Resumo

INTRODUÇÃO

O transplante renal é considerado a melhor alternativa terapêutica para os portadores de doença renal crônica avançada.¹³13 .Howard K, Salked G, White S, MacDonald S, Chadban S, Craig JC, et al. The cost efectiveness of increasing kidney transplantation and home-based dialysis. Nephrology(Carlton). 2009;14(1):123-32. DOI:10.1111/j.1440-1797.2008.01073.x^,1818 .Kontodimopoulos N, Niakas D. An estimate of lifelong costs and QALYs in renal replacement therapy based on patients’ life expectancy. Health Policy. 2008;86(1):85-96. DOI:10.1016/j.healthpol.2007.10.002^,3232 .Perovic S, Jankovic S. Renal transplantation vs hemodialysis: cost-effectiveness analysis. Vojnosanit Pregl.2009;66(8):639-44. DOI:10.2298/VSP0908639P Diferenças entre gênero em relação ao transplante renal são relatadas na literatura, observadas na prática clínica nas últimas décadas, e afeta os resultados do transplante, como nas rejeições agudas e crônicas e nas sobrevidas do enxerto e dos pacientes. As mulheres têm menor acesso ao transplante, apresentam risco aumentado para rejeição aguda e diminuído para rejeição crônica, sendo esses riscos acentuados pelo envelhecimento.⁹9 .Gallieni M, Mezzina N, Pinerolo C, Granata A. Sex and gender differences in nephrology. In: Oertelt-Prigione S, Regitz-Zagrosek V, editors. Sex and gender aspects in clinical medicine. New York꞉ Springer Science & Business Media; 2011. p.83-100.^,2222 .Meier-Kriesche HU, Ojo AO, Leavy SF, Hanson JA, Leichtman AB, Magee JC, et al. Gender differences in the risk for chronic renal allograft failure.Transplantation. 2001;71(3):429-32. DOI:10.1097/00007890-200102150-00016 Em contrapartida, as mulheres representam cerca de 65,0% dos doadores vivos de rins.⁷7 .Csete M. Gender issues in transplantation. Anesth Analg. 2008;107(1):232-8. DOI:10.1213/ane.0b013e318163feaf^,3737 .Segev DL, Kucirka LM, Oberai PC, Parekh RS, Boulware LE, Powe NR, et al. Age and comorbidities are effect modifiers of gender disparities in renal transplantation. J Am Soc Nephrol. 2009;20(3):621-8. DOI:10.1681/ASN.2008060591 A etiologia dessas diferenças ainda é desconhecida, mas, provavelmente, reflete diferenças hormonais, imunológicas, envelhecimento e preconceitos.⁷7 .Csete M. Gender issues in transplantation. Anesth Analg. 2008;107(1):232-8. DOI:10.1213/ane.0b013e318163feaf^,2222 .Meier-Kriesche HU, Ojo AO, Leavy SF, Hanson JA, Leichtman AB, Magee JC, et al. Gender differences in the risk for chronic renal allograft failure.Transplantation. 2001;71(3):429-32. DOI:10.1097/00007890-200102150-00016^,2828 .Oertelt-Prigione S. Sex and gender in medical literature. In: Oertelt-Prigione S, Regitz-Zagrosek V, editors. Sex and gender aspects in clinical medicine. London Springer; 2012. p.9-15.

A sobrevida após o transplante renal é maior entre as mulheres,⁹9 .Gallieni M, Mezzina N, Pinerolo C, Granata A. Sex and gender differences in nephrology. In: Oertelt-Prigione S, Regitz-Zagrosek V, editors. Sex and gender aspects in clinical medicine. New York꞉ Springer Science & Business Media; 2011. p.83-100.^,1111 .Głyda M, Czapiewski W, Karczewski M, Pięta R, Oko A. Influence of donor and recipient gender as well as selected factors on the five-year survival of kidney graft. Pol Przegl Chir. 2011;83(4):188-95. DOI:10.2478/v10035-011-0029-1 mas os dados são discordantes na literatura. Em estudo na África do Sul, observou-se pior sobrevida entre as mulheres, mas não houve diferenças significativas entre gênero na sobrevida do enxerto.²³23 .Moosa MR. Impact of age, gender and race on patient and graft survival following renal transplantation: developing country experience.S Afr Med J. 2003;93(9):689-95. Em outro estudo, não foram observadas diferenças entre gênero na sobrevida do paciente e do enxerto.²⁷27 .Nyberg G, Blohmé I, Nordén G. Gender differences in a kidney transplant population. Nephrol Dial Transplant.1997;12(3):559-63. DOI:10.1093/ndt/12.3.559

Conhecer as diferenças entre gênero é necessário para identificar possíveis barreiras para obtenção dos resultados ideais e desenvolvimento de intervenções que as superem. Esta revisão, ao focalizar essas diferenças entre gênero na efetividade clínica da terapia imunossupressora de manutenção do transplante renal, poderá promover melhor compreensão, proporcionar cuidados à saúde mais eficientes, contribuir para a elaboração de protocolos clínicos e promover melhores resultados em longo prazo para os pacientes.

O objetivo desta revisão foi analisar se gênero influencia a sobrevida de enxerto e paciente no transplante renal.

MÉTODOS

Esta revisão foi realizada de acordo com as recomendações da Cochrane Collaboration Handbookv.^aaHiggins JPT, Green S, editors. Cochrane handbook for systematic reviews of interventions: version 5.1.0. London: The Cochrane Collaboration; 2011 [citado 2014 fev 6]. Disponível em: http://www.cochrane-handbook.org O artigo foi preparado segundo o Preferred Reporting Items for Systematic reviews and Meta-Analysis(PRISMA).²¹21 .Liberati A, Altman DG, Tetzlaff J, Mulrow C, Gotzsche PC, Ioannidis JP, et al. The PRISMA statement for reporting systematic reviews and meta-analyses of studies that evaluate health care interventions: explanation and elaboration. Ann Intern Med.2009;151(4):W-65-94. DOI:10.7326/0003-4819-151-4-200908180-00136

Foram selecionados estudos observacionais, do tipo coorte, realizados em pacientes que receberam transplantes renais de doadores vivos ou cadáver, pela primeira vez ou por mais vezes, que abordaram as diferenças entre gênero relacionadas às características pré-transplantes e que apresentaram resultados de sobrevida do enxerto, do paciente ou de ambos. Os critérios de exclusão foram estudos não relacionados aos imunossupressores de manutenção do transplante renal, estudos farmacocinéticos, de avaliação econômica, de revisão e estudos realizados em animais.

Foi realizada busca eletrônica de artigos publicados até dezembro de 2013 nas bases de dados Medline (PubMed), Literatura Latino-Americana e do Caribe em Ciências da Saúde (Lilacs), Cochrane Controlled Trials Databases (Central), Embase. Também foi feita busca manual nas listas de referências de todos os estudos selecionados da revisão sistemática publicada.⁴⁴44 .Zhou JY, Cheng J, Huang HF, Shen Y, Jiang Y, Chen JH. The effect of donor recipient gender mismatch on short- and- long term graft survival in kidney transplantation: a systematic review and meta analysis. Clin Transplant. 2013;27(5):764-71. DOI:10.1111/ctr.12191 Foi também realizada busca por estudos da literatura cinzenta: no banco de teses e dissertações da Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de nível superior (Capes), da Biblioteca Digital Brasileira de Teses e Dissertações e da Biblioteca Digital de Teses e Dissertações da Universidade de São Paulo. Não houve restrições quanto à data e ao idioma das publicações. A Tabela 1 descreve a estratégia de busca utilizada em cada base de dados consultada.

Excluídas todas as duplicações, dois revisores independentes selecionaram as referências, em três fases: análise de títulos, dos resumos e dos textos completos. As discordâncias foram resolvidas por um terceiro revisor. Os dados, incluindo qualidade metodológica, informações do participante, período de duração do tratamento e sobrevida do enxerto e do paciente, foram extraídos e coletados em duplicata em planilha do Microsoft Excel 2010.

As avaliações da qualidade metodológica foram realizadas de forma independente por dois revisores e as divergências, por consenso. Foi utilizada a escala de Newcastle-Ottawa^bbWells GA, Shea B, O’Connelll D, Peterson J, Welch V, Losos M, et al. The Newcastle-Ottawa Scale (NOS) for assessing the quality of nonrandomised studies in meta-analyses. Ottawa: Ottawa Hospital Research Institute; 2014 [citado 2014 fev 6]. Disponível em: http://www.ohri.ca/programs/clinical_epidemiology/oxford.asp para estudos observacionais. Nesta escala, cada estudo é avaliado em três dimensões: seleção dos grupos de estudo, comparabilidade dos grupos e apuração da exposição ou resultado de interesse. A pontuação total foi de até nove estrelas, sendo que acima de seis, o estudo é considerado de alta qualidade.

Para serem analisados, os estudos foram agrupados de acordo com a comparação de resultados entre:

a) Gênero de doador – doador masculino (DM) e doador feminino (DF);

b) Gênero de receptor – receptor masculino (RM) e receptor feminino (RF);

c) Gênero de doador-receptor – doador masculino-receptor masculino (DM-RM), doador masculino-receptor feminino (DM-RF), doador feminino-receptor feminino (DF-RF), doador feminino-receptor masculino (DF-RM).

Os dados dos estudos foram combinados usando o modelo de efeitos randômicos no módulo Metaview do softwareReview Managerversão 5.3. Os resultados foram apresentados por risco relativo para as variáveis dicotômicas com intervalo de confiança de 95%. Análises com I²> 40,0% e p-valor do teste do Qui-quadrado < 0,10 foram consideradas como heterogeneidade significante. Análise de sensibilidade foi conduzida para investigar as causas da heterogeneidade, excluindo um estudo de cada vez e verificadas as mudanças nos valores de I² e p.

Os desfechos avaliados na metanálise foram sobrevida do enxerto e sobrevida do paciente por tempo de seguimento (um; dois; três; cinco; oito; 10 ou mais anos).

RESULTADOS

Inicialmente foram identificadas 5.993 publicações nas bases eletrônicas e sete pela busca manual, totalizando 6.000 publicações. Foram excluídas 500 devido ao tipo do participante, 5.251 pelo tipo de estudo e 177 devido à intervenção. As principais causas das exclusões foram: estudos que não analisavam desfecho de interesse (sobrevida do enxerto e do paciente), que não contemplavam transplante renal, estudos de revisão, farmacocinéticos e farmacoeconômico, entre outros. Após a eliminação de duplicatas e análise pelos revisores, 29 estudos de coortes foram incluídos, envolvendo 765.753 pacientes. Desses, seis estudos compararam as medidas de resultados entre gênero de doador (DM e DF); oito estudos entre gênero de receptor (RM e RF); e 20 entre combinações de gênero de doador-receptor (DM-RM, DM-RF, DF-RF, DF-RM) (Figura). Foram incluídos um estudo nas comparações entre gênero de doador, receptor e doador-receptor,⁵5 .Busson M, Benoit G. Is matching for sex and age beneficial to kidney graft survival? Societé Française de Transplantation and Association France Transplant. Clin Transplant.1997;11(1):15-8. um estudo¹⁴14 .Inoue S, Yamada Y, Kuzuhara K, Ubara Y, Hara S, Ootubo O. Are women privileged organ recipients? Transplant Proc.2002;34(7):2775-6. DOI:10.1016/S0041-1345(02)03408-5 na comparação entre gênero de receptor e doador-receptor e dois estudos na comparação entre gênero de doador e doador-receptor.³3 .Ben Hamida F, Ben Abdallah T, Abdelmoula M, Mejri H, Goucha R, Abderrahim E, et al. Impact of donor/recipient gender, age, and HLA matching on graft survival following living-related renal transplantation.Transplant Proc. 1999;31(8):3338-9. DOI:10.1016/S0041-1345(99)00817-9^,2525 .Neugarten J, Srinivas T, Tellis V, Silbiger S, Greenstein S. The effect of donor gender on renal allograft survival. J Am Soc Nephrol. 1996;7(2):318-24.

Dos 29 estudos observacionais incluídos, 28 eram retrospectivos e um prospectivo.³⁸38 .Shaheen FAM, Al Sulaiman M, Mousa D, El Din ABS, Hawas F, Fallatah A, et al. Impact of donor/recipient gender, age, HLA matching, and weight on short-term graft survival following living related renal transplantation.Transplant Proc. 1998;30(7):3655-8. DOI:10.1016/S0041-1345(98)01179-8 A maioria dos estudos não relatou tempo médio de acompanhamento e o período de coleta de dados das coortes foi de 1978 a 2009. Na comparação entre gênero de doador, foram avaliados 9.673 participantes nos seis estudos. Na comparação entre gênero de receptor foram avaliados 84.070 participantes nos oito estudos incluídos e, na comparação entre gênero doador-receptor foram avaliados 672.010 participantes nos 20 estudos incluídos. Em relação ao tipo de doador, 12 estudos avaliaram doador cadáver, oito avaliaram doador vivo e nove, ambos (vivo e cadáver) (Tabela 2).

Para todas as comparações entre gênero, a maioria dos participantes dos estudos (doadores, receptores e doadores-receptores) era do sexo masculino. Todos os estudos incluídos avaliaram sobrevida do enxerto, mas apenas oito avaliaram sobrevida do paciente.¹1 .Abou-Jaoude MM, Abou-Jaoude WJ, Almawi WY. Sex matching plays a role in outcome of kidney transplant. Exp Clin Transplant. 2012;10(5):466-70. DOI:10.6002/ect.2011.0205^,1414 .Inoue S, Yamada Y, Kuzuhara K, Ubara Y, Hara S, Ootubo O. Are women privileged organ recipients? Transplant Proc.2002;34(7):2775-6. DOI:10.1016/S0041-1345(02)03408-5^,2020 .Lankarani MM, Assari S, Nourbala MH. Improvement of renal transplantation outcome through matching donors and recipients. Ann Transplant. 2009;14(4):20-5.^,2222 .Meier-Kriesche HU, Ojo AO, Leavy SF, Hanson JA, Leichtman AB, Magee JC, et al. Gender differences in the risk for chronic renal allograft failure.Transplantation. 2001;71(3):429-32. DOI:10.1097/00007890-200102150-00016^,2323 .Moosa MR. Impact of age, gender and race on patient and graft survival following renal transplantation: developing country experience.S Afr Med J. 2003;93(9):689-95.^,2727 .Nyberg G, Blohmé I, Nordén G. Gender differences in a kidney transplant population. Nephrol Dial Transplant.1997;12(3):559-63. DOI:10.1093/ndt/12.3.559^,3939 .Shaheen MF, Shaheen FAM, Attar B, Elamin K, Al Hayyan H, Al Sayyari A. Impact of recipient and donor nonimmunologic factors on the outcome of deceased donor kidney transplantation. Transplant Proc.2010;42(1):273-6. DOI:10.1016/j.transproceed.2009.12.052^,4343 .Zeier M, Dohler B, Opelz G, Ritz E. The effect of donor gender on graft survival. J Am Soc Nephrol. 2002;13(10):2570-6. DOI:10.1097/01.ASN.0000030078.74889.69

Dos 29 estudos incluídos, dois obtiveram a pontuação seis na escala de New-Castle Ottawa;²2 .Avula S, Sharma RK, Singh AK, Gupta A, Kumar A, Agrawal S, et al. Age and gender discrepancies in living related renal transplant donors and recipients. Transplant Proc. 1998;30(7):3674. DOI:10.1016/S0041-1345(98)01189-0^,44 .Buchler M, Al Najjar A, Duvallon C, Lanson Y, Bagros P, Nivet H, et al. Role of donor characteristics on long-term renal allograft survival.Transplant Proc. 1997;29(5):2345. DOI:10.1016/S0041-1345(97)00394-1 14 (48,3%) obtiveram sete; e 13, oito (Tabela 2).

Dos seis estudos incluídos na revisão sistemática para a comparação de gênero do doador, cinco foram incluídos na metanálise para o desfecho sobrevida do enxerto.³3 .Ben Hamida F, Ben Abdallah T, Abdelmoula M, Mejri H, Goucha R, Abderrahim E, et al. Impact of donor/recipient gender, age, and HLA matching on graft survival following living-related renal transplantation.Transplant Proc. 1999;31(8):3338-9. DOI:10.1016/S0041-1345(99)00817-9

4 .Buchler M, Al Najjar A, Duvallon C, Lanson Y, Bagros P, Nivet H, et al. Role of donor characteristics on long-term renal allograft survival.Transplant Proc. 1997;29(5):2345. DOI:10.1016/S0041-1345(97)00394-1^-55 .Busson M, Benoit G. Is matching for sex and age beneficial to kidney graft survival? Societé Française de Transplantation and Association France Transplant. Clin Transplant.1997;11(1):15-8.^,2929 .Oien CM, Reisaeter AV, Leivestad T, Dekker FW, Line PD, OS I. Living donor kidney transplantation: the effects of donor age and gender on short-and long-term outcomes. Transplantation. 2007;83(5):600-6. DOI:10.1097/01.tp.0000255583.34329.dd^,4141 .Valdes F, Pita S, Alonso A, Rivera CF, Cao M, Fontan MP, et al. The effect of donor gender on renal allograft survival and influence of donor age on posttransplant graft outcome and patient survival. Transplant Proc. 1997;29(8):3371-2. DOI:10.1016/S0041-1345(97)01026-9 O estudo de Neugarten et al²⁵25 .Neugarten J, Srinivas T, Tellis V, Silbiger S, Greenstein S. The effect of donor gender on renal allograft survival. J Am Soc Nephrol. 1996;7(2):318-24. não apresentou dados numéricos suficientes para a análise quantitativa. Os estudos incluídos na comparação gênero do doador não avaliaram sobrevida do paciente.

Para a sobrevida do enxerto, os riscos relativos (RR) agrupados em ordem por tempo de acompanhamento de um, dois, três, cinco, oito e 10 anos foram, respectivamente, 1,02 (IC95% 0,97;1,07; p = 0,43; I² = 70,0%), 1,03 (IC95% 1,00;1,07; p = 0,07; I² = 27,0%), 1,02 (IC95% 0,94;1,12; p = 0,58; I² = 67,0%), 0,89 (IC95% 0,79;1,00; p = 0,06; I² = 0%), 0,86 (IC95% 0,73;1,02; p = 0,09; I² = 11,0%;) e 0,82 (IC95% 0,68;0,98; p = 0,03; I² = 0%). Apenas aos 10 anos de acompanhamento a diferença foi significativa para sobrevida do enxerto, favorecendo doadores do gênero masculino. A heterogeneidade foi alta e significante para os tempos de acompanhamento de um e três anos (Tabela 3).

Dos oito estudos incluídos na revisão sistemática para a comparação de gênero do receptor, seis foram incluídos na metanálise para o desfecho sobrevida do enxerto.²2 .Avula S, Sharma RK, Singh AK, Gupta A, Kumar A, Agrawal S, et al. Age and gender discrepancies in living related renal transplant donors and recipients. Transplant Proc. 1998;30(7):3674. DOI:10.1016/S0041-1345(98)01189-0^,55 .Busson M, Benoit G. Is matching for sex and age beneficial to kidney graft survival? Societé Française de Transplantation and Association France Transplant. Clin Transplant.1997;11(1):15-8.^,66 .Chen PD, Tsai MK, Lee CY, Yang CY, Hu RH, Lee PH, et al. Gender differences in renal transplant graft survival. J Formos Med Assoc. 2013;112(12):783-8. DOI:10.1016/j.jfma.2013.10.011^,1414 .Inoue S, Yamada Y, Kuzuhara K, Ubara Y, Hara S, Ootubo O. Are women privileged organ recipients? Transplant Proc.2002;34(7):2775-6. DOI:10.1016/S0041-1345(02)03408-5^,2323 .Moosa MR. Impact of age, gender and race on patient and graft survival following renal transplantation: developing country experience.S Afr Med J. 2003;93(9):689-95.^,3535 .Sánchez Garcia F, Torres A, Magariño M, Wichmann I, Nuñez Roldán A. Influence of cyclosporine on sex-related differences observed in the outcome of cadaveric human-kidney allografts. Inmunologia.1989;8(3):107-9. Os estudos de Nyberg et al²⁷ e Meier-Kriesche et al²² não apresentaram dados numéricos para serem incluídos na análise quantitativa. Assim, as metanálises foram realizadas nos tempos de seguimento (um; cinco; e 10 ou mais anos).

Na metanálise referente à sobrevida do enxerto para um ano foram incluídas quatro comparações de três estudos. No estudo de Sánchez Garcia et al,³⁵35 .Sánchez Garcia F, Torres A, Magariño M, Wichmann I, Nuñez Roldán A. Influence of cyclosporine on sex-related differences observed in the outcome of cadaveric human-kidney allografts. Inmunologia.1989;8(3):107-9. (1989) comparou-se a influência da terapia imunossupressora sobre o gênero, dividido em dois grupos: Sánchez Garcia et al³⁵35 .Sánchez Garcia F, Torres A, Magariño M, Wichmann I, Nuñez Roldán A. Influence of cyclosporine on sex-related differences observed in the outcome of cadaveric human-kidney allografts. Inmunologia.1989;8(3):107-9.(1989a), tratados com ciclosporina, e Sánchez Garcia et al³⁵35 .Sánchez Garcia F, Torres A, Magariño M, Wichmann I, Nuñez Roldán A. Influence of cyclosporine on sex-related differences observed in the outcome of cadaveric human-kidney allografts. Inmunologia.1989;8(3):107-9. (1989b), não tratados com ciclosporina.

Para a sobrevida do enxerto, os RR agrupados em ordem por tempo de acompanhamento de um, cinco, 10 anos e mais foram, respectivamente, 1,01 (IC95% 0,99;1,03; p = 0,30; I² = 0%), 0,99 (IC95% 0,88;1,12; p = 0,88; I² = 75,0%), 1,23 (IC95% 0,68;2,24; p = 0,50; I² = 95,0%). Não houve diferença significante em nenhum dos tempos de acompanhamento, sem favorecimento para o gênero de receptor entre os grupos. A heterogeneidade foi alta e significante para cinco e 10 ou mais anos de acompanhamento (Tabela 3).

Para a sobrevida do paciente foram incluídos na metanálise dois estudos.¹⁴14 .Inoue S, Yamada Y, Kuzuhara K, Ubara Y, Hara S, Ootubo O. Are women privileged organ recipients? Transplant Proc.2002;34(7):2775-6. DOI:10.1016/S0041-1345(02)03408-5^,2424 .Muller V, Szabó A, Viklicky O, Gaul I, Portl S, Philipp T, et al. Sex hormones and gender related-differences: their influence on chronic renal allograft rejection. Kid Intern. 1999;55(5):2011-20. A metanálise foi realizada para o tempo de acompanhamento de 10 anos ou mais, a heterogeneidade foi alta e a diferença não foi significativa (RR = 0,96; IC95% 0,67;1,37; p = 0,81; I² = 95,0%) (Tabela 3).

Para avaliar gênero do doador-receptor, foram analisadas seis comparações: DM-RMversus DF-RM, DM-RM versus DF-RF, DM-RMversus DM-RF, DM-RF versus DF-RF, DM-RFversus DF-RM, DF-RF versus DF-RM. Para o desfecho sobrevida do enxerto, foram incluídos 13 estudos¹1 .Abou-Jaoude MM, Abou-Jaoude WJ, Almawi WY. Sex matching plays a role in outcome of kidney transplant. Exp Clin Transplant. 2012;10(5):466-70. DOI:10.6002/ect.2011.0205^,55 .Busson M, Benoit G. Is matching for sex and age beneficial to kidney graft survival? Societé Française de Transplantation and Association France Transplant. Clin Transplant.1997;11(1):15-8.^,88 .Ellison MD, Norman DJ, Breen TJ, Edwards EB, Davies DB, Daily OP. No effect of H-Y minor histocompatibility antigen in zero-mismatched living-donor renal transplants. Transplantation.1994;58(4):518-20. DOI:10.1097/00007890-199408270-00020^,1111 .Głyda M, Czapiewski W, Karczewski M, Pięta R, Oko A. Influence of donor and recipient gender as well as selected factors on the five-year survival of kidney graft. Pol Przegl Chir. 2011;83(4):188-95. DOI:10.2478/v10035-011-0029-1^,1515 .Jacobs SC, Nogueira JM, Phelan MW, Bartlett ST, Cooper M. Transplant recipient renal function is donor renal mass- and recipient gender-dependent. Transpl Int. 2008;21(4):340-5. DOI:10.1111/j.1432-2277.2007.00617.x

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Os outros estudos não apresentaram dados suficientes para a análise quantitativa.³3 .Ben Hamida F, Ben Abdallah T, Abdelmoula M, Mejri H, Goucha R, Abderrahim E, et al. Impact of donor/recipient gender, age, and HLA matching on graft survival following living-related renal transplantation.Transplant Proc. 1999;31(8):3338-9. DOI:10.1016/S0041-1345(99)00817-9^,1010 .Giral M, Nguyen JM, Karam G, Kessler M, Ligny BH, Buchler M, et al. Impact of graft mass on the clinical outcome of kidney transplants. J Am Soc Nephrol. 2005;16(1):261-8. DOI:10.1681/ASN.2004030209^,1212 .GratwohL A, Döhler B, Stern M, Opelz G. H-Y as a minor histocompatibility antigen in kidney transplantation: a retrospective cohort study. Lancet. 2008;372(9632):49-53. DOI:10.1016/S0140-6736(08)60992-7^,1414 .Inoue S, Yamada Y, Kuzuhara K, Ubara Y, Hara S, Ootubo O. Are women privileged organ recipients? Transplant Proc.2002;34(7):2775-6. DOI:10.1016/S0041-1345(02)03408-5^,2525 .Neugarten J, Srinivas T, Tellis V, Silbiger S, Greenstein S. The effect of donor gender on renal allograft survival. J Am Soc Nephrol. 1996;7(2):318-24.^,4242 .Vereerstraeten P, Wissing M, De Pauw L, Abramowicz D, Kinnaert P. Male recipients of kidneys from female donors are at increased risk of graft loss from both rejection and technical failure. Clin Transplant. 1999;13(2):181-6. DOI:10.1034/j.1399-0012.1999.130205.x^,4545 .Zukowski M, Kotfis K, Biernawska J, Zegan-Barańska M, Kaczmarczyk M, Ciechanowicz A, et al. Donor- recipient gender mismatch affects early graft loss after kidney transplantation. Transplant Proc.2011;43(8):2914-6. DOI:10.1016/j.transproceed.2011.08.068 Para o desfecho sobrevida do paciente, dois estudos foram incluídos na metanálise.¹1 .Abou-Jaoude MM, Abou-Jaoude WJ, Almawi WY. Sex matching plays a role in outcome of kidney transplant. Exp Clin Transplant. 2012;10(5):466-70. DOI:10.6002/ect.2011.0205^,2020 .Lankarani MM, Assari S, Nourbala MH. Improvement of renal transplantation outcome through matching donors and recipients. Ann Transplant. 2009;14(4):20-5.

Os estudos de Ellison et al⁸8 .Ellison MD, Norman DJ, Breen TJ, Edwards EB, Davies DB, Daily OP. No effect of H-Y minor histocompatibility antigen in zero-mismatched living-donor renal transplants. Transplantation.1994;58(4):518-20. DOI:10.1097/00007890-199408270-00020 e Tan et al⁴⁰40 .Tan JC, Kim JP, Chertow GM, Grumet FC, Desai M. Donor-recipient sex mismatch in kidney transplantation. Gend Med. 2012;9(5):335-47. DOI:10.1016/j.genm.2012.07.004 avaliaram transplantes de doadores vivos e falecidos, separadamente, sendo incluída na metanálise a somatória do número de eventos e de participantes de cada estudo considerando doadores vivos e falecidos. No estudo de Abou-Jaoude et al¹1 .Abou-Jaoude MM, Abou-Jaoude WJ, Almawi WY. Sex matching plays a role in outcome of kidney transplant. Exp Clin Transplant. 2012;10(5):466-70. DOI:10.6002/ect.2011.0205 foi avaliada a sobrevida do enxerto geral e a sobrevida do enxerto censurada pela morte com enxerto funcionante, sendo utilizada na metanálise a sobrevida sem censura.

Na comparação DM-RM versus DF-RM, os RR agrupados para a sobrevida do enxerto em ordem por tempo de acompanhamento de um, dois, três, cinco e 10 anos foram, respectivamente, 1,03 (IC95% 1,01;1,05; p = 0,0002; I² = 92,0%), 1,05 (IC95% 1,03;1,08; p < 0,0001; I²= 25,0%), 1,06 (IC95% 1,02;1,09; p = 0,0008; I² = 72,0%), 1,15 (IC95% 1,00;1,33; p = 0,05; I² = 100%) e 1,08 (IC95% 1,05;1,11; p < 0,00001; I² = 91,0%). A taxa de sobrevida do enxerto foi significativamente maior em todos os tempos de acompanhamento avaliados, favorecendo o par DM-RM. A heterogeneidade foi alta e significante para todos os períodos, exceto aos dois anos de acompanhamento. A análise de sobrevida do paciente foi realizada apenas para o tempo de acompanhamento de um ano e não houve favorecimento de nenhum par (RR = 0,99; IC95% 0,96;1,02; p = 0,52; I² = 0,0%).

Na comparação DM-RM versus DF-RF, os RR agrupados para a sobrevida do enxerto em ordem por tempo de acompanhamento de um, dois, três, cinco e 10 anos foram, respectivamente, 1,02 (IC95% 1,01;1,04; p = 0,0008; I² = 83,0%), 1,02 (IC95% 1,00;1,04; p < 0,10; I² = 9,0%), 1,05 (IC95% 1,01;1,09; p = 0,02; I² = 73,0%), 1,02 (IC95% 1,01;1,03; p = 0,0004; I² = 50,0%) e 1,02 (IC95% 0,97;1,07; p = 0,43; I² = 97,0%). A taxa de sobrevida do enxerto foi significativamente maior nos tempos de acompanhamento de um, três e cinco anos, favorecendo o par DM-RM. A heterogeneidade não foi significante apenas para dois anos de acompanhamento. A metanálise de sobrevida do paciente não mostrou favorecimento para nenhum par (RR = 0,98; IC95% 0,95;1,01; p = 0,21; I² = 0%).

Na comparação DM-RM versus DM-RF, os RR agrupados para a sobrevida do enxerto, em ordem por tempo de acompanhamento de um, dois, três, cinco e 10 anos foram, respectivamente, 1,01 (IC95% 1,01;1,02; p = 0,0009; I² = 67,0%), 1,01 (IC95% 0,99;1,03; p = 0,32; I² = 0%), 1,03 (IC95%1,00;1,06; p = 0,07; I² = 76,0%), 1,00 (IC95% 0,97;1,03; p = 0,98; I² = 91,0%) e 0,96 (IC95% 0,86;1,06; p = 0,38; I² = 99,0%). A taxa de sobrevida do enxerto foi significativamente maior apenas no tempo de acompanhamento de um ano, favorecendo o par DM-RM. A heterogeneidade não foi significante apenas para dois anos de acompanhamento. A metanálise de sobrevida do paciente não mostrou favorecimento para nenhum par (RR = 1,00; IC95% 0,98;1,03; p = 0,86; I² = 0%).

Na comparação DM-RF versus DF-RF, os RR agrupados para a sobrevida do enxerto, em ordem por tempo de acompanhamento de um, dois, três, cinco e 10 anos foram, respectivamente, 1,01 (IC95% 0,99;1,02; p = 0,30; I² = 77,0%), 1,01 (IC95% 0,98;1,03; p = 0,61; I² = 0%), 1,01 (IC95% 1,00;1,02; p = 0,0007; I² = 0%), 1,01 (IC95% 1,00;1,03; p = 0,11; I² = 66,0%) e 1,04 (IC95% 1,02;1,06; p = 0,0003; I² = 80,0%). A taxa de sobrevida do enxerto foi significativamente maior nos tempos de acompanhamento de três e 10 anos, favorecendo o par DM-RF. A heterogeneidade não foi significante apenas para dois e três anos de acompanhamento. A metanálise de sobrevida do paciente não mostrou favorecimento para nenhum par (RR = 0,98; IC95% 0,94;1,01; p = 0,19; I² = 0%).

Na comparação DM-RF versus DF-RM, os RR agrupados para a sobrevida do enxerto em ordem por tempo de acompanhamento de um, dois, três, cinco e 10 anos foram, respectivamente, 1,01 (IC95% 1,00;1,03; p = 0,15; I² = 90,0%), 1,05 (IC95% 1,01;1,10; p = 0,01; I² = 36,0%), 1,03 (IC95% 1,00;1,05; p = 0,04; I² = 44,0%), 1,18 (IC95% 1,03;1,35; p = 0,02; I² = 100%) e 1,10 (IC95% 1,01;1,21; p = 0,03; I² = 99,0%). A taxa de sobrevida do enxerto foi significativamente maior em todos os tempos de seguimento, exceto em um ano, favorecendo o par DM-RF. A heterogeneidade foi alta e significante para todos os períodos, exceto aos dois anos de acompanhamento. A metanálise de sobrevida do paciente não mostrou favorecimento para nenhum par (RR = 0,99; IC95% 0,95;1,02; p = 0,44; I² = 0%).

Na comparação DF-RF versus DF-RM, os RR agrupados para a sobrevida do enxerto em ordem por tempo de acompanhamento de um, dois, três, cinco e 10 anos foram, respectivamente, 1,01 (IC95% 0,99;1,02; p = 0,45; I² = 80,0%), 1,03 (IC95% 0,99;1,07; p = 0,18; I² = 51,0%), 1,01 (IC95% 0,98;1,04; p = 0,53; I² = 44,0%), 1,14 (IC95% 0,99;1,31; p = 0,07; I² = 100%) e 1,06 (IC95% 0,98;1,14; p = 0,14; I² = 98,0%). Não houve diferença significante na taxa de sobrevida do enxerto nos tempos de acompanhamento. A heterogeneidade foi alta e significante para todos os períodos, exceto aos três anos de acompanhamento. A metanálise de sobrevida do paciente não mostrou favorecimento para nenhum par (RR = 1,01; IC95% 0,97;1,06; p = 0,54; I² = 0%).

DISCUSSÃO

Esta metanálise avaliou a influência do gênero de doadores, receptores e combinação doador-receptor na sobrevida do enxerto e do paciente no transplante renal.

Para a comparação entre gênero de doador, foram avaliados 9.022 pacientes na metanálise. O gênero do doador não favoreceu a sobrevida do enxerto na avaliação de um, dois, três, cinco e oito anos de acompanhamento (p > 0,05). Apenas no tempo de acompanhamento de 10 anos houve diferença significativa favorecendo os doadores do gênero masculino (p = 0,03). O estudo de Muller²⁴24 .Muller V, Szabó A, Viklicky O, Gaul I, Portl S, Philipp T, et al. Sex hormones and gender related-differences: their influence on chronic renal allograft rejection. Kid Intern. 1999;55(5):2011-20. concluiu que enxertos renais de pacientes do gênero masculino funcionam melhor que aqueles de pacientes do gênero feminino, em longo prazo. Vários estudos sugerem que, nesses casos, os enxertos de doadoras são mais antigênicos, o que pode explicar a menor sobrevida.²²22 .Meier-Kriesche HU, Ojo AO, Leavy SF, Hanson JA, Leichtman AB, Magee JC, et al. Gender differences in the risk for chronic renal allograft failure.Transplantation. 2001;71(3):429-32. DOI:10.1097/00007890-200102150-00016^,3030 .Paavonen T. Hormonal regulation of immune responses. Ann Med. 1994;26(4):255-8. DOI:10.3109/07853899409147900^,3131 .Panajotopoulos N, Ianhez LE, Neumann J, Sabbaga E, Kalil J. Immunological tolerance in human transplantation. The possible existence of a maternal effect. Transplantation. 1990;50(3):443-5. DOI:10.1097/00007890-199009000-00016^,3636 .Sanfey H. Gender-specific issues in liver and kidney failure and transplantation: a review. J Womens Health. 2005;14(7):617-26. DOI:10.1089/jwh.2005.14.617

Para a comparação entre gênero de receptor, em todos os períodos de acompanhamento, foram avaliados 9.593 pacientes na metanálise e não foi observada diferença significativa na sobrevida do enxerto. Na análise de sobrevida do paciente foram avaliados 747 pacientes e não foram encontradas diferenças significativas entre os estudos. O estudo de Busson e Benoit⁵5 .Busson M, Benoit G. Is matching for sex and age beneficial to kidney graft survival? Societé Française de Transplantation and Association France Transplant. Clin Transplant.1997;11(1):15-8. avaliou a influência do gênero entre receptores, doadores e da combinação doadores-receptores e não encontrou diferenças significativas apenas para o gênero do receptor.

Na comparação entre gênero de doador-receptor, participaram 471.252 pacientes. Evidencia-se que no par DM-RM houve melhores resultados em todas as comparações (DM-RM versus DF-RM, DM-RM versus DF-RF, DM-RMversus DM-RF), ou seja, os transplantes de rins de doadores masculinos em receptores masculinos apresentaram melhores taxas para sobrevida do enxerto. Entretanto, no par DF-RM houve os piores resultados (DF-RMversus DM-RM, DF-RM versus DM-RF), exceto na comparação DF-RM versus DF-RF. Esses resultados são comparáveis com outras revisões.⁷7 .Csete M. Gender issues in transplantation. Anesth Analg. 2008;107(1):232-8. DOI:10.1213/ane.0b013e318163feaf^,4444 .Zhou JY, Cheng J, Huang HF, Shen Y, Jiang Y, Chen JH. The effect of donor recipient gender mismatch on short- and- long term graft survival in kidney transplantation: a systematic review and meta analysis. Clin Transplant. 2013;27(5):764-71. DOI:10.1111/ctr.12191

A avaliação das diferenças entre gênero é importante para melhorar os resultados no transplante. Homens e mulheres possuem fatores biologicamente desiguais, bem como condições diferentes do corpo, circunstâncias hormonais e respostas imunes, além de demandas metabólicas e funcionais, que podem influenciar nos resultados do transplante renal.⁴⁴44 .Zhou JY, Cheng J, Huang HF, Shen Y, Jiang Y, Chen JH. The effect of donor recipient gender mismatch on short- and- long term graft survival in kidney transplantation: a systematic review and meta analysis. Clin Transplant. 2013;27(5):764-71. DOI:10.1111/ctr.12191Estudos discutem que a incompatibilidade entre gênero no par DF-RM influencia negativamente a sobrevida do enxerto devido ao volume do rim e número de néfrons, sendo importante a relação do peso do enxerto com o peso do destinatário.²⁶26 .Nicholson ML, Windmill DC, Horsburgh T, Harris KP. Influence of allograft size to recipient body-weight ratio on the long-term outcome of renal transplantation. Br J Surg. 2000;87(3):314-9. DOI:10.1046/j.1365-2168.2000.01390.x^,3333 .Poggio ED, Hila S, Stephany B, Fatica R, Krishnamurthi V, Del Bosque C, et al. Donor kidney volume and outcomes following live donor kidney transplantation. Am J Transplant. 2006;6(3):616-24. DOI:10.1111/j.1600-6143.2005.01225.x

Giral et al¹⁰10 .Giral M, Nguyen JM, Karam G, Kessler M, Ligny BH, Buchler M, et al. Impact of graft mass on the clinical outcome of kidney transplants. J Am Soc Nephrol. 2005;16(1):261-8. DOI:10.1681/ASN.2004030209 analisaram as consequências da redução da massa renal em resultados após transplante renal e concluíram que a massa do enxerto renal impacta a taxa de filtração glomerular e proteinúria. Os autores sugerem evitar grande inadequação do peso do rim e do destinatário, uma vez que isso pode influenciar significativamente na função do transplante em longo prazo.

Esta metanálise incluiu somente estudos de coorte. Uma das limitações de revisões sistemáticas com metanálise de estudos observacionais refere-se ao viés de seleção intrínseco a esse delineamento de estudo e a fatores de confusão não controlados. Estudos observacionais de coorte são estudos realizados no mundo real em condições não controladas. Com isso, foram observadas diferenças no número de participantes entre os grupos, tipo de doadores (vivos, falecidos ou ambos), número de transplantes, período de seguimento, entre outros. Apesar disso, os estudos observacionais têm a vantagem de reunir um número grande de pacientes e melhor representar o mundo real.

Outra limitação na interpretação dos resultados foi a heterogeneidade estatística entre os estudos encontrada nas metanálises. O pequeno número de estudos incluídos nas comparações e a falta de informações completas e precisas nos estudos dificultaram a explicação para as fontes de heterogeneidade. A maioria dos estudos não apresentou a terapia imunossupressora, idade (doador e receptor) e tempo de seguimento. A análise de sensibilidade com inclusão e exclusão de estudos em cada comparação, no geral, não alterou a direção dos desfechos, com alterações pouco relevantes no valor da heterogeneidade, além de não fornecer informação sobre as possíveis causas para a heterogeneidade.

Entretanto, os resultados desta revisão podem ser considerados para a tomada de decisão na prática clínica pelas equipes transplantadoras, uma vez que representa o melhor nível de evidência sobre o assunto.

A incompatibilidade entre gênero deve ser evitada sempre que possível. O gênero deve ser considerado como um critério na escolha da alocação de órgãos dos doadores e receptores, sendo que a combinação de gênero pode fazer a diferença nas taxas de sobrevida. Entretanto, essa é uma realidade comprometida na prática clínica, devido à escassez de doadores e ao aumento do número de pacientes na lista de espera para transplante, tornando-se necessária uma mudança nesse cenário a fim de melhorar a alocação dos órgãos.

Em conclusão, gênero do receptor e do doador avaliado isoladamente não influencia a sobrevida do enxerto e do paciente. Contudo, a combinação gênero doador-receptor pode ser um fator determinante para a sobrevida do enxerto, favorecendo o par DM-RM.

Referências bibliográficas

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