Colesterol e a prevenção de eventos ateroscleróticos: limites de uma nova fronteira

Luís Eduardo Teixeira de Macedo Faerstein E Sobre os autores

RESUMO

O controle da doença cardiovascular aterosclerótica - morbidade de alta prevalência e uma das principais causas de mortalidade no Brasil e no mundo – continua sendo tema de grande interesse para a Saúde Pública. Recentemente, três novas diretrizes sobre dislipidemia e prevenção da aterosclerose foram divulgadas. A convergência no tempo dessas importantes publicações constitui boa oportunidade para sua comparação: o modelo brasileiro tem maior sensibilidade, o inglês não trabalha com risco estratificado e o norte-americano parece estar superestimando o risco.Isso permitirá reflexões acerca dos avanços que já foram alcançados e identificação de aspectos ainda controversos, que seguem exigindo novas pesquisas e debates. É também uma oportunidade para discutir questões relacionadas ao diagnóstico precoce e sua eficiência como estratégia preventiva da doença aterosclerótica: as transformações do risco em doença, a diminuição progressiva de pontos de corte, as insuficiências da estratégia de rastreamento e o problema do sobrediagnóstico.

Aterosclerose, prevenção & controle; Diagnóstico Precoce; Dislipidemias, diagnóstico; Hipercolesterolemia, epidemiologia; Doenças Cardiovasculares, prevenção & controle

INTRODUÇÃO

A mortalidade por doenças cardiovasculares (DCV) tem aumentado em todo o mundo, decorrente do crescimento e do envelhecimento populacional. Em 2013, correspondeu a quase um terço do total de óbitos33. GBD 2013 Mortality and Causes of Death Collaborators. Global, regional and national age-sex specific all-cause and cause-specific mortality for 240 causes of death 1990-2013: a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2013. Lancet. 2015;385(9963):117-71. DOI:10.1016/S0140-6736(14)61682-2
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. No entanto, a mortalidade padronizada por idade tem apresentado queda significativa desde a década de 199033. GBD 2013 Mortality and Causes of Death Collaborators. Global, regional and national age-sex specific all-cause and cause-specific mortality for 240 causes of death 1990-2013: a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2013. Lancet. 2015;385(9963):117-71. DOI:10.1016/S0140-6736(14)61682-2
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No Brasil, as DCV também são a principal causa de morte. Apesar disso, diminuíram 31,0% entre 1996 e 20072020. Schmidt MI, Duncan BB, Silva GA, Menezes AM, Monteiro CA, Barreto SM et al. Chronic non-communicable diseases in Brazil: burden and current challenges. Lancet. 2011;377(9781):1949-61. DOI:10.1016/S0140-6736(11)60135-9
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. Nos últimos 40 anos, a doença cerebrovascular foi responsável por mais óbitos do que a doença coronária, provavelmente devido à alta prevalência de hipertensão arterial, mas com tendência declinante durante as décadas de 1980 e 19901111. Lotufo PA. Mortalidade pela doença cerebrovascular no Brasil. Rev Bras Hipertens. 2000;4:387-91..

A inatividade física e a dieta inadequada respondiam, em 2010, por 10,0% (IC95% 9,2–10,8) das perdas globais de anos de vida ajustados por incapacidade (DALY), que é a soma dos anos perdidos por morte prematura aos anos vividos com incapacidades, ajustados ao peso de sua severidade. A hipertensão arterial foi responsável por perda de 7,0% (IC95% 6,2–7,7) e o tabagismo, por 6,3% (IC95% 5,5–7,0)1010. Lim SS, Vos T, Flaxman AD, Danaei G, Shibuya K, Adair-Rohani H et al. A comparative risk assessment of burden of disease and injury attributable to 67 risk factors and risk factor clusters in 21 regions, 1990-2010: a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2010. Lancet. 2012;380(9859):2224-60. DOI:10.1016/S0140-6736(12)61766-8
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A primeira tentativa em vencer a visão unifatorial do risco da DCV aterosclerótica aconteceu na Nova Zelândia, em 1993. Mas o principal avanço na utilização conjunta de fatores de risco veio em 1998, com a publicação de um artigo escrito pela equipe do Framingham Heart Study. Com isso, passou a ser possível estimar o risco absoluto de desenvolvimento de doença coronariana, para o período de uma década de vida, dados o sexo e a faixa etária, a pressão arterial sistólica, o colesterol total, a fração HDL-colesterol, o diagnóstico de diabetes e o conhecimento sobre o hábito tabágico1212. Lotufo PA. O escore de risco de Framingham para as doenças cardiovasculares. Rev Med Sao Paulo. 2008;87(4):232-7..

Recentemente, três novas diretrizes sobre dislipidemia e prevenção da aterosclerose foram divulgadas. Em outubro de 2013, a Sociedade Brasileira de Cardiologia publicou a “V Diretriz sobre Dislipidemias e Prevenção da Aterosclerose”2525. Xavier HT, Izar MC, Faria Neto JR, Assad MH, Rocha VZ, Sposito AC et al. V Diretriz Brasileira de Dislipidemias e Prevenção da Aterosclerose. Arq Bras Cardiol. 2013;101(4 supl 1):1-30. DOI:10.5935/abc.2013S010
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. Um mês depois, o American College of Cardiology e a American Heart Association publicaram o Guideline on the assessment of cardiovascular risk4. Por fim, em setembro de 2014, na Inglaterra, o National Institute for Health and Care Excellence publicou uma atualização sobre a modificação dos lípides séricos com o propósito de prevenção primária e secundária das doenças cardiovascularesa a National Institute for Health and Care Excellence. Lipid modification: cardiovascular risk assessment and the modification of blood lipids for the primary and secondary prevention of cardiovascular disease. London: National Institute for Health and Care Excellence; 2008 [citado 2015 fev 27]. (NICE Guidelines CF67). Disponível em: http://www.nice.org.uk/guidance/cg181/resources/guidance-lipid-modification-cardiovascular-risk-assessment-and-the-modification-of-blood-lipids-for-the-primary-and-secondary-prevention-of-cardiovascular-disease-pdf .

As novas diretrizes preconizam condutas que diferem entre si, mas são todas referenciadas no nível de risco absoluto individual, estimado a partir de distintos modelos estatísticos multivariados de predição de risco. A Tabela compara as principais características de cada uma dessas diretrizes. Vários são os aspectos que merecem ser analisados.

Tabela
Síntese das principais características das novas diretrizes nacionais e internacionais sobre colesterol e doença aterosclerótica.

Primeiramente, os desfechos para os quais o risco é estimado são diferentes. A simples expansão das possibilidades clínicas para as quais o risco é calculado traz consigo um aumento da probabilidade de que estejam presentes, e isso será sempre traduzido como um maior risco absoluto.

Um segundo aspecto que merece reflexão se refere à relação da idade com os níveis de risco. É sabido que, na medida em que a idade aumenta, aumenta o risco absoluto de manifestação de um caso de doença aterosclerótica; por outro lado, diminui o peso relativo dos outros fatores de risco na composição desse risco absoluto. A idade, por si só, pode selecionar os grupos de maior risco individual. Em relação aos eventos coronarianos e cerebrovasculares, um ponto de corte de 55 anos poderia ser usado para identificar 96% dos futuros casos fatais2323. Wald NJ, Law MR. Screening for future coronary heart disease. Chapter 41. In Coronary heart disease: from aetiology to public health. Oxford: Oxford University Press; 2005. p.706-13.. Em outras palavras, o impacto da diminuição do LDL-colesterol na redução absoluta do risco de um evento aterosclerótico diminui com a idade.

Nas três diretrizes, o risco absoluto é apresentado em estratos graduados como baixo, médio e alto. Porém, tanto as variáveis que compõem as equações quanto os limites entre cada faixa de risco diferem entre as diretrizes. Isso faz com que o risco estimado e, consequentemente, a intervenção preconizada para uma mesma pessoa possam ser diferentes conforme a diretriz escolhida.

É comum que os resultados dos ensaios clínicos sejam apresentados aos profissionais em termos de redução do risco relativo. Entretanto, a tomada de decisão requer medidas absolutas, ou seja, a redução absoluta do risco (RRA)1919. Rose G. The strategy of preventive medicine. Oxford: Oxford University Press; 1992.. Um exemplo pode ser demonstrado se compararmos estratégias de rastreamento que geram uma mesma redução do risco relativo de 20,0% em doenças com diferentes taxas de mortalidade. A primeira doença tem taxa de mortalidade de 5,0% e o rastreamento a reduziria para 4,0% (20,0% de 5,0%). A redução do risco absoluto é de 1,0% (5,0% menos 4,0%) e o número necessário para rastrear1818. Rembold CM. Number needed to screen: development of a statistic for disease screening. BMJ. 1998;317(7154):307-12. DOI:10.1136/bmj.317.7154.307
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é 100 (1 dividido por 1,0% [1/RRA]). Para cada 100 pessoas não rastreadas, cinco morrerão e, para cada 100 pessoas rastreadas, quatro morrerão. Ou seja, a cada 100 rastreadas, é possível salvar uma vida. A segunda doença tem uma taxa de mortalidade menor, de 0,5%, e, sendo assim, o rastreamento reduzirá a mortalidade para 0,4% (20,0% de 0,5%). A redução do risco absoluto é de 0,1% (0,5% menos 0,4%) e o número necessário para rastrear é de 1.000 (1 dividido por 0,1%). Nesse caso, 1.000 pessoas teriam que ser rastreadas para se evitar uma morte1919. Rose G. The strategy of preventive medicine. Oxford: Oxford University Press; 1992..

O Estudo de Framingham tem uma longa história na produção de modelos multivariáveis de predição de risco. O uso de tabelas que associam a ocorrência de fatores de risco à determinada pontuação, que irão resultar em um escore total, se origina da observação do peso que cada fator tem nessas equações. Se, por um lado, o recurso acrescenta facilidade operacional, por outro simplifica demais a natureza multifatorial da doença aterosclerótica e permite perda de informações e de precisão nos resultados. Além disso, a população na qual o estudo se baseia tem composição étnica bastante diferente daquela do restante do mundo e, especialmente, do Brasil2222. Sullivan LM, Massaro JM, D’Agostino RB Sr. Presentation of multivariate data for clinical use: the Framingham Study risk score functions. Stat Med. 2004;23(10):1631-60. DOI:10.1002/sim.1742
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A validade do uso desses escores de risco também pode ser questionada. A assimilação de um modelo preditivo para a prática clínica exige a realização anterior de quatro avaliações distintas. Primeiramente, identificação das variáveis que irão compor o modelo. Em seguida, validação da ferramenta na população onde foi gerada, quando se investiga sua capacidade discriminatória de doentes e não doentes. Posteriormente, validação em populações externas, ou calibração, quando se compara riscos calculados com riscos observados. E, por fim, análise do impacto da utilização da ferramenta na prática clínica propriamente dita11. Adams ST, Leveson SH. Clinical prediction rules. BMJ. 2012;344:d8312. DOI:10.1136/bmj.d8312
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. No caso da diretriz norte-americana, se por um lado houve a preocupação de preconizar apenas condutas já avaliadas em ensaios clínicos randomizados, por outro não foi aplicado o mesmo critério na seleção do modelo de predição de risco. De fato, a aplicação da Pooled Cohort Equation na população do Women’s Health Initiative, Women’s Health Study e do Physician’s Health Study indicou superestimação dos riscos cardiovasculares, que chegou a mais de 150,0%1717. Raymond C, Cho L, Rocco M, Hazen SL. New cholesterol guidelines: worth the wait?. Cleveland Clinic J Med. 2014;81(1):11-9. DOI:10.3949/ccjm.81a.13161.
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Essas diretrizes não são protocolos de tratamento de dislipidemias ou de aterosclerose, mas de prevenção de eventos isquêmicos, decorrentes de fenômenos aterotrombóticos, a partir do controle dos níveis séricos de colesterol. Assim, é pertinente retornarmos à base conceitual da medicina preventiva que foi sistematizada por Leavell e Clark88. Leavell HR, Clark EG. Medicina preventiva. São Paulo (SP): McGraw-Hill do Brasil; 1976.. O modelo de história natural proposto pelos autores apresenta o processo de adoecimento em fases de evolução. Inicialmente, existe uma fase de susceptibilidade, quando acontece a exposição aos riscos e a indução das doenças. A seguir, tem início a doença, mas ainda sem manifestação de sinais ou sintomas, em uma fase chamada subclínica, ou período de latência. A etapa seguinte é a de doença sintomática, também chamada de fase clínica. A ideia de pré-doença teve origem na oncologia do início do século XX99. Levin I. Changes in tissue surrounding a growing tumor and the significance of the precancerous state. J Exp Med. 1912;16(2):149-54. DOI:10.1084/jem.16.2.149
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. O termo pré-diabetes apareceu na literatura médica por volta de 194066. Jackson WP, Woolf N. The natural history of prediabetes. N Engl J Med. 1956;255(25):1183-5. DOI:10.1056/NEJM195612202552504
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; já pré-hipertensão é um termo mais recente, introduzido em 200377. Kaplan RM, Ong M. Rationale and public health implications of changing CHD risk factor definitions. Annu Rev Public Health. 2007;28(1):321-44. DOI:10.1146/annurev.publhealth.28.021406.144141
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. Assim, a fase de pré-doença antecede a fase de doença – subclínica inclusive. Ou seja, diz respeito a eventos que acontecem ainda no período de indução.

Uma pré-doença nem sempre evolui para a fase seguinte. Dentre os portadores de pré-hipertensão arterial, 20,0% a 30,0% normalizam seus níveis tensionais com o passar do tempo, sem que tenham se submetido a qualquer intervenção. Da mesma forma, níveis de glicemia de jejum entre 100 mg/dl e 110 mg/dl, conceitualmente um estado de pré-diabetes, quando acompanhados por até 20 anos não apresentaram risco maior do que o dos indivíduos com glicemia normal para o desenvolvimento tanto de retinopatia, nefropatia ou neuropatia quanto para a ocorrência de eventos cardiovasculares maiores77. Kaplan RM, Ong M. Rationale and public health implications of changing CHD risk factor definitions. Annu Rev Public Health. 2007;28(1):321-44. DOI:10.1146/annurev.publhealth.28.021406.144141
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A aterosclerose subclínica compreende estados que vão desde as reações iniciais à exposição aos riscos, especialmente a disfunção endotelial, até a existência de placas ateromatosas calcificadas, inflamadas e instáveis (Figura). É da lógica epidemiológica observar que, em uma cadeia causal, quanto mais distal estiver a exposição, menor será sua força de associação com o desfecho22. Bonita R, Beaglehole R, Kjellström T. Basic epidemiology. 2nd ed. Genebra: World Health Organization; 2006.. Ou seja, a força de associação entre a exposição à hipercolesterolemia e o infarto agudo do miocárdio deve ser menor do que aquela observada entre a placa ateromatosa calcificada e infarto.

Figura
Sequência de eventos na fisiopatologia da doença cardiovascular aterosclerótica.

Sendo assim, uma questão se impõe: em que momento da história natural da aterosclerose, a detecção de anormalidades diminuirá a probabilidade de doença avançada ou morte? Se o diagnóstico precoce de doença em fase clínica é sempre desejado, não podemos afirmar o mesmo quanto às fases anteriores da doença aterosclerótica – pelo menos até que ensaios clínicos randomizados avaliem o impacto da intervenção terapêutica a partir do rastreamento de cada uma dessas etapas de encadeamento fisiopatológico e comprovem a efetividade dessa estratégia.

Existem duas estratégias diferentes de prevenção: a modificação dos riscos populacionais e a modificação dos riscos individuais. A primeira decorre da observação de que a variabilidade de determinada característica dentro de uma mesma população – o colesterol sérico, por exemplo – tende a formar uma distribuição contínua unimodal1414. Pickering GW. High blood pressure. London: Churchill Press; 1968.. A estratégia populacional de prevenção tem por objetivo o deslocamento de toda essa distribuição de frequência de risco em uma direção favorável. Para tanto, é necessário impor intervenções que modifiquem o comportamento de toda a sociedade. É uma estratégia de alcance mais longo na cadeia causal e de efeito mais duradouro1919. Rose G. The strategy of preventive medicine. Oxford: Oxford University Press; 1992..

A estratégia de prevenção que foca o alto risco individual interfere com uma parte menor da população total e oferece intervenções com boa relação custo-efetividade. É de alcance restrito, visto que não modifica comportamentos nem estruturas sociais injustas. Tem efeito paliativo, local e temporário e pouca capacidade de redução da carga populacional de doença1919. Rose G. The strategy of preventive medicine. Oxford: Oxford University Press; 1992..

O rastreamento é uma estratégia de prevenção que busca por doentes em uma subpopulação com alto risco individual, assintomática, para que se imponha tratamento que modifique a história natural da doença1616. Raffle AE, Gray JAM. Screening : evidence and practice. Oxford: Oxford University Press; 2007. Chapter 4, Measuring what screening does; p.85-126.. As diretrizes em questão partem desse procedimento, mas, uma vez estratificado o risco, logo já é proposto tratamento. Ora, faltam duas etapas nesse processo, que é a realização dos testes de rastreio e de diagnóstico. Quando propõem tratamento para todo o grupo de alto risco, inevitavelmente aumentam a ocorrência de falsos positivos e de sobrediagnóstico.

A literatura médica tem modificado os limites que definem importantes doenças relacionadas à aterosclerose, com grande impacto no cálculo de suas prevalências. Nos Estados Unidos, a diminuição nas exigências em relação ao colesterol sérico total, de 240 mg/dl para 200 mg/dl, somou mais 42.647.000 pessoas ao grupo de doentes (+86,0%). Para cada 100 pessoas diagnosticadas com dislipidemia a partir dos novos limites, 78 jamais evoluirão para doença em fase clínica. O diagnóstico e o tratamento deste grupo populacional são chamados, respectivamente, de overdiagnosis e overtreatment – ou sobrediagnóstico e sobretratamento2424. Welch HG, Schwartz LM, Woloshin S. Overdiagnosed: making people sick in the pursuit of health. Massachusetts: Beacon Press Books; 2011..

Mas não é possível diferenciar os indivíduos cuja situação clínica atingirá significância clínica daqueles que nunca cruzarão esse horizonte. É possível perceber a existência de sobrediagnóstico pela comparação entre a incidência de doença clínica entre populações rastreada e não rastreada; pela identificação de doença subclínica durante estudos de necropsias; e pelo fato de que há aplicação de modelos preditivos mal calibrados que superestimam morbimortalidade2424. Welch HG, Schwartz LM, Woloshin S. Overdiagnosed: making people sick in the pursuit of health. Massachusetts: Beacon Press Books; 2011..

O uso excessivo de alguns testes de rastreamento e diagnóstico é um importante componente do custo na atenção à saúde nos Estados Unidos – mais de US$2.2 trilhões em 2008. O American College of Physician tem participado do esforço de diferenciar o valor de uma intervenção a partir da identificação de seus riscos, seus custos e seus benefícios1515. Qaseem A, Alguire P, Dallas P, Feinberg LE, Fitzgerald FT, Horwitch C, et al. Appropriate use of screening and diagnostic tests to foster high-value, cost-conscious care. Ann Intern Med. 2012;156:147-9.. Mais de US$200 bilhões podem estar sendo desperdiçados anualmente, nos Estados Unidos, com tratamentos desnecessários1313. Moynihan R, Doust J, Henry D. Preventing overdiagnosis: how to stop harming the healthy. BMJ. 2012;344:e3502. DOI:10.1136/bmj.e3502
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, onde erros médicos preveníveis, cometidos em ambiente hospitalar, são hoje a sexta maior causa de morte2121. Starfield B, Hyde J, Gérvas J, Heath I. The concept of prevention: a good idea gone astray? J Epidemiol Community Health. 2008;62(7):580-3. DOI:10.1136/jech.2007.071027
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É imperativo que no Brasil também façamos o debate sobre os excessos que estão sendo cometidos na abordagem ao indivíduo assintomático, em nome da prevenção, por se acreditar que quanto mais precoce o diagnóstico, tanto melhor.

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Datas de Publicação

  • Publicação nesta coleção
    12 Jan 2017

Histórico

  • Recebido
    22 Maio 2015
  • Aceito
    5 Nov 2016
Faculdade de Saúde Pública da Universidade de São Paulo São Paulo - SP - Brazil
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