ARTIGOS ORIGINAIS
Peso ao nascer e síndrome metabólica em adultos: meta-análise
Vera Maria Freitas da SilveiraI; Bernardo Lessa HortaII
IPrograma de Pós graduação em Epidemiologia. Universidade Federal de Pelotas (UFPel). Pelotas, RS, Brasil
IIDepartamento de Medicina Social e Comunitária. Faculdade de Medicina. UFPel. Pelotas, RS, Brasil
Correspondência | Correspondence
RESUMO
OBJETIVO: Analisar as evidências na literatura do efeito do peso ao nascer sobre a ocorrência de síndrome metabólica em adultos.
MÉTODOS: Foram pesquisados nas bases PubMed and LILACS, no período de 1966 a maio de 2006, artigos publicados usando os seguintes descritores: "birth weight" , "birthweight" , "intra-uterine growth restriction (IUGR)", "fetal growth retardation", "metabolic syndrome", "syndrome X", "Reaven's X syndrome". Foram selecionados 224 estudos considerados elegíveis que relatavam estimativas de associação entre peso ao nascer e síndrome metabólica ou seus componentes. Desses, 11 apresentavam razões de odds e foram usados na meta-análise.
RESULTADOS: Com exceção de dois estudos, os demais relataram associação inversa entre peso ao nascer e síndrome metabólica. Comparadas com pessoas de peso normal, a razão de odds do efeito combinado naquelas que nasceram com baixo peso foi de 2,53 (IC 95%: 1,57;4,08). O gráfico de funil sugere viés de publicação e o resultado permanece estatisticamente significativo mesmo em estudos com mais de 400 pessoas (efeito combinado 2,37; IC 95%: 1,15;4,90).
CONCLUSÕES: Baixo peso ao nascer aumenta o risco de síndrome metabólica na idade adulta.
Descritores: Peso ao nascer. Síndrome metabólica. Doenças nutricionais e metabólicas. Meta-análise.
INTRODUÇÃO
O baixo peso ao nascer é um marcador do ambiente intra-uterino e importante fator preditivo para a mortalidade no período neonatal e na infância.57 A partir dos estudos de Barker,3 foi proposto que o baixo peso ao nascer também estaria associado ao desenvolvimento de doenças crônicas no adulto, tais como doença arterial coronariana, hipertensão arterial, acidente vascular cerebral 21 e diabetes mellitus tipo 2. 44
Crianças com retardo de crescimento intra-uterino têm maior risco de ganhar adiposidade corporal após o nascimento. Isso pode levar à obesidade ainda na infância e adolescência, com resistência à insulina, que são os principais mecanismos sugeridos para a síndrome metabólica.46, 58
A síndrome metabólica é definida como o agrupamento de algumas das seguintes características: obesidade central, resistência insulínica (RI), dislipidemia aterogênica, hipertensão, marcadores de inflamação vascular e homeostasia da glicose alterada, que estão associadas ao aumento no risco de doenças cardiovasculares (DCV) e diabetes tipo 2.13
Na última década, surgiram vários estudos sobre a associação entre peso ao nascer e componentes da síndrome metabólica.
Em relação à hipertensão arterial, Adair & Dahly1 avaliaram recentemente os estudos sobre hipertensão e peso ao nascer e encontraram coeficiente de regressão negativo variando entre 0,35 mm Hg e 5,9 mm Hg por kg/ peso. Schluchter45 realizou meta-análise com 55 estudos que avaliaram a associação entre o peso ao nascer e a pressão arterial, em indivíduos com idade entre zero e 75 anos. A estimativa combinada foi de -1,38 mm Hg para a pressão sistólica, ou seja, para um aumento de 1 kg no peso de nascimento a pressão sistólica é reduzida em 1,38 mm Hg. Schluchter45 conclui que existem evidências de um viés de publicação, pois o efeito do peso ao nascer foi maior nos estudos com menor tamanho de amostra. Huxley23 também chegou a essa conclusão em outra meta-análise com 55 estudos, onde o efeito do peso ao nascer foi maior nos estudos com menos de mil participantes (-1,9 mm Hg/kg) em relação aos estudos com mais de 3.000 participantes (-0,6 mm Hg/kg).
No que diz respeito à associação entre peso ao nascer e níveis de colesterol total, Huxley et al24 realizaram uma revisão sistemática e meta-análise, encontrando um coeficiente combinado de -1,39 mg/dL (IC 95%: -1,81;-0,97 mg/dL): para cada aumento de 1 kg no peso ao nascer, diminuía o colesterol total em 1,39 mg/dL. Estudos com pequeno tamanho da amostra e em crianças relataram associações mais fortes, levando à conclusão de que o viés de publicação e resultados baseados em estudos com inadequado controle para fatores de confusão eram responsáveis pela forte associação inversa entre colesterol sérico e peso ao nascer. Além disso, o crescimento intra-uterino tinha pequeno efeito sobre os níveis de colesterol em uma idade posterior, insuficientes para ter impacto sobre o risco cardiovascular. De acordo com Laurén et al,31 não existem evidências que o peso ao nascer esteja associado com os níveis de lipídios séricos em idades posteriores, enquanto que para os triglicérides as evidencias são inconclusivas.
Newsome et al,38 em revisão sistemática sobre peso ao nascer e alterações no metabolismo da glicose, encontraram que a maioria dos 48 estudos relatou: relação inversa entre peso ao nascer e glicemia de jejum e pós-sobrecarga de glicose, concentração de insulina de jejum, prevalência de diabetes mellitus tipo 2, medidas de resistência e de secreção de insulina. Todavia, os achados para esta última característica foram inconsistentes em estudos em adultos.
Kuh et al,29 no Reino Unido, não encontraram relação entre circunferência abdominal e peso ao nascer, só um efeito negativo na relação cintura/quadril, em mulheres, após controlar para peso atual. Em um estudo na China, adultos com os menores ou maiores pesos ao nascer tinham maior risco de obesidade abdominal.52
Segundo Kramer,28 a crença na inexistência da associação entre peso ao nascer e eventos na vida adulta mudou; das críticas em relação às análises empregadas onde muitos estudos só mostravam associação após ajuste para obesidade na vida adulta , para a indagação de qual é o impacto dessa associação em termos de saúde pública.
Os resultados na literatura sobre a associação de peso ao nascer e síndrome metabólica não são uniformes, com alguns estudos mostrando uma associação direta do baixo peso e síndrome metabólica, enquanto outros mostram um efeito protetor, embora não significativo, além de grande amplitude na magnitude do efeito. Embora tenham sido publicadas várias meta-análises sobre a associação entre alguns dos componentes da síndrome metabólica em relação ao peso ao nascer, os autores do presente estudo desconhecem meta-análises relacionando baixo peso ao nascer diretamente com síndrome metabólica. Além disso, pode haver viés de publicação, pois estudos pequenos ou com resultados negativos têm menor chance de serem publicados.30
O objetivo do presente estudo foi analisar as evidências na literatura do efeito do peso ao nascer sobre a ocorrência de síndrome metabólica em adultos.
MÉTODOS
Na revisão da literatura foram consultadas as bases de dados PubMed e LILACS, de acordo com as normas do Meta-analysis Of Observational Studies in Epidemiology50 (MOOSE) group, buscando identificar estudos publicados entre 1966 e maio de 2006 sobre a associação entre peso ao nascer e síndrome metabólica. Foram usados os seguintes descritores: "fetal growth retardation", "intrauterine growth restriction" (IUGR), "birth weight", "peso ao nascer", "baixo peso ao nascer", "birthweight", combinados com "metabolic syndrome", "syndrome X" e "Reaven's syndrome X".
Artigos que relataram a associação de peso ao nascer com síndrome metabólica (por qualquer critério de classificação) ou de seus componentes foram considerados elegíveis. Foram identificadas 918 publicações e excluídas 694 após leitura dos resumos. A maior parte era de estudos em animais, alterações metabólicas e sindrômicas em crianças recém-nascidas e manejo de recém-nascidos criticamente doentes. Na seleção dos artigos não foi feita restrição de faixa etária da população analisada nesses estudos. No entanto, por não haver uma definição de consenso de síndrome metabólica em crianças, só foram usados na meta-análise estudos com adultos. No tocante ao idioma, a inclusão ficou restrita a artigos publicados em inglês, francês, português, espanhol ou italiano.
Após leitura dos 224 artigos e suas referências foram revisados 31 artigos que continham dados sobre peso ao nascer e o desfecho era síndrome metabólica ou seus componentes; destes, apenas um tinha os dados completos para a meta-análise. Foram solicitados aos autores via eletrônica (26) e por carta (4), que fossem calculadas as razões de odds (OR) e intervalos de confiança da associação de baixo peso ao nascer (<2,5 kg, comparados aos com >3,4kg) com síndrome metabólica, pelos critérios do National Cholesterol Experts Pannel III (NCEP-ATPIII),37 ajustados para variáveis socioeconômicas. Quatro autores fizeram as análises solicitadas,15,18,41,47 seis justificaram não ter os dados necessários10,22,25,29,48,51 e dois eram artigos de revisão.40,46 Um dos artigos foi excluído por estudar somente gêmeos.6 Outros cinco autores tiveram seus dados extraídos do artigo original;7,26,43,54,59 13 autores não responderam. No total, foram obtidas as razões de odds de 11 estudos. Como a população do estudo de Byberg et al7 é a mesma coorte vista aos 50 e aos 70 anos, foram considerados apenas os dados aos 70 anos. O estudo do Barker et al4 consiste de duas populações diferentes e ambas foram incluídas. Quando a síndrome metabólica não era definida pelo critério do NCEP-ATPIII, era necessária a ocorrência simultânea de um critério de dislipidemia, disglicemia e hipertensão.
A revisão dos artigos foi feita pelos dois autores. A extração dos dados foi feita de acordo com uma ficha estruturada contendo: nome do autor, ano de publicação, país de origem do estudo, tipo de estudo, ano de nascimento da população estudada, idade média da população sexo; número de indivíduos, percentual de perdas, forma de registro do peso ao nascer, definição de síndrome metabólica, ajuste para fatores de confusão e mediadores, categorias de comparação do peso ao nascer, razões de odds e respectivos intervalos de confiança.
As perdas foram calculadas a partir do número original de participantes no início do estudo, excluídos os que morreram. O pacote estatístico Stata versão 9.0 foi utilizado na análise de dados. O teste Q foi utilizado para avaliar heterogeneidade entre os estudos39 e, no caso de haver heterogeneidade, foi usado o modelo de efeitos randômicos.11 O viés de publicação foi avaliado pelos testes de Egger e de Begg e pelo gráfico de funil.14 As análises foram estratificadas pelo tamanho do estudo para avaliar o impacto do viés de publicação sobre a estimativa combinada.
Foi feita análise de influência, em que cada estudo era omitido, e recalculado o efeito combinado dos restantes.
RESULTADOS
A Tabela 1 descreve os dez artigos (11 estudos) que foram incluídos na meta-análise. Os estudos envolveram o total de 5.867 pessoas, com média de idade de 50,7 anos, com mediana de nascimento de 1.939, perdas em média de 68,4%. A Figura 1 mostra que os resultados dos estudos foram heterogêneos, com dois mostrando efeito protetor do baixo peso ao nascer, não estatisticamente significativo. Nove estudos observaram maior chance de síndrome metabólica entre indivíduos que nasceram com baixo peso ao nascer. No entanto, o resultado do teste Q foi de 16,612 (p=0,083) e por este motivo utilizou-se o modelo randômico, tendo-se efeito combinado de 2,53 (IC 95%: 1,57; 4,08, p<0,0001).
O gráfico de funil (Figura 2) sugere a ocorrência de viés de publicação, uma vez que faltam estudos menores apresentando peso ao nascer como um fator protetor. Porém, os testes de Begg (p=0,28) e de Egger (p=0,20) mostram que o viés não foi significativo. É esperado que haja uma distribuição simétrica dos pontos, de ambos os lados da linha central do efeito combinado, com estudos maiores e mais precisos com menor erro-padrão. Na ausência de viés, um gráfico da medida de efeito versus a medida de precisão lembra o formato de um funil invertido.
O efeito combinado foi discretamente maior nos estudos com menor tamanho da amostra: o RO=2,87 (IC 95%: 1,56;5,30) para estudos com menos de 400 participantes, enquanto que naqueles com mais de 400 participantes o RO=2,37 (IC 95%: 1,15;4,90) (Tabela 2). Não foi observada diferença na razão de odds em relação à idade na qual a amostra foi estudada, ao sexo, se havia controle para fatores de confusão na análise dos dados, conforme classificação de síndrome metabólica ou conforme a época do nascimento. Também não houve diferença entre os estudos conforme a forma que classificaram o peso ao nascer, se baixo peso ou percentis, nem quanto às categorias de comparação: baixo peso com alto peso, ou tercil inferior com tercil superior. O percentual de perdas esteve associado com a heterogeneidade entre os estudos: o efeito do baixo peso ao nascer foi maior naqueles estudos com perdas entre 60-79% (RO combinado=4,26; IC 95%: 1,34;13,60). Os estudos publicados na década de 90 mostraram RO=3,18 (IC 95%: 1,29;7,86), comparado com RO=2,14 (IC 95%: 1,27;3,62) nos publicados a partir de 2000.
DISCUSSÃO
Os resultados do presente estudo confirmam a associação inversa entre peso ao nascer e síndrome metabólica: crianças de mais baixo peso ao nascer tiveram duas vezes e meia mais chance de ter síndrome metabólica na idade adulta (RO=2,53; IC 95%: 1,57; 4,08).
O gráfico de funil sugere a existência de um viés de publicação. Os testes de Egger e Begg não foram estatisticamente significativos, porém estes testes têm baixo poder estatístico para amostras relativamente pequenas (menos do que 20 estudos).49 Todavia, ao se realizar a análise estratificada por tamanho do estudo, ainda foi observado um efeito estatisticamente significativo (RO) nos estudos de maior tamanho da amostra. Portanto, apenas uma pequena parte do efeito pode ser decorrente do viés de publicação. Parece haver heterogeneidade entre os estudos, demonstrada no maior efeito combinado em estudos com percentual de perdas intermediário, quando estratificada por perdas, e em estudos mais antigos, quando estratificada por ano de publicação.
Com exceção dos estudos de Gale et al,18 Parker et al,41 Stein et al,47 Eriksson et al15 e Ramadani et al,43 os demais publicados na década de 90 ajustaram o efeito do peso ao nascer para o índice de massa corporal atual, apresentando apenas o efeito ajustado. Isso é considerado inapropriado do ponto de vista estatístico9 já que o peso na idade adulta pode estar relacionado ao peso ao nascer e estaria se ajustando o desfecho para um mediador,35 pois a maior parte dos componentes da síndrome metabólica está relacionada à obesidade. Essa diferença metodológica pode explicar a maior medida de efeito nos estudos mais antigos. Os estudos de Parker et al,41 Eriksson et al,15 Ramadhani et al43 excluíam diabéticos e quem usava medicação para colesterol, o que também possivelmente diminuiria o efeito. Outros estudos7,43,59 não usaram indivíduos com baixo peso ao nascer (d" 2,5kg) como grupo exposto e sim compararam grupos de tercil inferior de peso ao nascer com tercil de maior peso. Em princípio, isso tenderia a subestimar o efeito do peso ao nascer, mas a análise estratificada mostrou que não havia heterogeneidade entre os estudos em relação à classificação do peso ao nascer e, portanto, esta diferença não afetou a medida de efeito do presente estudo.
Para a maior parte dos estudos, a informação sobre o peso ao nascer foi obtida de um registro hospitalar ou do serviço de saúde, reduzindo assim a possibilidade de ocorrência de viés de memória. Yarbrough et al59 utilizaram o recordatório pessoal (47%) e da mãe (53%), mas isto não parece ter enviesado os resultados, pois quando este estudo é retirado da análise, o efeito combinado ainda é semelhante: 2,61 (IC 95%: 1,49; 4,58; p=0,001).
Os 13 artigos identificados cujos autores não responderam poderiam ter introduzido um viés de seleção, com os estudos negativos tendendo a não apresentar dados suficientes para a inclusão na meta-análise. Porém, nove estudos eram em crianças e adolescentes5,10,12,17,20,32,34,55,56 e seriam excluídos da meta-análise. Em dois estudos36,53 foi observada associação de baixo peso ao nascer com componentes da síndrome metabólica. Fagerberg et al16 encontraram associação entre baixo peso e síndrome metabólica apenas naqueles que fizeram "catch-up" (crescimento rápido). Portanto, é pouco provável que tenha ocorrido um viés de seleção.
A associação de baixo peso ao nascer e síndrome metabólica na idade adulta ainda não tem seu mecanismo totalmente entendido. Em recente revisão da literatura, Lévy-Marchal & Czernichow33 descrevem as várias teorias propostas, desde a hipótese da origem fetal, proposta por Barker et al3 à de Hales et al.21 Barker et al3 sugeriam que o pequeno tamanho ao nascer seria um marcador de má-nutrição fetal, resultando em adaptações do organismo fetal para sobreviver em condições adversas, com repercussão em etapas tardias da vida. A hipótese do "thrifty phenotype", proposta por Hales et al21 sugere que o mecanismo-chave seria o comprometimento da secreção de insulina, devido a menor massa de células pancreáticas, o que não foi confirmado em estudos de secreção de insulina em crianças nascidas pequenas para a idade gestacional (PIG).5,27 Também foi proposto que fatores genéticos participem da relação entre peso ao nascer e doenças crônicas do adulto, com genes que promovem o crescimento fetal favorecendo a resistência insulínica em ambiente pós-natal propício.2,8 Posteriormente, com uso de técnicas como o clamp euglicêmico, foi sugerido que a resistência insulínica ocorria em crianças e adultos nascidos PIG,42 principalmente se eles se tornavam obesos ou realizavam "catch-up" com modificações no tecido adiposo, alterando seu papel na regulação dos estoques de energia.26,55
Atualmente, acredita-se que a interação entre mecanismos genéticos que influenciam o peso ao nascer e fatores ambientais determine as alterações que culminam na síndrome metabólica e no conseqüente risco cardiovascular.
Em conclusão, os resultados da presente meta-análise, a primeira sobre o assunto, confirmam o risco de 2,53 de síndrome metabólica em adultos nascidos com baixo peso. Esse achado tem impacto em termos de doenças cardiovasculares, a principal causa de mortalidade de adultos, atualmente.
AGRADECIMENTOS
Aos investigadores que contribuíram com cálculos adicionais de seus estudos para esta meta-análise: Reynaldo Martorell e Men Wang,47 Louise Parker e Mark Pearce,41 Catharine Gale,18 Johan Eriksson e Clive Osmond.15
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Correspondência | Correspondence:
Vera Maria Freitas da Silveira
Departamento de Clínica Médica
Faculdade de Medicina
Universidade Federal de Pelotas
Av. Duque de Caxias, 250
96030-000 Pelotas, RS, Brasil
E-mail: veramfs@terra.com.br
Recebido: 6/3/2007
Revisado: 30/7/2007
Aprovado: 11/9/2007