Resumos

INTRODUÇÃO

A terapia endócrina ou hormonioterapia para o câncer de mama consiste no uso de substâncias semelhantes a ou supressoras de hormônios para inibir o crescimento do tumor^aa Barner JC. Medication adherence: focus on secondary database analysis: ISPOR Student Forum Presentation, 2010 [citado 2012 mar 20]. Disponível em: http://www.ispor.org/student/teleconferences/ISPORStudentForumPresentation022410.pdf e, há décadas, está associada à melhoria da sobrevida livre da doença e da taxa de mortalidade.^bb Ministério da Saúde, Secretaria de Atenção à Saúde. Portaria nº 741, de 19 de dezembro de 2005. Definir as unidades de assistência de alta complexidade em oncologia, os centros de assistência de alta complexidade em oncologia (CACON) e os centros de referência de alta complexidade em oncologia e suas aptidões e qualidades. Diario Oficial Uniao. 23 dez 2005 [citado 2012 dez 12]. Disponível em: http://bvsms.saude.gov.br/bvs/saudelegis/sas/2005/prt0741_19_12_2005.html Constitui-se em tratamento de longa duração, com efeitos adversos importantes,³3 . Breast International Group (BIG) 1-98 Collaborative Group, Thürlimann B, Keshaviah A, Coates AS, Mouridsen H, Mauriac L, Forbes JF, et al. A comparison of letrozole and tamoxifen in postmenopausal women with early breast cancer. N Engl J Med. 2005;353(26):2747-57. DOI:10.1056/NEJMoa052258
https://doi.org/10.1056/NEJMoa052258... representando a supressão dos hormônios femininos, para algumas mulheres, uma mutilação adicional sobre a sua imagem feminina, depois da mastectomia.¹⁸18 . Pellegrini I, Sarradon-Eck A, Soussan PB, Lacour AC, Largillier R, Tallet A, et al. Women’s perceptions and experience of adjuvant tamoxifen therapy account for their adherence: breast cancer patients’ point of view. Psychooncology. 2010;19(5):472-9. DOI:10.1002/pon.1593
https://doi.org/10.1002/pon.1593...

O interesse acerca da adesão e da persistência no uso do tratamento hormonal para o câncer de mama decorre não somente das dificuldades relacionadas a um tratamento longo e com muitos efeitos adversos. Além disso, pode decorrer das implicações do uso incorreto dos medicamentos, resultando no aumento da mortalidade, morbidade,¹⁸18 . Pellegrini I, Sarradon-Eck A, Soussan PB, Lacour AC, Largillier R, Tallet A, et al. Women’s perceptions and experience of adjuvant tamoxifen therapy account for their adherence: breast cancer patients’ point of view. Psychooncology. 2010;19(5):472-9. DOI:10.1002/pon.1593
https://doi.org/10.1002/pon.1593... demanda de recursos assistenciais e dos custos.¹1 . Avorn J, Monette J, Lacour A, Bohn RL, Monane M, Mogun H, et al. Persistence of use of lipid-lowering medications: a cross-national study. JAMA. 1998;279(18):1458-62. DOI:10.1001/jama.279.18.1458
https://doi.org/10.1001/jama.279.18.1458...

A hormonioterapia somente está indicada após a avaliação positiva dos receptores hormonais de estrogênio e progesterona do tumor mamário.⁶6 . Goldhirsch A, Wood WC, Gelber RD, Coates AS, Thürlimann B, Senn H-J. Progress and promise: highlights of the International Expert Consensus on the Primary Therapy of Early Breast Cancer 2007. Ann Oncol. 2007;18(7):1133-1144. DOI:10.1093/annonc/mdm271
https://doi.org/10.1093/annonc/mdm271...

7 . Goldhirsch A, Ingle JN, Gelber RD, Coates AS, Thürlimann B, Senn HJ; Panel members. Thresholds for therapies: highlights of the St. Gallen International Expert Consensus on the Primary Therapy of Early Breast Cancer 2009. Ann Oncol. 2009;20(8):1319-29. DOI:10.1093/annonc/mdp322
https://doi.org/10.1093/annonc/mdp322... ^{- 8}8 . Goldhirsch A, Wood WC, Coates AS, Gelber RD, Thürlimann B, Senn HJ; Panel members. Strategies for subtypes--dealing with the diversity of breast cancer: highlights of the St. Gallen International Expert Consensus on the Primary Therapy of Early Breast Cancer 2011. Ann Oncol. 2011;22(8):1736-47. DOI:10.1093/annonc/mdr304
https://doi.org/10.1093/annonc/mdr304... ^{, a}a Barner JC. Medication adherence: focus on secondary database analysis: ISPOR Student Forum Presentation, 2010 [citado 2012 mar 20]. Disponível em: http://www.ispor.org/student/teleconferences/ISPORStudentForumPresentation022410.pdf A recomendação é o uso diário de um comprimido oral durante cinco anos.⁸8 . Goldhirsch A, Wood WC, Coates AS, Gelber RD, Thürlimann B, Senn HJ; Panel members. Strategies for subtypes--dealing with the diversity of breast cancer: highlights of the St. Gallen International Expert Consensus on the Primary Therapy of Early Breast Cancer 2011. Ann Oncol. 2011;22(8):1736-47. DOI:10.1093/annonc/mdr304
https://doi.org/10.1093/annonc/mdr304... ^{, a}a Barner JC. Medication adherence: focus on secondary database analysis: ISPOR Student Forum Presentation, 2010 [citado 2012 mar 20]. Disponível em: http://www.ispor.org/student/teleconferences/ISPORStudentForumPresentation022410.pdf Há evidência de que mulheres que usaram tamoxifeno (tipo de hormonioterapia mais usado mundialmente) por período menor tiveram aumento significativo da taxa de recorrência e mortalidade por câncer de mama.³3 . Breast International Group (BIG) 1-98 Collaborative Group, Thürlimann B, Keshaviah A, Coates AS, Mouridsen H, Mauriac L, Forbes JF, et al. A comparison of letrozole and tamoxifen in postmenopausal women with early breast cancer. N Engl J Med. 2005;353(26):2747-57. DOI:10.1056/NEJMoa052258
https://doi.org/10.1056/NEJMoa052258... ^{, 6}6 . Goldhirsch A, Wood WC, Gelber RD, Coates AS, Thürlimann B, Senn H-J. Progress and promise: highlights of the International Expert Consensus on the Primary Therapy of Early Breast Cancer 2007. Ann Oncol. 2007;18(7):1133-1144. DOI:10.1093/annonc/mdm271
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7 . Goldhirsch A, Ingle JN, Gelber RD, Coates AS, Thürlimann B, Senn HJ; Panel members. Thresholds for therapies: highlights of the St. Gallen International Expert Consensus on the Primary Therapy of Early Breast Cancer 2009. Ann Oncol. 2009;20(8):1319-29. DOI:10.1093/annonc/mdp322
https://doi.org/10.1093/annonc/mdp322... ^{- 8}8 . Goldhirsch A, Wood WC, Coates AS, Gelber RD, Thürlimann B, Senn HJ; Panel members. Strategies for subtypes--dealing with the diversity of breast cancer: highlights of the St. Gallen International Expert Consensus on the Primary Therapy of Early Breast Cancer 2011. Ann Oncol. 2011;22(8):1736-47. DOI:10.1093/annonc/mdr304
https://doi.org/10.1093/annonc/mdr304... ^{, a}a Barner JC. Medication adherence: focus on secondary database analysis: ISPOR Student Forum Presentation, 2010 [citado 2012 mar 20]. Disponível em: http://www.ispor.org/student/teleconferences/ISPORStudentForumPresentation022410.pdf

Na população feminina brasileira, o câncer de mama é o tumor mais incidente (estimativa de 52.830 casos novos em 2013) e a primeira causa de morte por câncer (12.852 óbitos em 2010).^cc Ministério da Saúde, Secretaria de Atenção à Saúde, Departamento de Regulação, Avaliação e Controle, Coordenação Geral de Sistemas de Informação. SIA/SUS Sistema de Informações Ambulatoriais. Oncologia: manual de bases técnicas. Brasília (DF); 2011 [citado 2013 jan 6]. Disponível em: http://www1.inca.gov.br/inca/Arquivos/manual_oncologia_13edicao_agosto_2011.pdf

Apesar dos potenciais resultados e disponibilidade da hormonioterapia pelo Sistema Único de Saúde (SUS), pouco se conhece no País acerca da adesão e persistência em mulheres com câncer de mama ao tratamento e resultados clínicos decorrentes. A International Society for Pharmacoeconomics and Outcome Research ⁴4 . Cramer JA, Roy A, Burrell A, Fairchild CJ, Fuldeore MJ, Ollendorf DA, et al. Medication compliance and persistence: terminology and definitions. Value Health. 2008;11(1):44-7. DOI:10.1111/j.1524-4733.2007.00213.x
https://doi.org/10.1111/j.1524-4733.2007... diferencia os conceitos de adesão e persistência, sendo a definição de persistência, objeto deste artigo, o tempo desde o início até a descontinuidade do tratamento.

Os fatores associados à adesão e persistência à hormonioterapia para o câncer de mama têm sido amplamente estudados, mas vários resultados são contraditórios ou não significativos.¹⁵15 . Murphy CC, Bartholomew LK, Carpentier MY, Bluethmann SM, Vernon SW. Adherence to adjuvant hormonal therapy among breast cancer survivors in clinical practice: a systematic review. Breast Cancer Res Treat. 2012;134(2):459-78. DOI:10.1007/s10549-012-2114-5
https://doi.org/10.1007/s10549-012-2114-... Os resultados mais consistentes indicam a associação de piores índices de adesão e persistência com idades extremas (mais idosas ou mais novas), aumento nos gastos orçamentários, acompanhamento por clínico geral (versus oncologista), tratamento com mudança do medicamento (troca para o inibidor de aromatase após tratamento com tamoxifeno) e efeitos colaterais da terapia. Na direção oposta, tomar mais medicamentos, encaminhamento para um oncologista e menor tempo de diagnóstico foram positivamente associados com adesão e persistência.¹⁵15 . Murphy CC, Bartholomew LK, Carpentier MY, Bluethmann SM, Vernon SW. Adherence to adjuvant hormonal therapy among breast cancer survivors in clinical practice: a systematic review. Breast Cancer Res Treat. 2012;134(2):459-78. DOI:10.1007/s10549-012-2114-5
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Para Murphy et al,¹⁵15 . Murphy CC, Bartholomew LK, Carpentier MY, Bluethmann SM, Vernon SW. Adherence to adjuvant hormonal therapy among breast cancer survivors in clinical practice: a systematic review. Breast Cancer Res Treat. 2012;134(2):459-78. DOI:10.1007/s10549-012-2114-5
https://doi.org/10.1007/s10549-012-2114-... muitos estudos têm focado em fatores não modificáveis, tornando necessárias novas pesquisas com inclusão de fatores modificáveis associados à adesão e persistência à hormonioterapia. Nesse sentido, mudanças na organização do cuidado podem ser pertinentes para auxiliar pacientes a cumprir o tratamento pelo período recomendado.

O presente estudo teve por objetivo analisar os fatores associados à persistência à hormonioterapia para câncer de mama visando à melhoria da qualidade do cuidado prestado.

MÉTODOS

Realizou-se estudo longitudinal com base em dados secundários de mulheres com câncer mamário e prescrição de hormonioterapia, tratadas no Instituto Nacional do Câncer (INCA), centro de referência do Ministério da Saúde para a definição de políticas de atenção ao câncer no Brasil.^dd Ministério da Saúde, Secretaria de Atenção à Saúde, Departamento de Regulação, Avaliação e Controle, Coordenação Geral de Sistemas de Informação. SIA/SUS Sistema de Informações Ambulatoriais. Oncologia: manual de bases técnicas. Brasília (DF); 2011 [citado 2013 jan 6]. Disponível em: http://www1.inca.gov.br/inca/Arquivos/manual_oncologia_13edicao_agosto_2011.pdf₢ O INCA é o maior prestador para tratamento do câncer de mama no Estado do Rio de Janeiro, onde se verifica a maior incidência da doença no País.^cc Ministério da Saúde, Secretaria de Atenção à Saúde, Departamento de Regulação, Avaliação e Controle, Coordenação Geral de Sistemas de Informação. SIA/SUS Sistema de Informações Ambulatoriais. Oncologia: manual de bases técnicas. Brasília (DF); 2011 [citado 2013 jan 6]. Disponível em: http://www1.inca.gov.br/inca/Arquivos/manual_oncologia_13edicao_agosto_2011.pdf

O estudo considerou todas as mulheres com câncer de mama presentes no Registro Hospitalar de Câncer (RHC) entre 2002 e 2008, que iniciaram tratamento hormonal (tamoxifeno e/ou os inibidores de aromatase lestrozol ou anastrozol) a partir de janeiro de 2004, segundo dados do banco do Setor de Farmácia do INCA, e que tiveram medicamento dispensado mais de uma vez até outubro de 2010.

Procedeu-se à integração e análise de informações dispostas nos seguintes bancos de dados:

1. Banco de dispensação do Setor de Farmácia do INCA – dados acerca da dispensação de medicamentos, incluindo data, tipo de medicamento (tamoxifeno, lestrozol e anastrozol) e quantidade. Foram considerados somente pacientes com início da hormonioterapia a partir de 1/1/2004, levando-se em conta que o referido banco foi criado em outubro de 2003, incluindo pacientes com tratamento já em curso. A última data de dispensação contemplada foi 29/10/2010.

2. RHC – Utilizado para a obtenção de variáveis sociodemográficas, clínicas e de óbito das pacientes. O critério de inclusão no estudo de pacientes matriculadas por tumor de mama entre 2002 e 2008 decorreu da disponibilidade de dados no momento de realização do estudo. O RHC é organizado por tumor, o que significava que um único paciente com mais de um tumor maligno primário (excluindo recidiva ou metástase) pode ser registrado mais de uma vez. Para pacientes registradas com tumores múltiplos, utilizou-se observação mais completa, observação com o estadiamento mais elevado se as datas de diagnóstico foram as mesmas ou a primeira observação se as datas de diagnóstico foram diferentes.

3. Sistema Hospitalar Integrado (SHI) e Sistema Absolute do INCA – foram utilizados para captar os procedimentos prestados às mulheres com câncer de mama. O SHI foi implantado em 1998 e ficou em uso, no INCA, até 2004, tendo sido substituído pelo sistema Absolute a partir daquele ano. O período de informações considerado foi de 1º de janeiro de 2002 a 29 de outubro de 2010. Na exploração do Absolute, observou-se nível de desagregação de categorias maior do que o do SHI, requerendo trabalho de compatibilização.

4. Sistema de Informação sobre Mortalidade (SIM) – utilizado para complementação da informação de óbito disponível no RHC.

5. Para a integração dos bancos de dados utilizou-se o número de matrícula (prontuário) das mulheres atendidas no INCA, iniciando a junção, de forma hierárquica, pelos bancos de dados da Farmácia e do RHC e, posteriormente, agregando os demais.

Após a junção dos bancos de dados, obteve-se a diferença entre o início da hormonioterapia e o diagnóstico de câncer de mama, verificando-se a ocorrência de 198 casos com valores negativos, provavelmente decorrentes de erro de digitação. A correção considerou os seguintes procedimentos: (1) quando a data inicial do tratamento de hormonioterapia diferia negativamente da data do diagnóstico em até três meses, o tempo entre o diagnóstico e início do tratamento hormonal foi considerado coincidente – diferença igual a zero; (2) no caso de diferença negativa superior a três meses entre o início da hormonioterapia e o diagnóstico e consistência da segunda data de dispensação do medicamento com a data do diagnóstico, desconsiderou-se a primeira data de dispensação, substituindo-a pela segunda data subtraída da quantidade dispensada na data descartada. Com tais procedimentos foi possível manter na análise 185 casos, havendo perda de 13 mulheres, por total falta de consistência nos dados. Ademais, foram excluídas 220 mulheres com apenas uma data de retirada de medicação.

Assim, permaneceram para análise dados relativos a 5.861 mulheres, pressupondo-se baixa a probabilidade de as exclusões motivadas por questões operacionais terem introduzido vieses no estudo, dada a sua não associação sistemática com variáveis de interesse.

Este estudo adotou a recomendação de um comprimido diário de hormonioterapia por cinco anos. Os medicamentos distribuídos gratuitamente pelo INCA são o tamoxifeno (TMX) e os inibidores de aromatase (IAS).

Como medida da persistência, considerou-se o tempo entre o início da hormonioterapia até o seu abandono ou descontinuidade por 60 dias ou mais, contabilizando o último suprimento de medicamento obtido. A avaliação da sensibilidade da medida ao arbítrio de 30 dias de descontinuidade não indicou resultados muito diferentes, endossando a opção pelos 60 dias.

Foram consideradas persistentes (sem descontinuidade no tratamento) aquelas mulheres que foram a óbito, chegaram ao fim do estudo ou concluíram o tratamento de 1.825 dias (cinco anos), sem interrupção maior ou igual a 60 dias. As mulheres que interromperam o tratamento por 60 dias ou mais e não dispunham de informação de óbito foram consideradas não persistentes (com descontinuidade no tratamento). Todas as mulheres da coorte iniciaram a hormonioterapia a partir de 1/1/2004, não havendo censura à esquerda nas observações contempladas.

Mulheres com quantitativo de comprimidos dispensados maior do que o correspondente a um comprimido diário por 1.825 dias (cinco anos) ou em uso de hormonioterapia por mais de cinco anos tiveram seus dados truncados ao período sob observação (1.825 dias).

As variáveis independentes de interesse foram: (1) sociodemográficas (RHC) – idade no diagnóstico, escolaridade, estado conjugal; (2) clínicas (RHC) – tipo histológico do tumor, estadiamento (sendo curável os estadiamentos 0, I e II, e não curável os estadiamentos III e IV), lateralidade, história familiar de câncer, consumo de álcool e consumo de tabaco; e (3) assistenciais (SHI/ABSOLUTE) – tipo de hormonioterapia (somente TMX; somente IAS – letrozol ou anastrozol; ambos – TMX e posteriormente IAS), cirurgia, quimioterapia, radioterapia, internações, consultas com mastologista, oncologista clínico e outros médicos, psicoterapia, apoio terapêutico multiprofissional (ATM), incluindo atendimento ambulatorial de enfermagem, nutrição, fisioterapia, fonoaudiologia, psicologia, assistente social, odontólogo ou farmacêutico, serviço de apoio diagnóstico e terapêutico (SADT) e tempo entre diagnóstico e início de tratamento hormonal.

Para verificação dos fatores associados à persistência no tratamento hormonal, utilizaram-se as técnicas estatísticas de análise de sobrevivência. As análises bivariadas foram baseadas na técnica de Kaplan-Meier, buscando-se identificar diferenças no comportamento das curvas de ocorrência de descontinuidade, no decorrer do tempo, entre os diversos estratos das variáveis independentes. Os testes de Wilcoxon e de log-rank foram empregados no sentido de testar a hipótese nula de não diferença entre as curvas.

Para apreender o efeito independente das variáveis explicativas sobre o tempo até descontinuidade, foi utilizado o modelo multivariado de riscos proporcionais de Cox, com inclusão de variáveis relacionadas a um valor de p igual ou inferior a 0,10. Realizou-se o teste de proporcionalidade do risco instantâneo de descontinuidade, corrigindo-se violações a tal pressuposto com a inclusão no modelo de termos de interação das variáveis explicativas com o tempo de persistência estatisticamente significantes (p ≤ 0,05). As análises foram realizadas com o sistema estatístico SAS^®, versão 9.1.

O estudo foi aprovado pelo Comitê de Ética em Pesquisa do INCA, sob o protocolo 84/2010.

RESULTADOS

Em termos gerais, a idade das mulheres no momento do diagnóstico variou entre 21 e 103 anos, com média de 57,5 (desvio padrão 3,6) anos, e mediana de 56,6 anos. Aproximadamente 50,0% das mulheres tinham entre 40 e 59 anos, e a minoria (8,9%) tinha menos de 40 anos.

Metade das mulheres apresentou baixa escolaridade (analfabeta ou elementar incompleto); 10,0% possuía nível superior. Do total, 55,5% das mulheres tinham história familiar prévia de câncer, 46,5% tinham companheiro no momento do diagnóstico, 27,4% faziam uso de álcool, 34,7% eram tabagistas, 40,5% fizeram o diagnóstico em estádios avançados e 64,4% fizeram tratamento com o TMX isoladamente.

Assumindo-se margem adicional de três meses ao período de cinco anos, 712 (12,15%) mulheres excederam o tempo recomendado de tratamento. Desse total, 57,6% fizeram uso de TMX e IAS, 39,6% fizeram uso exclusivo de TMX e 2,8%, uso isolado de IAS.

A persistência geral das mulheres tratadas com hormonioterapia para o câncer de mama foi de 79,0% ao final do primeiro ano, 69,0% em dois anos, 60,0% em três anos, 49,0% em quatro anos e 31,0% em cinco anos de tratamento (Figura).

As Tabelas 1, 2 e 3 apresentam diferenças significativas (p ≤ 0,05) entre as curvas de persistência no decorrer do tempo, relativas às categorias contempladas das variáveis: idade no momento do diagnóstico, escolaridade, situação conjugal, consumo de álcool e consumo de tabaco, estadiamento, tipo de hormonioterapia, cirurgia, quimioterapia (exceto hormonioterapia), radioterapia, combinação terapêutica, frequência de quimioterapia, frequência de internação, consulta com mastologista, consulta com oncologista clínico, consulta com outros médicos, psicoterapia, consulta de apoio terapêutico e SADT.

Os resultados do modelo bivariado mostram comportamentos menos favoráveis das curvas de persistência à hormonioterapia para mulheres: com idade inferior a 40 anos; com menor grau de escolaridade; sem companheiro; sem história familiar de câncer; usuárias de álcool; tabagistas; de estadiamento não curável; com uso combinado de hormonioterapia (TMX e IAS); não submetidas à cirurgia; tratadas com quimioterapia; submetidas à radioterapia; e com mais internações (Tabelas 1, 2 e 3).

Destacam-se ainda, como fatores que se associam com a descontinuidade do tratamento: a realização de nenhuma ou poucas consultas com mastologista e de apoio terapêutico, e não realização de psicoterapia.

No teste do pressuposto de proporcionalidade do risco instantâneo no modelo multivariado de Cox (Tabela 4), as variáveis estadiamento III, consumo de álcool, quimioterapia e mastologia apresentaram interações estatisticamente significativas em relação ao tempo e foram a ela incorporadas.

As estimativas do modelo múltiplo indicam que o risco instantâneo de descontinuidade do tratamento é 25,0% maior entre mulheres com idade inferior a 40 anos e 221,0% maior entre mulheres com estadiamento IV, comparadas com estadiamento 0, I, II e ignorado (Tabela 4).

Com diminuição do efeito ao longo do tempo, indicado pelo termo de interação, observa-se risco instantâneo de descontinuidade 136,0% maior entre mulheres com estadiamento III, em referência às mulheres com estadiamento 0, I, II e ignorado, 29,0% maior entre alcoolistas e 29,0% maior entre as mulheres que realizaram quimioterapia.

O risco instantâneo de descontinuidade aumenta em 12 pontos percentuais a cada internação a mais da paciente, e aproximadamente 1 ponto percentual para cada exame a mais realizado.

Na direção oposta, o risco instantâneo de descontinuidade mostrou-se 8,0% menor entre mulheres com companheiro, 9,0% e 12,0% menores entre mulheres com segundo grau completo e nível superior, respectivamente, comparadas àquelas de escolaridade mais baixa, 4,0% menor entre as mulheres com história familiar de câncer, comparadas àquelas sem história, e 20,0% menor entre pacientes submetidas à cirurgia, quando comparadas àquelas não submetidas ao procedimento cirúrgico (Tabela 4).

A Tabela 4 mostra que ter consulta com oncologista clínico diminuiu o risco instantâneo de descontinuidade em 18,0% e ter consulta com mastologista diminuiu em 56,0%, destacando-se que, para esta variável, o efeito se reduz ao longo do tempo.

DISCUSSÃO

A estimativa de descontinuidade da hormonioterapia para câncer de mama ao final do primeiro ano encontrada neste estudo corrobora os resultados de outros estudos com uso de TMX e IAS.¹³13 . Kimmick G, Anderson R, Camacho F, Bhosle, M, Hwang W, Balkrishnan R. Adjuvant hormonal therapy use among insured, low-income women with breast cancer. J Clin Oncol. 2009;27(21):3445-51. DOI:10.1200/JCO.2008.19.2419
https://doi.org/10.1200/JCO.2008.19.2419... ^{, 16}16 . Nekhlyudov L, Li L, Ross-Degnan D, Wagner AK. Five-year patterns of adjuvant hormonal therapy use, persistence, and adherence among insured women with early-stage breast cancer. Breast Cancer Res Treat. 2011;130(2):681-9. DOI:10.1007/s10549-011-1703-z
https://doi.org/10.1007/s10549-011-1703-... ^{, 20}20 . Weaver KE, Camacho F, Hwang W, Anderson R, Kimmick G. Adherence to adjuvant hormonal therapy and its relationship to breast cancer recurrence and survival among low-income women. Am J Clin Oncol. 2013;36(2):181-7. DOI:10.1097/coc.0b013e3182436ec1
https://doi.org/10.1097/coc.0b013e318243... A estimativa aos cinco anos de tratamento aproxima-se dos 73,0% encontrados por Nekhlyudov et al¹⁶16 . Nekhlyudov L, Li L, Ross-Degnan D, Wagner AK. Five-year patterns of adjuvant hormonal therapy use, persistence, and adherence among insured women with early-stage breast cancer. Breast Cancer Res Treat. 2011;130(2):681-9. DOI:10.1007/s10549-011-1703-z
https://doi.org/10.1007/s10549-011-1703-... e é superior aos 62,7% estimados por Guth et al.⁹9 . Güth U, Myrick ME, Schötzau A, Kilic N, Schmid SM. Drug switch because of treatment-related adverse side effects in endocrine adjuvant breast cancer therapy: how often and how often does it work? Breast Cancer Res Treat. 2011;129(3):799-807. DOI:10.1007/s10549-011-1668-y
https://doi.org/10.1007/s10549-011-1668-... Há dificuldade de relacionar os diversos estudos disponíveis pelas diferenças na definição de persistência (intervalo de 60, 90, 120 e 180 dias), nos critérios de elegibilidade (pacientes com tumores precoces, apenas jovens, apenas idosas e outros), no método de análise (regressão logística, Kaplan-Meyer, entre outros), no período total de seguimento (1, 3 e 1/2, 4 e 1/2 ou 5 anos) e no uso do medicamento (apenas TMX ou IAS ou com ambos).

Ainda em relação às estimativas de persistência, faz-se necessária a relativização dos resultados, uma vez que o conceito adotado corresponde à interrupção no tratamento maior ou igual a 60 dias. As mulheres consideradas não persistentes podem ter retornado para completar o tratamento pelo período recomendado após o episódio de descontinuidade. Contudo, mulheres que experimentam lacunas no tratamento endócrino para o câncer de mama no primeiro ano não reiniciam o tratamento, e esses percentuais sobem nos anos subsequentes.¹⁶16 . Nekhlyudov L, Li L, Ross-Degnan D, Wagner AK. Five-year patterns of adjuvant hormonal therapy use, persistence, and adherence among insured women with early-stage breast cancer. Breast Cancer Res Treat. 2011;130(2):681-9. DOI:10.1007/s10549-011-1703-z
https://doi.org/10.1007/s10549-011-1703-...

Por outro lado, o método utilizado neste e em outros estudos considera a retirada da medicação na farmácia como uma variável proxy do uso do medicamento, o que pode levar a uma superestimação dos níveis de persistência. Assume-se, entretanto, que tal viés é atenuado em estimativas feitas a partir de bases de dados secundários que incorporam grandes populações.^ee World Health Organization. National cancer control programmes: policies and managerial guidelines. 2.ed. Geneva; 2002 [citado 2011 mai 15]. Disponível em: http://whqlibdoc.who.int/hq/2002/9241545577.pdf

A hormonioterapia para o câncer de mama está indicada somente para pacientes com tumores comprovadamente sensíveis aos hormônios estrogênio ou progesterona. Entretanto, não foi objeto deste estudo avaliar a adequação da indicação da terapia hormonal.

Outro limite é a falta de informação individual sobre os efeitos colaterais, podendo influenciar as estimativas de persistência em hormonioterapia,⁹9 . Güth U, Myrick ME, Schötzau A, Kilic N, Schmid SM. Drug switch because of treatment-related adverse side effects in endocrine adjuvant breast cancer therapy: how often and how often does it work? Breast Cancer Res Treat. 2011;129(3):799-807. DOI:10.1007/s10549-011-1668-y
https://doi.org/10.1007/s10549-011-1668-... uma vez que a supressão do hormônio provoca menopausa precoce e afeta a sexualidade em algumas mulheres. Além disso, pode estar associada significativamente ao aumento no risco de câncer de endométrio, embolia pulmonar, trombose venosa, artralgia, fraturas e eventos cardíacos.³3 . Breast International Group (BIG) 1-98 Collaborative Group, Thürlimann B, Keshaviah A, Coates AS, Mouridsen H, Mauriac L, Forbes JF, et al. A comparison of letrozole and tamoxifen in postmenopausal women with early breast cancer. N Engl J Med. 2005;353(26):2747-57. DOI:10.1056/NEJMoa052258
https://doi.org/10.1056/NEJMoa052258... ^{, 9}9 . Güth U, Myrick ME, Schötzau A, Kilic N, Schmid SM. Drug switch because of treatment-related adverse side effects in endocrine adjuvant breast cancer therapy: how often and how often does it work? Breast Cancer Res Treat. 2011;129(3):799-807. DOI:10.1007/s10549-011-1668-y
https://doi.org/10.1007/s10549-011-1668-...

Em relação às variáveis sociodemográficas, este estudo corrobora a observação de que mulheres mais jovens são menos persistentes²2 . Barron TI, Connolly R, Bennett K, Feely J, Kennedy MJ. Early discontinuation of tamoxifen: a lesson for oncologists. Cancer. 2007;109(5):832-9. DOI:10.1002/cncr.22485
https://doi.org/10.1002/cncr.22485... ^{, 10}10 . Hershman DL, Kushi LH, Shao T, Buono D, Kershenbaum A, Tsai WY, et al. Early discontinuation and nonadherence to adjuvant hormonal therapy in a cohort of 8.769 early-stage breast cancer patients. J Clin Oncol. 2010;28(27):4120-8. DOI:10.1200/JCO.2009.25.9655
https://doi.org/10.1200/JCO.2009.25.9655... ^{, 15}15 . Murphy CC, Bartholomew LK, Carpentier MY, Bluethmann SM, Vernon SW. Adherence to adjuvant hormonal therapy among breast cancer survivors in clinical practice: a systematic review. Breast Cancer Res Treat. 2012;134(2):459-78. DOI:10.1007/s10549-012-2114-5
https://doi.org/10.1007/s10549-012-2114-... ao tratamento, ainda que, no outro extremo,¹⁵15 . Murphy CC, Bartholomew LK, Carpentier MY, Bluethmann SM, Vernon SW. Adherence to adjuvant hormonal therapy among breast cancer survivors in clinical practice: a systematic review. Breast Cancer Res Treat. 2012;134(2):459-78. DOI:10.1007/s10549-012-2114-5
https://doi.org/10.1007/s10549-012-2114-... mulheres idosas não se tenham diferenciado daquelas em idade intermediária. A não persistência em pacientes jovens pode ser explicada pelos efeitos adversos do medicamento na sexualidade da mulher.

Situação conjugal também tem mostrado associação com persistência, mas com resultados ora concordantes¹⁰10 . Hershman DL, Kushi LH, Shao T, Buono D, Kershenbaum A, Tsai WY, et al. Early discontinuation and nonadherence to adjuvant hormonal therapy in a cohort of 8.769 early-stage breast cancer patients. J Clin Oncol. 2010;28(27):4120-8. DOI:10.1200/JCO.2009.25.9655
https://doi.org/10.1200/JCO.2009.25.9655... com os encontrados, ora opostos.¹³13 . Kimmick G, Anderson R, Camacho F, Bhosle, M, Hwang W, Balkrishnan R. Adjuvant hormonal therapy use among insured, low-income women with breast cancer. J Clin Oncol. 2009;27(21):3445-51. DOI:10.1200/JCO.2008.19.2419
https://doi.org/10.1200/JCO.2008.19.2419... A situação conjugal pode se relacionar à ideia de dispor de apoio social, variável que se tem mostrado positivamente associada à persistência ao tratamento em vários estudos.¹²12 . Huiart L, Bouknik A, Rey D, Tarpin C, Cluze C, Bendiane MK, et al. Early discontinuation of tamoxifen intake in younger women with breast cancer: is it time to rethink the way it is prescribed? Eur J Cancer. 2012;48(13):1939-46. DOI:10.1016/j.ejca.2012.03.004
https://doi.org/10.1016/j.ejca.2012.03.0...

Acerca da escolaridade, há dificuldade em comparar com resultados internacionais, por causa da não correspondência dos estratos de escolaridade entre países e da ausência de estudos nacionais sobre o assunto. Apesar disso, acredita-se na plausibilidade de maior persistência entre pacientes com maior escolaridade.

Não foram encontrados estudos relatando a relação entre persistência e história familiar de câncer, consumo de álcool e consumo de tabaco, embora associações dessas variáveis com adesão à hormonioterapia, nas mesmas direções, já tenham sido identificadas.¹⁴14 . Lin JH, Zhang SM, Manson JE. Predicting adherence to tamoxifen for breast cancer adjuvant therapy and prevention. Cancer Prev Res (Phila). 2011;4(9):1360-5. DOI:10.1158/1940-6207.CAPR-11-0380
https://doi.org/10.1158/1940-6207.CAPR-1...

A relação entre estadiamento e persistência é também de difícil comparação entre estudos, pois muito deles restringem-se a tumores precoces. Em concordância com os resultados deste estudo, houve maior descontinuidade entre mulheres com mais linfonódulos envolvidos.⁵5 . Fink AK, Gurwitz J, Rakowski W, Guadagnoli W, Silliman RA. Patient beliefs and tamoxifen discontinuance in older women with estrogen receptor – positive breast cancer. J Clin Oncol. 2004;22(16):3309-15. DOI:10.1200/jco.2004.11.064
https://doi.org/10.1200/jco.2004.11.064... Entretanto, Kimmick et al¹³13 . Kimmick G, Anderson R, Camacho F, Bhosle, M, Hwang W, Balkrishnan R. Adjuvant hormonal therapy use among insured, low-income women with breast cancer. J Clin Oncol. 2009;27(21):3445-51. DOI:10.1200/JCO.2008.19.2419
https://doi.org/10.1200/JCO.2008.19.2419... estimaram maior persistência entre mulheres com estágio local (versus regional), e Nekhlyudov et al¹⁶16 . Nekhlyudov L, Li L, Ross-Degnan D, Wagner AK. Five-year patterns of adjuvant hormonal therapy use, persistence, and adherence among insured women with early-stage breast cancer. Breast Cancer Res Treat. 2011;130(2):681-9. DOI:10.1007/s10549-011-1703-z
https://doi.org/10.1007/s10549-011-1703-... não encontraram associação significativa.

Os resultados desta pesquisa mostraram tendência de ocorrência de menores índices de persistência entre mulheres submetidas a mais procedimentos, exceto no que tange à cirurgia e ao cuidado multiprofissional. Outros estudos também mostram associação entre maior descontinuidade e ter realizado quimioterapia,⁵5 . Fink AK, Gurwitz J, Rakowski W, Guadagnoli W, Silliman RA. Patient beliefs and tamoxifen discontinuance in older women with estrogen receptor – positive breast cancer. J Clin Oncol. 2004;22(16):3309-15. DOI:10.1200/jco.2004.11.064
https://doi.org/10.1200/jco.2004.11.064... ter tido mais consultas ao oncologista e maior número de dias de internação/ano,¹⁶16 . Nekhlyudov L, Li L, Ross-Degnan D, Wagner AK. Five-year patterns of adjuvant hormonal therapy use, persistence, and adherence among insured women with early-stage breast cancer. Breast Cancer Res Treat. 2011;130(2):681-9. DOI:10.1007/s10549-011-1703-z
https://doi.org/10.1007/s10549-011-1703-... em contraponto com outros que estimam maior persistência entre mulheres que receberam quimioterapia¹¹11 . Hershman DL, Shao T, Kushi LH, Buono D, Tsai WY, Fehrenbacher L, et al. Early discontinuation and non-adherence to adjuvant hormonal therapy are associated with increased mortality in women with breast cancer. Breast Cancer Res Treat. 2011;126(2):529-37. DOI:10.1007/s10549-010-1132-4
https://doi.org/10.1007/s10549-010-1132-... e radioterapia.¹¹11 . Hershman DL, Shao T, Kushi LH, Buono D, Tsai WY, Fehrenbacher L, et al. Early discontinuation and non-adherence to adjuvant hormonal therapy are associated with increased mortality in women with breast cancer. Breast Cancer Res Treat. 2011;126(2):529-37. DOI:10.1007/s10549-010-1132-4
https://doi.org/10.1007/s10549-010-1132-... ^{, 17}17 . Owusu C, Buist DS, Field TS, Lash TL, Thwin SS, Geiger AM, et al. Predictors of tamoxifen discontinuation among older women with estrogen receptor-positive breast cancer. J Clin Oncol. 2008;26(4):549-55. DOI:10.1200/JCO.2006.10.1022
https://doi.org/10.1200/JCO.2006.10.1022...

Achado consistente, tanto no modelo bivariado quanto no multivariado, foi a associação entre maior persistência e ter tido consulta com mastologista e ter realizado cirurgia (versus não). A cirurgia e, portanto, a consulta com mastologista estão indicadas para pacientes com estadiamento mais precoce, que se mostrou associado com comportamento mais persistente. Dessa forma, o estadiamento precoce é uma vantagem adicional no enfrentamento do câncer de mama, visto que aumenta a probabilidade de a mulher persistir a um tratamento associado a melhores resultados.

Observou-se pior persistência entre mulheres sem consulta de psicoterapia e de apoio terapêutico multiprofissional. De alguma forma, acredita-se que esses resultados refletem a relação entre depressão e menor persistência,¹⁹19 . Ruddy K, Mayer E, Partridge A. Patient adherence and persistence with oral anticancer treatment. CA Cancer J Clin. 2009;59(1):56-66. DOI:10.3322/caac.20004
https://doi.org/10.3322/caac.20004... e estão em consonância com as recomendações^bb Ministério da Saúde, Secretaria de Atenção à Saúde. Portaria nº 741, de 19 de dezembro de 2005. Definir as unidades de assistência de alta complexidade em oncologia, os centros de assistência de alta complexidade em oncologia (CACON) e os centros de referência de alta complexidade em oncologia e suas aptidões e qualidades. Diario Oficial Uniao. 23 dez 2005 [citado 2012 dez 12]. Disponível em: http://bvsms.saude.gov.br/bvs/saudelegis/sas/2005/prt0741_19_12_2005.html ^{, d}d Ministério da Saúde, Secretaria de Atenção à Saúde, Departamento de Regulação, Avaliação e Controle, Coordenação Geral de Sistemas de Informação. SIA/SUS Sistema de Informações Ambulatoriais. Oncologia: manual de bases técnicas. Brasília (DF); 2011 [citado 2013 jan 6]. Disponível em: http://www1.inca.gov.br/inca/Arquivos/manual_oncologia_13edicao_agosto_2011.pdf₢ sobre a necessidade de tratar o câncer sob a perspectiva integral e multiprofissional, uma vez que esse diagnóstico tem impacto multifatorial. Ele afeta a vida cotidiana, a aparência física, a autoestima, a feminilidade e a saúde psíquica, trazendo limitações laborais para algumas mulheres.

As indicações aos medicamentos abordados neste estudo, baseadas em consensos e diretrizes atualizadas, recomendam para mulheres na pré-menopausa com tumor endócrino-positivo o uso do TMX por cinco anos como tratamento padrão.⁸8 . Goldhirsch A, Wood WC, Coates AS, Gelber RD, Thürlimann B, Senn HJ; Panel members. Strategies for subtypes--dealing with the diversity of breast cancer: highlights of the St. Gallen International Expert Consensus on the Primary Therapy of Early Breast Cancer 2011. Ann Oncol. 2011;22(8):1736-47. DOI:10.1093/annonc/mdr304
https://doi.org/10.1093/annonc/mdr304... Para esse grupo está contraindicado o uso dos IAS,⁶6 . Goldhirsch A, Wood WC, Gelber RD, Coates AS, Thürlimann B, Senn H-J. Progress and promise: highlights of the International Expert Consensus on the Primary Therapy of Early Breast Cancer 2007. Ann Oncol. 2007;18(7):1133-1144. DOI:10.1093/annonc/mdm271
https://doi.org/10.1093/annonc/mdm271... ^{, 8}8 . Goldhirsch A, Wood WC, Coates AS, Gelber RD, Thürlimann B, Senn HJ; Panel members. Strategies for subtypes--dealing with the diversity of breast cancer: highlights of the St. Gallen International Expert Consensus on the Primary Therapy of Early Breast Cancer 2011. Ann Oncol. 2011;22(8):1736-47. DOI:10.1093/annonc/mdr304
https://doi.org/10.1093/annonc/mdr304... salvo se a paciente tem história trombofílica.⁸8 . Goldhirsch A, Wood WC, Coates AS, Gelber RD, Thürlimann B, Senn HJ; Panel members. Strategies for subtypes--dealing with the diversity of breast cancer: highlights of the St. Gallen International Expert Consensus on the Primary Therapy of Early Breast Cancer 2011. Ann Oncol. 2011;22(8):1736-47. DOI:10.1093/annonc/mdr304
https://doi.org/10.1093/annonc/mdr304...

Para mulheres na pós-menopausa, anteriormente, havia indicação por parte de um grupo de especialistas de trocar para o IAS após dois a três anos de uso do TMX,⁷7 . Goldhirsch A, Ingle JN, Gelber RD, Coates AS, Thürlimann B, Senn HJ; Panel members. Thresholds for therapies: highlights of the St. Gallen International Expert Consensus on the Primary Therapy of Early Breast Cancer 2009. Ann Oncol. 2009;20(8):1319-29. DOI:10.1093/annonc/mdp322
https://doi.org/10.1093/annonc/mdp322... a depender de avaliação da densidade óssea, devido ao aumento do risco de perda óssea associado ao tratamento.⁶6 . Goldhirsch A, Wood WC, Gelber RD, Coates AS, Thürlimann B, Senn H-J. Progress and promise: highlights of the International Expert Consensus on the Primary Therapy of Early Breast Cancer 2007. Ann Oncol. 2007;18(7):1133-1144. DOI:10.1093/annonc/mdm271
https://doi.org/10.1093/annonc/mdm271... Entretanto, como essa estratégia comparada ao TMX isolado não parece ser tão extensa, atualmente 50,0% dos especialistas ainda preferem prescrever o IAS (se disponível e não contraindicado) em algum período do tratamento, sendo mais favorável a indicação do IAS na presença de envolvimento dos linfonodos.⁸8 . Goldhirsch A, Wood WC, Coates AS, Gelber RD, Thürlimann B, Senn HJ; Panel members. Strategies for subtypes--dealing with the diversity of breast cancer: highlights of the St. Gallen International Expert Consensus on the Primary Therapy of Early Breast Cancer 2011. Ann Oncol. 2011;22(8):1736-47. DOI:10.1093/annonc/mdr304
https://doi.org/10.1093/annonc/mdr304... A maioria acredita que determinados pacientes poderiam ser tratadas com TMX isoladamente, e que pacientes em tratamento com IAS poderiam ser comutadas para o TMX, se intolerantes aos IAS.⁸8 . Goldhirsch A, Wood WC, Coates AS, Gelber RD, Thürlimann B, Senn HJ; Panel members. Strategies for subtypes--dealing with the diversity of breast cancer: highlights of the St. Gallen International Expert Consensus on the Primary Therapy of Early Breast Cancer 2011. Ann Oncol. 2011;22(8):1736-47. DOI:10.1093/annonc/mdr304
https://doi.org/10.1093/annonc/mdr304...

Respaldado por diretrizes mais recentes,⁸8 . Goldhirsch A, Wood WC, Coates AS, Gelber RD, Thürlimann B, Senn HJ; Panel members. Strategies for subtypes--dealing with the diversity of breast cancer: highlights of the St. Gallen International Expert Consensus on the Primary Therapy of Early Breast Cancer 2011. Ann Oncol. 2011;22(8):1736-47. DOI:10.1093/annonc/mdr304
https://doi.org/10.1093/annonc/mdr304... mostrando que a vantagem do tratamento combinado (TMX após IAS) não é tão extensa, o uso isolado do TMX na população estudada trouxe o benefício adicional de aumentar a probabilidade de persistir ao tratamento e melhorar os resultados esperados.

A menor probabilidade de persistência entre mulheres com uso de ambos (TMX e IAS) não sugere uma troca da medicação pela indicação decorrente de efeito colateral da medicação inicial.

Em relação ao tempo de tratamento, anteriormente, a maioria de especialistas apoiava o uso adicional de IAS por um período, no caso de pacientes na pós-menopausa e gânglios linfáticos positivos, após completar o tratamento com TMX.⁶6 . Goldhirsch A, Wood WC, Gelber RD, Coates AS, Thürlimann B, Senn H-J. Progress and promise: highlights of the International Expert Consensus on the Primary Therapy of Early Breast Cancer 2007. Ann Oncol. 2007;18(7):1133-1144. DOI:10.1093/annonc/mdm271
https://doi.org/10.1093/annonc/mdm271... As recomendações brasileiras sempre foram de cinco anos, de forma independente do esquema utilizado.^aa Barner JC. Medication adherence: focus on secondary database analysis: ISPOR Student Forum Presentation, 2010 [citado 2012 mar 20]. Disponível em: http://www.ispor.org/student/teleconferences/ISPORStudentForumPresentation022410.pdf Em período mais recente, os especialistas consideraram que cinco anos de IAS era uma duração suficiente, e a maioria opôs-se a sua extensão, mesmo nos casos de presença de nódulos positivos e entre pacientes jovens na pós-menopausa (< 55 anos de idade).⁸8 . Goldhirsch A, Wood WC, Coates AS, Gelber RD, Thürlimann B, Senn HJ; Panel members. Strategies for subtypes--dealing with the diversity of breast cancer: highlights of the St. Gallen International Expert Consensus on the Primary Therapy of Early Breast Cancer 2011. Ann Oncol. 2011;22(8):1736-47. DOI:10.1093/annonc/mdr304
https://doi.org/10.1093/annonc/mdr304...

Constatou-se o uso do tratamento hormonal por um período maior do que cinco anos, indicação não concordante com as recomendações nacionais^aa Barner JC. Medication adherence: focus on secondary database analysis: ISPOR Student Forum Presentation, 2010 [citado 2012 mar 20]. Disponível em: http://www.ispor.org/student/teleconferences/ISPORStudentForumPresentation022410.pdf e internacionais.⁸8 . Goldhirsch A, Wood WC, Coates AS, Gelber RD, Thürlimann B, Senn HJ; Panel members. Strategies for subtypes--dealing with the diversity of breast cancer: highlights of the St. Gallen International Expert Consensus on the Primary Therapy of Early Breast Cancer 2011. Ann Oncol. 2011;22(8):1736-47. DOI:10.1093/annonc/mdr304
https://doi.org/10.1093/annonc/mdr304...

A persistência é entendida como comportamento sensível a fatores de dimensões socioeconômica, clínica, do regime do tratamento, da doença, da relação paciente-profissional de saúde e da organização dos serviços de saúde.¹⁹19 . Ruddy K, Mayer E, Partridge A. Patient adherence and persistence with oral anticancer treatment. CA Cancer J Clin. 2009;59(1):56-66. DOI:10.3322/caac.20004
https://doi.org/10.3322/caac.20004... O presente artigo centra o seu interesse na perspectiva de ressaltar alguns aspectos do cuidado que contribuem nessa direção. Ações que favoreçam diagnóstico e tratamento precoce, abordagem multiprofissional, oferta de psicoterapia, incentivo ao suporte social e coordenação do cuidado para o subgrupo de mulheres de maior risco de abandono são práticas já recomendadas, mas que devem ser reforçadas no tratamento do câncer de mama.

Este estudo mostrou que 69,0% das mulheres com câncer de mama não persistem ao término do tratamento hormonal e apresentam fatores associados à descontinuidade em contexto brasileiro. Tais fatores podem nortear reformulações no cuidado com intuito de aumentar os índices de persistência e, consequentemente, diminuir o risco de piores resultados neste subgrupo de mulheres e contribuir para a diminuição de gastos desnecessários.

REFERÊNCIAS

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