsivas, enfermedad vascular cerebral, síndrome de Guillain-Barré y anafilaxia; todos estos casos mostraron que las vacunas utilizadas en México tienen un perfil de seguridad (10).

DISCUSIÓN

La reestructuración de los recursos humanos, la modalidad de reunión y el funcionamiento del CNE permitió evaluar 98,6% de los ESAVI graves notificados en el contexto de la respuesta a la COVID-19 y la introducción de las nuevas vacunas en el país hasta el año 2023. La organización de un Comité nacional de expertos y subcomités de diferentes especialidades permitió una vigilancia epidemiológica pasiva de los ESAVI posteriores a la vacunación contra el SARS CoV-2 en México a nivel nacional, estatal y jurisdiccional.

La coordinación del secretariado por parte del CENSIA con la DGE, COFEPRIS y el SNS fue fundamental, con base en las responsabilidades de cada institución establecidas en el país. La estandarización de las herramientas de recopilación de datos para las sesiones y validación de datos de las presentaciones permitió mejorar la recopilación de datos relacionados con la investigación y la atención médica en los equipos locales.

La selección de los casos que habría de evaluar el CNE revistió una particular complejidad en virtud del gran número de casos notificados y del tiempo limitado para su discusión exhaustiva en el comité. La revisión de las notificaciones por parte del CENSIA enviadas por la DGE permitió una selección previa de los diagnósticos presuntivos y una discusión ágil en los subcomités específicos. La coordinación y la estrategia logró avanzar con rapidez, así como evaluar la elegibilidad, el diagnóstico y la clasificación de causalidad de los casos notificados a través de la colaboración de los profesionales de salud de los distintos niveles de gestión que contribuyeron desde la atención médica, la detección, la notificación y la investigación en un intercambio de información en tiempo real mediante la modalidad virtual.

La modalidad virtual hizo posible la eficiencia y éxito de la estrategia al permitir la participación de numerosos profesionales desde sus localidades de origen, lo que les permitió ahorrar tiempo de traslado y costos de los desplazamientos; también facilitó la programación y conciliación de las agendas de los numerosos expertos involucrados de todas las entidades federativas que participan de forma voluntaria. Se observó que los subcomités que recibieron mayor cantidad de eventos para evaluar con base en el diagnóstico presuntivo fueron los de neurología, inmunología y geriatría. El CNE clasificó 50% de los casos con una clasificación C (asociación causal inconsistente con la vacunación), y 16% con A1 (asociación causal consistente con la vacunación). El CNE ha generado documentos científicos que han tenido impacto en la salud pública que respaldan la seguridad de las vacunas contra la COVID-19 y promueven la confianza en la vacunación.

Conclusiones

La experiencia obtenida de la reestructuración, el funcionamiento y la evaluación junto con la herramienta de análisis de causalidad de la OMS (9) puede servir como modelo para otros países que buscan agilizar procesos y estrategias de evaluación de causalidad de ESAVI. Además de mejorar la seguridad de las vacunas en el país y generar evidencia científica, existe la responsabilidad de compartir esta experiencia y conocimientos adquiridos. El desafío futuro radica en mantener la integración del CNE y la participación de los diferentes actores del sector salud. Esto es fundamental para responder a pandemias futuras, ante la introducción de nuevas vacunas y para fortalecer el ciclo de vigilancia de ESAVI para estas y para las vacunas del calendario oficial en todos los niveles de gestión, hechos fundamentales para mantener la confianza en la vacunación en la población.

Declaración

Las opiniones expresadas en este manuscrito son responsabilidad de los autores y no reflejan necesariamente los criterios ni la política de la RPSP/PAJPH y/o de la OPS, ni la opinión oficial de los Centros para el Control y la Prevención de Enfermedades o del Departamento de Salud y Servicios Humanos de EE. UU.

Agradecimientos.

Los autores agradecen a todos los miembros del Comité por su dedicación, compromiso y trabajo arduo; sin su colaboración y esfuerzo, este proyecto no habría sido posible. Su experiencia y sus conocimientos han enriquecido nuestro trabajo: Alejandro Cravioto (OMS), Arturo Cardona (INPER), Raúl Izaguirre (INCICH), Gandi Rayón (COFEPRIS), David Mendoza (INP), Ingrid Urrutia-Breton (HJM), Luis Antonio Meillón (AMEH), Flavio Adrián Grimaldo (INCICH), Luis Miguel Gutiérrez-Robledo (OMS), Karla Espinosa-Bautista (CCINSAHE), Antonio Ortega-Martell (institución privada), Laura Hernández (INNN), María del Mar Saniger-Alba (institución privada), Xel-Ha Domínguez (INCMNSZ), Rafael Carrillo-Meza (CCINSAHE), Alexandra Arias-Mendoza (INCICH), Roger Carrillo (INNN), Raúl Izaguirre Ávila (INCICH), Blanca del Río Navarro (HIM), Alejandro Arce-Salinas (CCINSAHE), Eduardo Carrillo Maravilla (INCMNSZ), Arturo Galindo-Fraga, Rogelio Pérez Padilla (INER), Selene Guerrero Zuñiga (INER), Gabriela Borrayo-Sánchez (IMSS), Martha Eva Viveros (UMSNH), Flavio Adrián Grimaldo (INCICH), Antonio Maza-Larrea (COFEPRIS), Isabel León (INER), Gabriel García Rodríguez (DGE), Irma López-Martínez (INDRE), Belem Torres( INDRE), Santa E. Ceballos-Liceaga (DGE), Guillermo García (DGE), Graciela León Álvarez (DGE), Paola González (COFEPRIS), Eduardo González Guerra (IMSS), Felipe de la Sancha Mondragón (COFEPRIS), César Luna Rivero (INER), Claudia Garrido Galindo (INER), Alberto Aranda Fraustro (INCICH), Emilio Guerra Macias (CENSIA) y Nilson Contreras Carreto (DGCyES).

REFERENCIAS

Fechas de Publicación

Histórico