RESUMEN

OBJETIVOS

Evaluar la eficacia y seguridad del uso de crioterapia, cono frio o termo-coagulación en comparación con el procedimiento de escisión electroquirúrgica en asa (LEEP) para el manejo de neoplasias intraepiteliales cervicales.

MÉTODOS

Revisión sistemática de ensayos controlados aleatorizados en mujeres con neoplasia intraepitelial cervical en tratamiento con crioterapia, cono frio, o termo coagulación y LEEP, para estimar su eficacia y seguridad. La búsqueda se realizó en MEDLINE/PUBMED, Registro Cochrane Central de Ensayos Controlados (CENTRAL) y Scopus, hasta setiembre de 2018.

RESULTADOS

Se identificaron 72 estudios, ocho cumplieron los criterios de inclusión. Cono frio disminuyó el riesgo de enfermedad residual en comparación con LEEP (RR 0,54; IC del 95%, 0,30–0,96, p = 0,04). Crioterapia en comparación con LEEP incrementó el riesgo de recurrencia de enfermedad en un 86,0% (RR 1,86; IC del 95%, 1,16–2,97, p = 0,01) con un tiempo de seguimiento de seis a 24 meses, y de infecciones (RR, 1,17; IC del 95%, 1,08–1,28, p < 0,001); pero redujo el riesgo de sangrado menor en un 51,0% (RR 0,49; IC del 95%, 0,40–0,59, p ≤ 0,001).

CONCLUSIONES

Cono frio reduce el riesgo de enfermedad residual. Sin embargo, la crioterapia reduce el riesgo de sangrado menor en las 24 horas posteriores al tratamiento e incrementa el riesgo de recurrencia de enfermedad y de infecciones.

Neoplasia Intraepitelial Cervical, terapia; Crioterapia; Conización; Electrocirugía; Neoplasias del Cuello Uterino; Revisión Sistemática

INTRODUCCION

El cáncer de cuello uterino es el cuarto tipo más común de cáncer y la cuarta causa de mortalidad en las mujeres a nivel mundial ¹1. Bray F, Ferlay J, Soerjomataram I, Siegel RL, Torre LA, Jemal A. Global cancer statistics 2018: GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries. CA Cancer J Clin. 2018;68(6):394-424. https://doi.org/10.3322/caac.21492
https://doi.org/10.3322/caac.21492... . Sin embargo, el cáncer de cuello uterino se posiciona aún como la segunda causa de mortalidad y el segundo tipo de cáncer más común en la población femenina en los países de bajos y medianos ingresos ¹1. Bray F, Ferlay J, Soerjomataram I, Siegel RL, Torre LA, Jemal A. Global cancer statistics 2018: GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries. CA Cancer J Clin. 2018;68(6):394-424. https://doi.org/10.3322/caac.21492
https://doi.org/10.3322/caac.21492... . La neoplasia intraepitelial cervical (NIC) es una lesión premaligna del cáncer de cuello uterino, histológicamente dividida como NIC1, NIC2 y NIC3. Tanto estas lesiones premalignas como el cáncer in situ son atribuidos al virus papiloma humano (VPH) ²2. Adam E, Berkova Z, Daxnerova Z, Icenogle J, Reeves WC, Kaufman RH. Papillomavirus detection: demographic and behavioral characteristics influencing the identification of cervical disease. Am J Obstet Gynecol. 2000;182(2):257-64. https://doi.org/10.1016/S0002-9378 (00)70208-0
https://doi.org/10.1016/S0002-9378 (00)7... , ³3. Andersson S, Rylander E, Larsson B, Strand A, Silfversvärd C, Wilander E. The role of human papillomavirus in cervical adenocarcinoma carcinogenesis. Eur J Cancer. 2001;37(2):246-50. https://doi.org/10.1016/S0959-8049 (00)00376-2
https://doi.org/10.1016/S0959-8049 (00)0... . De acuerdo con el reporte de la Agencia Internacional de Investigación del Cáncer (IARC) del 2018 ⁴4. ICO/IARC Information Centre on HPV and Cancer. Human Papillomavirus and Related Cancers, Fact Sheet 2018. , en el Perú, los tipos oncogénicos 16 y 18 de VPH se encuentran en el 6,6% de pacientes con citología normal, en el 27,3% de NIC1, en el 53,1% de casos de NIC2-3 y en el 65,9% de cáncer in situ . El diagnóstico y manejo precoz de estas lesiones premalignas contribuyen a disminuir el avance natural de estas lesiones hasta convertirse en un cáncer cérvico uterino. El seguimiento de las lesiones histológicas NIC2 y NIC3 se convierte en una tarea fundamental en salud pública dado que el 31,0% de estas evolucionan a cáncer en los 30 años siguientes ⁵5. McCredie MRE, Sharples KJ, Paul C, Baranyai J, Medley G, Jones RW, et al. Natural history of cervical neoplasia and risk of invasive cancer in women with cervical intraepithelial neoplasia 3: a retrospective cohort study. Lancet Oncol. 2008;9(5):425-34. https://doi.org/10.1016/S1470-2045 (08)70103-7
https://doi.org/10.1016/S1470-2045 (08)7... . Una intervención terapéutica oportuna y adecuada puede disminuir este riesgo. Algunos autores han evidenciado en cohortes de seguimiento de 10–20 años que la tasa postratamiento de las lesiones premalignas disminuye en más del 30,0% durante los 10 primeros años ⁶6. Arbyn M, Kyrgiou M, Gondry J, Petry KU, Paraskevaidis E. Long term outcomes for women treated for cervical precancer. BMJ. 2014;348:f7700. https://doi.org/10.1136/bmj.f7700
https://doi.org/10.1136/bmj.f7700... , ⁷7. Lili E, Chatzistamatiou K, Kalpaktsidou-Vakiani A, Moysiadis T, Agorastos T. Low recurrence rate of high-grade cervical intraepithelial neoplasia after successful excision and routine colposcopy during follow-up. Medicine (Baltimore). 2018;97(4):e9719. https://doi.org/10.1097/MD.0000000000009719
https://doi.org/10.1097/MD.0000000000009... .

Para el tratamiento de las lesiones premalignas cervicouterinas, tanto los métodos ablativos (crioterapia cervical, ablación con láser) como los métodos de escisión (procedimiento de escisión electroquirúrgica en asa – Loop Electrosurgical Excision Procedure (LEEP), cono frío) pueden ser eficaces. Según lo recomendado por las pautas de la Organización Mundial de la Salud en la guía clínica publicada el 2015 ⁸8. Santesso N, Mustafa RA, Schünemann HJ, Arbyn M, Blumenthal PD, Cain J, et al. World Health Organization guidelines for treatment of cervical intraepithelial neoplasia 2-3 and screen-and-treat strategies to prevent cervical cancer. Int J Gynaecol Obstet. 2016;132(3):252-8. https://doi.org/10.1016/j.ijgo.2015.07.038
https://doi.org/10.1016/j.ijgo.2015.07.0... , en las pacientes con lesiones NIC2+, recomienda el tratamiento con crioterapia. Si no es elegible para esta terapia ablativa, se recomienda el uso del LEEP. Sin embargo, los procedimientos de escisión y ablación podrían asociarse con resultados adversos. Por lo tanto, el objetivo de esta revisión sistemática y meta análisis fue evaluar la eficacia y la seguridad del tratamiento de NIC con crioterapia, cono frio o termo coagulación en comparación con LEEP.

MÉTODOS

Se siguieron las pautas de PRISMA (Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta-Analyses) para el desarrollo y reporte de esta revisión sistemática ⁹9. Moher D, Liberati A, Tetzlaff J, Altman DG; PRISMA Group. Preferred reporting items for systematic reviews and meta-analyses: the PRISMA Statement. Open Med. 2009;3(3):e123-130. https://doi.org/10.1371/journal.pmed.1000097
https://doi.org/10.1371/journal.pmed.100... .

Se consideraron elegibles ensayos controlados aleatorizados (ECA) (dado que el objetivo fue evaluar eficacia y seguridad) que cumplieron los siguientes criterios: población de estudio mujeres mayores de 18 años con diagnóstico de neoplasia intraepitelial cervical e intervenciones de tratamiento con crioterapia, cono frio, o termo coagulación y LEEP como comparador. Se excluyeron estudios si las participantes fueron mujeres embarazadas, mujeres con infección por VIH (Virus de Inmunodeficiencia Humana), mujeres sintomáticas o con antecedente de tratamiento y seguimiento por cáncer de cuello uterino.

Las variables para evaluar eficacia fueron: enfermedad residual (en menos de seis meses), enfermedad recurrente (en más de seis meses) y márgenes positivos. Para valorar seguridad, se evaluaron: sangrado mayor (hospitalización o transfusión de sangre), sangrado menor (sangrado que no requiere hospitalización ni transfusión de sangre después de las 24 horas posteriores al tratamiento), mortalidad asociada al tratamiento, estenosis cervical, dolor en zona de tratamiento, infecciones relacionadas al procedimiento (requiere hospitalización o antibióticos) y daño de otros órganos o necesidad de otras cirugías.

Se exploraron las bases de datos MEDLINE/PUBMED, Registro Cochrane Central de Ensayos Controlados (CENTRAL) The Cochrane Library y Scopus, Se utilizaron términos “Medical Subject Headings (MeSH)” o equivalentes y los términos de palabras de texto. Se incluyeron artículos en idioma inglés y español. Se creó una estrategia de búsqueda preliminar para MEDLINE/PUBMED. Las demás búsquedas se adaptaron a las bases de datos individualmente ( Tabla 1 ), la búsqueda se realizó desde enero de 1993 hasta setiembre del 2018 (últimos 25 años). Adicionalmente, evaluamos las referencias bibliográficas de los artículos seleccionados para identificar otros artículos relacionados a nuestra revisión sistemática. Utilizamos una estrategia de búsqueda amplia con el objetivo de incrementar la sensibilidad e identificar una cantidad relevante de artículos relacionados a nuestra pregunta de investigación. Elaboramos la siguiente estrategia de búsqueda en MEDLINE:

#1 (“Uterine Cervical Neoplasms”[Mesh]) OR ((“Uterine Cervical”[tiab] OR cervix[tiab]) AND (cancer[tiab] OR tumor[tiab] OR neoplasm[tiab] OR carcinoma[tiab] OR malignancy[tiab]))

#2 “Loop Electrosurgical Excision Procedure”[tiab] OR “Large loop excision of the transformation zone”[tiab] OR “LEEP”[tiab] OR “LLETZ”[tiab]

#3 “cryotherapy”[MeSH Terms] OR cryotherapy[tiab]

#4 “cold coagulation”[tiab]

#5 “conization”[MeSH Terms] OR “conization”[tiab]

#6 “Randomized Controlled Trial” [pt] OR “Randomized Controlled Trial”[tiab]

#7 #3 OR #4 OR #5

#8 AND #2 AND #7

#9 #8 AND #6

Para las bases de datos Scopus, y The Cochrane Library se elaboró la estrategia de búsqueda con los términos: “Uterine Cervical Neoplasms”, “Loop Electrosurgical Excision Procedure” y “Randomized Controlled Trial”.

Selección de estudios y extracción de datos

Dos revisores evaluaron independientemente la elegibilidad de los estudios según títulos y resúmenes (YHR y NBC); las discordancias fueron resueltas por un tercer revisor (JG). Se evaluó independientemente los títulos y resúmenes del total de referencias seleccionadas aplicando los objetivos y la pregunta de investigación (PICO). Se revisó manualmente todas las referencias de los textos completos seleccionados.

De acuerdo con los criterios de búsqueda en las distintas bases de datos preseleccionadas, las referencias de cada base que cumplieron con los criterios de búsqueda fueron exportadas al software Zotero. Se eliminaron los duplicados y la información requerida (descripción de la metodología, resultados y conclusiones) fue extraída de forma independiente. Para la extracción de los datos principales, se utilizó el programa Review Manager 5.3 (RevMan 5.3, Copenhagen, The Cochrane Collaboration) ¹⁰10. Review Manager (RevMan) [computer program]. Version 5.3. Copenhagen: The Nordic Cochrane Centre, The Cochrane Collaboration; 2014. .

Para valorar el riesgo de sesgo de cada uno de los estudios, se utilizó la herramienta propuesta por Higgins ¹¹11. Higgins JPT, Altman DG, Gøtzsche PC, Jüni P, Moher D, Oxman AD, et al. The Cochrane Collaboration’s tool for assessing risk of bias in randomised trials. BMJ. 2011;343:d5928. https://doi.org/10.1136/bmj.d5928
https://doi.org/10.1136/bmj.d5928... , siguiendo la metodología de la Colaboración Cochrane. Esta valoración incluyó la evaluación de los dominios: generación de la secuencia, ocultación de la asignación, cegamiento, datos de resultado incompletos, notificación selectiva de los resultados y otras fuentes de sesgo.

Se utilizó la metodología GRADE (Grading of Recommendations Assessment, Development and Evaluation) ¹²12. Guyatt G, Oxman AD, Akl EA, Kunz R, Vist G, Brozek J, et al. GRADE guidelines: 1. Introduction- GRADE evidence profiles and summary of findings tables. J Clin Epidemiol. 2011;64(4):383-94. https://doi.org/10.1016/j.jclinepi.2010.04.026
https://doi.org/10.1016/j.jclinepi.2010.... para evaluar la certeza de la evidencia de cada desenlace. Esta valoración incluyó el riesgo de sesgo, inconsistencia, imprecisión, evidencia indirecta y otras consideraciones ¹³13. Guyatt GH, Thorlund K, Oxman AD, Walter SD, Patrick D, Furukawa TA, et al. GRADE guidelines: 13. Preparing summary of findings tables and evidence profiles-continuous outcomes. J Clin Epidemiol. 2013;66(2):173-83. https://doi.org/10.1016/j.jclinepi.2012.08.001
https://doi.org/10.1016/j.jclinepi.2012.... .

Se realizó la síntesis cuantitativa de los estudios elegibles para los resultados binarios utilizando un modelo de efectos fijos permitiendo estimar el RR agrupado y sus intervalos al 95% de confianza. del efecto de los tratamientos para NIC de estudios similares. Se hicieron análisis de sensibilidad con efectos aleatorios si los resultados presentaron heterogeneidad (I ² > 50%). Se realizaron pruebas de heterogeneidad (utilizando la prueba de chi-cuadrado de la heterogeneidad y la prueba estadística I ² ) para cada uno de los resultados. La heterogeneidad fue aceptada si I ² > 50% y se seleccionó un p de 0,1 como punto de corte para el rechazo de la hipótesis nula de la homogeneidad del estudio ¹⁴14. Higgins JPT, Thompson SG, Deeks JJ, Altman DG. Measuring inconsistency in meta-analyses. BMJ. 2003;327(7414):557-60. https://doi.org/10.1136/bmj.327.7414.557
https://doi.org/10.1136/bmj.327.7414.557... .

Este estudio no requirió de aprobación de un comité de ética debido a que no es una data identificable ni es data individual.

RESULTADOS

Se identificaron 72 artículos científicos: 66 de los registros identificados mediante la búsqueda de bases de datos (Cochrane = 22, PubMed = 19 y Scopus = 25) y seis a través de registros adicionales identificados a través de otras fuentes. Luego de eliminar duplicados, quedaron 51 registros para lectura de resúmenes, eliminándose 42 artículos. Tras la aplicación de los criterios de selección y luego de la lectura a texto completo, se seleccionaron ocho artículos originales ¹⁵15. Giacalone PL, Laffargue F, Aligier N, Roger P, Combecal J, Daures JP. Randomized study comparing two techniques of conization: cold knife versus loop excision. Gynecol Oncol. 1999;75(3):356-60. https://doi.org/https://doi.org/10.1006/gyno.1999.5626
https://doi.org/https://doi.org/10.1006/... ( Tabla 1 ). El artículo de Huang y cols. ²²22. Huang LW, Hwang JL. A comparison between loop electrosurgical excision procedure and cold knife conization for treatment of cervical dysplasia: residual disease in a subsequent hysterectomy specimen. Gynecol Oncol. 1999;73(1):12-5. https://doi.org/10.1006/gyno.1998.5300
https://doi.org/10.1006/gyno.1998.5300... fue excluido por no ser un ensayo controlado aleatorizado. El 57,0% de los estudios incluidos tuvieron una adecuada generación aleatoria de la secuencia y describieron de forma clara el método de ocultamiento de la asignación. El 29,0% realizaron un cegamiento de participantes y del personal, y cegamiento de la evaluación del evento. Cuatro estudios tuvieron datos incompletos a evaluar al finalizar el tratamiento lo que generaría un riesgo de sesgo por pérdida de seguimiento. Tres de los estudios no especificaron claramente los resultados a valorar, por lo que se consideró un alto riesgo de sesgo de reporte ( Figura 1 ). Pudo observarse una mejor calificación en la evaluación del riesgo de sesgo en los estudios de Duggan y cols. ¹⁹19. Duggan BD, Felix JC, Muderspach LI, Gebhardt JA, Groshen S, Morrow CP, et al. Cold-knife conization versus conization by the loop electrosurgical excision procedure: a randomized, prospective study. Am J Obstet Gynecol. 1999;180(2 Pt 1):276-82. https://doi.org/10.1016/S0002-9378 (99)70200-0
https://doi.org/10.1016/S0002-9378 (99)7... , Giacalone y cols. ¹⁵15. Giacalone PL, Laffargue F, Aligier N, Roger P, Combecal J, Daures JP. Randomized study comparing two techniques of conization: cold knife versus loop excision. Gynecol Oncol. 1999;75(3):356-60. https://doi.org/https://doi.org/10.1006/gyno.1999.5626
https://doi.org/https://doi.org/10.1006/... , y Mitchell y cols. ¹⁷17. Mitchell MF, Tortolero-Luna G, Cook E, Whittaker L, Rhodes-Morris H, Silva E. A randomized clinical trial of cryotherapy, laser vaporization, and loop electrosurgical excision for treatment of squamous intraepithelial lesions of the cervix. Obstet Gynecol. 1998;92(5):737-44. https://doi.org/10.1016/S0029-7844 (98)00246-4
https://doi.org/10.1016/S0029-7844 (98)0... .

Seis de los estudios incluidos evaluaron el tratamiento de NIC con cono frio en comparación con LEEP ¹⁵15. Giacalone PL, Laffargue F, Aligier N, Roger P, Combecal J, Daures JP. Randomized study comparing two techniques of conization: cold knife versus loop excision. Gynecol Oncol. 1999;75(3):356-60. https://doi.org/https://doi.org/10.1006/gyno.1999.5626
https://doi.org/https://doi.org/10.1006/... , ¹⁶16. Mathevet P, Dargent D, Roy M, Beau G. A randomized prospective study comparing three techniques of conization: cold knife, laser, and LEEP. Gynecol Oncol. 1994;54(2):175-9. https://doi.org/10.1006/gyno.1994.1189
https://doi.org/10.1006/gyno.1994.1189... , ¹⁹19. Duggan BD, Felix JC, Muderspach LI, Gebhardt JA, Groshen S, Morrow CP, et al. Cold-knife conization versus conization by the loop electrosurgical excision procedure: a randomized, prospective study. Am J Obstet Gynecol. 1999;180(2 Pt 1):276-82. https://doi.org/10.1016/S0002-9378 (99)70200-0
https://doi.org/10.1016/S0002-9378 (99)7... , dos estudios evaluaron el tratamiento con crioterapia en comparación con LEEP ¹⁷17. Mitchell MF, Tortolero-Luna G, Cook E, Whittaker L, Rhodes-Morris H, Silva E. A randomized clinical trial of cryotherapy, laser vaporization, and loop electrosurgical excision for treatment of squamous intraepithelial lesions of the cervix. Obstet Gynecol. 1998;92(5):737-44. https://doi.org/10.1016/S0029-7844 (98)00246-4
https://doi.org/10.1016/S0029-7844 (98)0... , ¹⁸18. Chirenje ZM, Rusakaniko S, Akino V, Mlingo M. A randomised clinical trial of loop electrosurgical excision procedure (LEEP) versus cryotherapy in the treatment of cervical intraepithelial neoplasia. J Obstet Gynaecol. 2001;21(6):617-21. https://doi.org/10.1080/01443610120085618
https://doi.org/10.1080/0144361012008561... . No se identificó ningún estudio que evaluara el tratamiento de NIC con termo coagulación en comparación con LEEP. En relación con la comparación entre Cono Frío versus LEEP, la certeza de la evidencia fue muy baja para todos los desenlaces ( Tabla 2 ). Para la comparación entre Crioterapia con LEEP, a excepción del desenlace de Sangrado Menor después de las primeras 24 horas post tratamiento que tuvo una certeza moderada, los demás desenlaces fueron de certeza baja o muy baja ( Tabla 2 ).

Tres de los seis estudios incluidos evaluaron la recurrencia de enfermedad ¹⁹19. Duggan BD, Felix JC, Muderspach LI, Gebhardt JA, Groshen S, Morrow CP, et al. Cold-knife conization versus conization by the loop electrosurgical excision procedure: a randomized, prospective study. Am J Obstet Gynecol. 1999;180(2 Pt 1):276-82. https://doi.org/10.1016/S0002-9378 (99)70200-0
https://doi.org/10.1016/S0002-9378 (99)7... , ²⁰20. Girardi F, Heydarfadai M, Koroschetz F, Pickel H, Winter R. Cold-knife conization versus loop excision: histopathologic and clinical results of a randomized trial. Gynecol Oncol. 1994;55(3 Pt 1):368-70. https://doi.org/10.1006/gyno.1994.1308
https://doi.org/10.1006/gyno.1994.1308... , ²³23. Mathevet P, Chemali E, Roy M, Dargent D. Long-term outcome of a randomized study comparing three techniques of conization: cold knife, laser, and LEEP. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol. 2003;106(2):214-8. https://doi.org/10.1016/S0301-2115 (02)00245-2
https://doi.org/10.1016/S0301-2115 (02)0... . La prevalencia de recurrencia de enfermedad después del tratamiento con cono frio fue 2,0% y en las pacientes tratadas con LEEP, en 7,1%. El estudio de Girardi y cols. ²⁰20. Girardi F, Heydarfadai M, Koroschetz F, Pickel H, Winter R. Cold-knife conization versus loop excision: histopathologic and clinical results of a randomized trial. Gynecol Oncol. 1994;55(3 Pt 1):368-70. https://doi.org/10.1006/gyno.1994.1308
https://doi.org/10.1006/gyno.1994.1308... no identificó ningún caso de recurrencia de enfermedad en ninguna de las pacientes tratadas con cono frio o LEEP. El metaanálisis de los estudios evidenció que no existe una diferencia riesgo estadísticamente significativa de recurrencia de enfermedad entre los pacientes en tratamiento de NIC con cono frio en comparación con LEEP (RR 0,32; IC del 95%, 0,09–1,14, p = 0,08). Los estudios no mostraron heterogeneidad significativa (P = 0,65 y I ² = 0%) (Figura 2A).

Cuatro estudios evaluaron enfermedad residual ¹⁵15. Giacalone PL, Laffargue F, Aligier N, Roger P, Combecal J, Daures JP. Randomized study comparing two techniques of conization: cold knife versus loop excision. Gynecol Oncol. 1999;75(3):356-60. https://doi.org/https://doi.org/10.1006/gyno.1999.5626
https://doi.org/https://doi.org/10.1006/... , ¹⁶16. Mathevet P, Dargent D, Roy M, Beau G. A randomized prospective study comparing three techniques of conization: cold knife, laser, and LEEP. Gynecol Oncol. 1994;54(2):175-9. https://doi.org/10.1006/gyno.1994.1189
https://doi.org/10.1006/gyno.1994.1189... , ¹⁹19. Duggan BD, Felix JC, Muderspach LI, Gebhardt JA, Groshen S, Morrow CP, et al. Cold-knife conization versus conization by the loop electrosurgical excision procedure: a randomized, prospective study. Am J Obstet Gynecol. 1999;180(2 Pt 1):276-82. https://doi.org/10.1016/S0002-9378 (99)70200-0
https://doi.org/10.1016/S0002-9378 (99)7... , ²¹21. Takac I, Gorisek B. Cold knife conization and loop excision for cervical intraepithelial neoplasia. Tumori. 1999;85(4):243-6. . Se reportó enfermedad residual en 6,1% de las pacientes tratadas con cono frio y en 11,2% de las tratadas con LEEP. El meta análisis de los cuatro estudios mostró que las pacientes tratadas con cono frio tienen menor probabilidad de presentar enfermedad residual en comparación de las tratadas con LEEP (RR 0,54; IC del 95%, 0,30–0,96, p = 0,04). Los estudios no mostraron heterogeneidad significativa (P = 0,88 y I ² = 0%) (Figura 2B).

Cuatro estudios evaluaron márgenes positivos ¹⁵15. Giacalone PL, Laffargue F, Aligier N, Roger P, Combecal J, Daures JP. Randomized study comparing two techniques of conization: cold knife versus loop excision. Gynecol Oncol. 1999;75(3):356-60. https://doi.org/https://doi.org/10.1006/gyno.1999.5626
https://doi.org/https://doi.org/10.1006/... , ¹⁶16. Mathevet P, Dargent D, Roy M, Beau G. A randomized prospective study comparing three techniques of conization: cold knife, laser, and LEEP. Gynecol Oncol. 1994;54(2):175-9. https://doi.org/10.1006/gyno.1994.1189
https://doi.org/10.1006/gyno.1994.1189... , ²⁰20. Girardi F, Heydarfadai M, Koroschetz F, Pickel H, Winter R. Cold-knife conization versus loop excision: histopathologic and clinical results of a randomized trial. Gynecol Oncol. 1994;55(3 Pt 1):368-70. https://doi.org/10.1006/gyno.1994.1308
https://doi.org/10.1006/gyno.1994.1308... , ²¹21. Takac I, Gorisek B. Cold knife conization and loop excision for cervical intraepithelial neoplasia. Tumori. 1999;85(4):243-6. . Se reportaron casos tanto con el uso de cono frio como con LEEP. En las pacientes tratadas con cono frio, se reportaron 16,1% de los casos y en las tratadas con LEEP se registraron 21,3% de los casos. El meta análisis de los cuatro estudios mostró que no existe un riesgo estadísticamente significativo de presentar márgenes positivos en pacientes en tratamiento de NIC con cono frio en comparación con LEEP (RR 0,77; IC del 95%, 0,54–1,09, p = 0,14) (Figura 2C). Los estudios mostraron moderada heterogeneidad (P = 0,09 y I ² = 54%), por lo que se realizó un análisis de sensibilidad aplicando efectos aleatorios, y no hubo cambios significativos en el resultado (RR 0,77; IC del 95%, 0,44–1,35, p = 0,36).

Cuatro estudios incluidos evaluaron este desenlace ¹⁵15. Giacalone PL, Laffargue F, Aligier N, Roger P, Combecal J, Daures JP. Randomized study comparing two techniques of conization: cold knife versus loop excision. Gynecol Oncol. 1999;75(3):356-60. https://doi.org/https://doi.org/10.1006/gyno.1999.5626
https://doi.org/https://doi.org/10.1006/... , ¹⁶16. Mathevet P, Dargent D, Roy M, Beau G. A randomized prospective study comparing three techniques of conization: cold knife, laser, and LEEP. Gynecol Oncol. 1994;54(2):175-9. https://doi.org/10.1006/gyno.1994.1189
https://doi.org/10.1006/gyno.1994.1189... , ²⁰20. Girardi F, Heydarfadai M, Koroschetz F, Pickel H, Winter R. Cold-knife conization versus loop excision: histopathologic and clinical results of a randomized trial. Gynecol Oncol. 1994;55(3 Pt 1):368-70. https://doi.org/10.1006/gyno.1994.1308
https://doi.org/10.1006/gyno.1994.1308... , ²¹21. Takac I, Gorisek B. Cold knife conization and loop excision for cervical intraepithelial neoplasia. Tumori. 1999;85(4):243-6. . La prevalencia de sangrado menor en las pacientes tratadas con cono frio fue 5,7% y en las tratadas con LEEP de 5,4%. Después de realizar el meta análisis de los cinco estudios, el riesgo de presentar sangrado menor durante las primeras 24 horas posteriores al tratamiento en las pacientes tratadas con cono frio versus LEEP no fue estadísticamente significativo (RR 1,05; IC del 95%, 0,50–2,21, p = 0,90). No se identificó heterogeneidad significativa de los estudios incluidos (P = 0,92 y I ² = 0%) (Figura 2D).

Dos estudios evaluaron sangrado menor después de las primeras 24 post tratamiento ¹⁶16. Mathevet P, Dargent D, Roy M, Beau G. A randomized prospective study comparing three techniques of conization: cold knife, laser, and LEEP. Gynecol Oncol. 1994;54(2):175-9. https://doi.org/10.1006/gyno.1994.1189
https://doi.org/10.1006/gyno.1994.1189... , ¹⁹19. Duggan BD, Felix JC, Muderspach LI, Gebhardt JA, Groshen S, Morrow CP, et al. Cold-knife conization versus conization by the loop electrosurgical excision procedure: a randomized, prospective study. Am J Obstet Gynecol. 1999;180(2 Pt 1):276-82. https://doi.org/10.1016/S0002-9378 (99)70200-0
https://doi.org/10.1016/S0002-9378 (99)7... . El 8,2% de las pacientes tratadas con cono frio reportaron eventos de sangrado menor después de las 24 horas del tratamiento, la prevalencia de este evento en las pacientes tratadas con LEEP fue de 8,8%. Después de realizar el meta análisis de los estudios, el riesgo de presentar sangrado menor después de las primeras 24 horas posteriores al tratamiento en las pacientes tratadas con cono frio versus LEEP no fue estadísticamente significativo (RR, 0,94; IC del 95%, 0,41–2,13, p = 0,88). No se identificó heterogeneidad significativa de los estudios incluidos (P = 0,97 y I ² = 0%) (Figura 2E).

Tres estudios incluidos evaluaron estenosis cervical ¹⁵15. Giacalone PL, Laffargue F, Aligier N, Roger P, Combecal J, Daures JP. Randomized study comparing two techniques of conization: cold knife versus loop excision. Gynecol Oncol. 1999;75(3):356-60. https://doi.org/https://doi.org/10.1006/gyno.1999.5626
https://doi.org/https://doi.org/10.1006/... , ¹⁶16. Mathevet P, Dargent D, Roy M, Beau G. A randomized prospective study comparing three techniques of conization: cold knife, laser, and LEEP. Gynecol Oncol. 1994;54(2):175-9. https://doi.org/10.1006/gyno.1994.1189
https://doi.org/10.1006/gyno.1994.1189... , ¹⁹19. Duggan BD, Felix JC, Muderspach LI, Gebhardt JA, Groshen S, Morrow CP, et al. Cold-knife conization versus conization by the loop electrosurgical excision procedure: a randomized, prospective study. Am J Obstet Gynecol. 1999;180(2 Pt 1):276-82. https://doi.org/10.1016/S0002-9378 (99)70200-0
https://doi.org/10.1016/S0002-9378 (99)7... . La prevalencia después del tratamiento con cono frio fue de 6,9% y de 6,5% en las pacientes tratadas con LEEP. El meta análisis mostró mayor riesgo de estenosis cervical en mujeres tratadas con cono frio versus LEEP, sin embargo, este resultado no fue estadísticamente significativo (RR 1,06; IC del 95%, 0,44–2,58, p = 0,89). Giacalone y cols. ¹⁵15. Giacalone PL, Laffargue F, Aligier N, Roger P, Combecal J, Daures JP. Randomized study comparing two techniques of conization: cold knife versus loop excision. Gynecol Oncol. 1999;75(3):356-60. https://doi.org/https://doi.org/10.1006/gyno.1999.5626
https://doi.org/https://doi.org/10.1006/... no identificaron casos de estenosis cervical en ninguna de las pacientes tratadas con cono frio o LEEP. Los estudios mostraron una baja heterogeneidad (P = 0,30 y I ² = 5%) (Figura 2F).

Dugan y cols ¹⁹19. Duggan BD, Felix JC, Muderspach LI, Gebhardt JA, Groshen S, Morrow CP, et al. Cold-knife conization versus conization by the loop electrosurgical excision procedure: a randomized, prospective study. Am J Obstet Gynecol. 1999;180(2 Pt 1):276-82. https://doi.org/10.1016/S0002-9378 (99)70200-0
https://doi.org/10.1016/S0002-9378 (99)7... reportaron un caso de infección en el sitio de operación en cada uno de los grupos. Los seis estudios evaluados no reportaron sangrado mayor ni dolor secundario al tratamiento con cono frio ni LEEP.

Para la comparación de tratamientos de NIC con Crioterapia versus LEEP, identificamos dos estudios ¹⁷17. Mitchell MF, Tortolero-Luna G, Cook E, Whittaker L, Rhodes-Morris H, Silva E. A randomized clinical trial of cryotherapy, laser vaporization, and loop electrosurgical excision for treatment of squamous intraepithelial lesions of the cervix. Obstet Gynecol. 1998;92(5):737-44. https://doi.org/10.1016/S0029-7844 (98)00246-4
https://doi.org/10.1016/S0029-7844 (98)0... , ¹⁸18. Chirenje ZM, Rusakaniko S, Akino V, Mlingo M. A randomised clinical trial of loop electrosurgical excision procedure (LEEP) versus cryotherapy in the treatment of cervical intraepithelial neoplasia. J Obstet Gynaecol. 2001;21(6):617-21. https://doi.org/10.1080/01443610120085618
https://doi.org/10.1080/0144361012008561... . Ambos estudios reportaron 14,7% de recurrencia de enfermedad en pacientes tratadas con crioterapia y 7,7% de las tratadas con LEEP. El meta análisis mostró mayor riesgo de recurrencia de enfermedad en mujeres tratadas con crioterapia en comparación con las tratadas con LEEP (RR 1,86; IC del 95%, 1,16–2,97, p = 0,01) (Figura 3A). Los estudios mostraron una moderada heterogeneidad (P = 0,14 y I ² = 53%) por lo que se realizó un análisis de sensibilidad aplicando efectos aleatorios, y no hubo cambios significativos en el resultado (RR 1,86; IC del 95%, 1,16–2,97, p = 0,01).

Para el tratamiento con crioterapia versus LEEP se reportaron casos de enfermedad residual en los dos estudios seleccionados. El 6,3% de las pacientes tratadas con crioterapia y el 3,7% de las tratadas con LEEP presentaron este evento. El meta análisis mostró mayor riesgo de enfermedad residual en mujeres tratadas con crioterapia en comparación con las tratadas con LEEP, sin embargo, fue estadísticamente no significativo (RR 1,75; IC del 95%, 0,85–3,60, p = 0,13). Los estudios no mostraron heterogeneidad (P = 0,91 y I ² = 0%) (Figura 3B). La prevalencia de sangrado menor en las pacientes tratadas con crioterapia fue 0,3% y de 1,5% en las tratadas con LEEP. Después de realizar el meta análisis de los estudios, el riesgo de presentar sangrado menor durante las primeras 24 horas posteriores al tratamiento en las pacientes tratadas con crioterapia versus LEEP no fue estadísticamente significativo (RR 0,27; IC del 95%, 0,04–1,62, p = 0,15). No se identificó heterogeneidad significativa de los estudios incluidos (P = 0,91 y I ² = 0%) (Figura 3C).

El 22,0% de las pacientes tratadas con crioterapia reportaron eventos de sangrado menor después de las 24 horas del tratamiento, la prevalencia de este evento en las pacientes tratadas con LEEP fue de 48,4%. Después de realizar el meta análisis, las pacientes tratadas con crioterapia tuvieron menor riesgo de sangrado después de las 24 horas posteriores al tratamiento en comparación con las tratadas con LEEP (RR 0,49; IC del 95%, 0,40–0,59, p < 0,001). No se identificó heterogeneidad significativa de los estudios incluidos (P = 0,17 y I ² = 46%) (Figura 3D).

Chirenje y cols. ¹⁸18. Chirenje ZM, Rusakaniko S, Akino V, Mlingo M. A randomised clinical trial of loop electrosurgical excision procedure (LEEP) versus cryotherapy in the treatment of cervical intraepithelial neoplasia. J Obstet Gynaecol. 2001;21(6):617-21. https://doi.org/10.1080/01443610120085618
https://doi.org/10.1080/0144361012008561... no reportaron casos de estenosis cervical en ninguno de los grupos de tratamiento. Sin embargo, Mitchell y cols. ¹⁷17. Mitchell MF, Tortolero-Luna G, Cook E, Whittaker L, Rhodes-Morris H, Silva E. A randomized clinical trial of cryotherapy, laser vaporization, and loop electrosurgical excision for treatment of squamous intraepithelial lesions of the cervix. Obstet Gynecol. 1998;92(5):737-44. https://doi.org/10.1016/S0029-7844 (98)00246-4
https://doi.org/10.1016/S0029-7844 (98)0... reportaron dos casos en las pacientes tratadas con crioterapia (139) y un caso en el grupo de pacientes tratadas con LEEP (130), con un riesgo no significativo de presentar estenosis cervical si son tratadas con crioterapia en comparación con LEEP (RR 1,87; IC del 95%, 0,17–20,38, p = 0,61) (Figura 3E).

Los dos estudios identificados reportaron casos de dolor secundario al tratamiento. La prevalencia de dolor en las pacientes tratadas con crioterapia fue 23,9% y de 27,5% en las tratadas con LEEP. El meta análisis no mostró un riesgo significativo de presentar dolor secundario al tratamiento con crioterapia en comparación con LEEP (RR 0,93; IC del 95%, 0,74–1,17, p = 0,54). Los estudios no mostraron heterogeneidad (P = 0,50 y I ² = 0%).

Ambos estudios reportaron casos de infecciones post tratamiento. La prevalencia en el grupo tratado con crioterapia fue de 51,1% y en el grupo tratadas con LEEP de 46,5%. Después del meta análisis de los estudios, las pacientes tratadas con crioterapia tuvieron más riesgo de hacer infecciones en la herida operatoria en comparación con las tratadas con LEEP (RR 1,17; IC del 95%, 1,08–1,28, p < 0,001). Los estudios no mostraron heterogeneidad (P = 0,87 y I ² = 0%) (Figura 3F).

DISCUSIÓN

En esta revisión sistemática, identificamos escasos ensayos controlados aleatorizados que evaluaron el tratamiento de NIC con crioterapia o cono frío en comparación con LEEP (dos y seis estudios, respectivamente). Los estudios tuvieron moderada calidad metodológica. No se identificó una heterogeneidad significativa entre los estudios evaluados para cada uno de los desenlaces de eficacia y seguridad, excepto para márgenes positivos en los estudios que comparaban cono frio versus LEEP y para recurrencia de enfermedad para los estudios que comparaban crioterapia con LEEP. El meta análisis de los datos de los estudios incluidos evidenció que el uso cono frio disminuye el riesgo de enfermedad residual en comparación con LEEP. Mientras que el uso de crioterapia incrementa el riesgo de recurrencia de enfermedad y de infecciones; sin embargo, reduce el riesgo de sangrado menor en comparación con el tratamiento con LEEP. En discrepancia con el estudio de Jiang y cols. ²⁴24. Jiang YM, Chen CX, Li L. Meta-analysis of cold-knife conization versus loop electrosurgical excision procedure for cervical intraepithelial neoplasia. Onco Targets Ther. 2016;9:3907-15. https://doi.org/ 10.2147/OTT.S108832 , evidenciamos que existe un menor riesgo de enfermedad residual en las pacientes tratadas con cono frio en comparación con LEEP. Este hallazgo puede sugerir que la técnica usada podría relacionarse con la profundidad del tejido extraído, revelado en la positividad de los márgenes, que Jin y cols. ²⁵25. Jin J, Li L, Zhang F. Meta-analysis of high risk factors of residue or relapse of cervical intraepithelial neoplasia after conization. J Biol Regul Homeost Agents. 2015;29(2):451-8. en su meta-análisis, señala como un factor pronóstico de recurrencia y/o enfermedad residual. La Revisión sistemática de El-Nashar y cols. ²⁶26. El-Nashar SA, Shazly SA, Hopkins MR, Bakkum-Gamez JN, Famuyide AO. Loop electrosurgical excision procedure instead of cold-knife conization for cervical intraepithelial neoplasia in women with unsatisfactory colposcopic examinations: a systematic review and meta-analysis. J Low Genit Tract Dis. 2017;21(2):129-36. https://doi.org/10.1097/LGT.0000000000000287
https://doi.org/10.1097/LGT.000000000000... evidenció menor probabilidad de sangrado post operatorio y estenosis cervical en el manejo de NIC con LEEP. Sus resultados muestran un incremento de hasta dos veces en la incidencia de recurrencia de enfermedad en las pacientes tratadas con LEEP en comparación con las que fueron manejadas con cono frio. Estos resultados están en discrepancia con nuestros hallazgos. No hemos identificado diferencias en el manejo de lesiones premalignas con estos dos métodos para los mismos desenlaces. Esta discrepancia puede ser atribuida a la diferencia de tipos de estudios incluidos en ambas revisiones. El estudio de El-Nashar y cols. ²⁶26. El-Nashar SA, Shazly SA, Hopkins MR, Bakkum-Gamez JN, Famuyide AO. Loop electrosurgical excision procedure instead of cold-knife conization for cervical intraepithelial neoplasia in women with unsatisfactory colposcopic examinations: a systematic review and meta-analysis. J Low Genit Tract Dis. 2017;21(2):129-36. https://doi.org/10.1097/LGT.0000000000000287
https://doi.org/10.1097/LGT.000000000000... incluyó tanto ensayos controlados aleatorizados como estudios observacionales y no realizaron análisis estratificados para cada uno de estos tipos de estudios. Dado que el objetivo de nuestro estudio fue evaluar eficacia y seguridad, nuestra revisión sistemática se restringió a la evaluación de ECA.

Nuestro estudio evaluó la eficacia y seguridad del manejo de NIC con crioterapia en comparación con LEEP. Una revisión sistemática previa de ensayos controlados sugiere que la tasa de recurrencia de enfermedad (≥ 6 meses post tratamiento) puede ser menor después del manejo de NIC con LEEP en comparación con crioterapia (RR 0,32; IC 95% 0,13–0,78) ²⁷27. Martin-Hirsch PP, Paraskevaidis E, Bryant A, Dickinson HO, Keep SL. Surgery for cervical intraepithelial neoplasia. Cochrane Database Syst Rev. 2010;(6):CD001318. https://doi.org/10.1002/14651858.CD001318.pub2
https://doi.org/10.1002/14651858.CD00131... . Nuestra revisión incluye además el estudio de Mitchell y cols. ¹⁷17. Mitchell MF, Tortolero-Luna G, Cook E, Whittaker L, Rhodes-Morris H, Silva E. A randomized clinical trial of cryotherapy, laser vaporization, and loop electrosurgical excision for treatment of squamous intraepithelial lesions of the cervix. Obstet Gynecol. 1998;92(5):737-44. https://doi.org/10.1016/S0029-7844 (98)00246-4
https://doi.org/10.1016/S0029-7844 (98)0... encontrando una tasa de recurrencia de enfermedad incrementada casi dos veces con el uso de crioterapia en comparación con LEEP. Por lo tanto, nuestro estudio es consistente con la evidencia de mayor riesgo de recurrencia de enfermedad con el uso de crioterapia en comparación con LEEP. Del mismo modo, D’Alessandro y cols. ²⁸28. D’Alessandro P, Arduino B, Borgo M, Saccone G, Venturella R, Di Cello A, et al. Loop electrosurgical excision procedure versus cryotherapy in the treatment of cervical intraepithelial neoplasia: a systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. Gynecol Minim Invasive Ther. 2018;7(4):145-51. https://doi.org/10.4103/GMIT.GMIT_56_18
https://doi.org/10.4103/GMIT.GMIT_56_18... han publicado una revisión sistemática evaluando el manejo de NIC con LEEP y crioterapia. Los resultados de este estudio evidencian un menor riesgo de recurrencia de enfermedad en pacientes tratadas con LEEP en comparación con las tratadas con crioterapia (RR 0,87; IC 95% 0,76–0,99). Este hallazgo es similar al de nuestra revisión en el que evidenciamos que la eficacia del uso de LEEP es mayor en relación con crioterapia, dado que nosotros identificamos un mayor riesgo de recurrencia de enfermedad con el uso de crioterapia. Nuestro estudio no incluyó el estudio de Smith y cols. ²⁹29. Smith JS, Sanusi B, Swarts A, Faesen M, Levin S, Goeieman B, et al. A randomized clinical trial comparing cervical dysplasia treatment with cryotherapy vs loop electrosurgical excision procedure in HIV-seropositive women from Johannesburg, South Africa. Am J Obstet Gynecol. 2017;217(2):183.e1-183.e11. https://doi.org/10.1016/j.ajog.2017.03.022
https://doi.org/10.1016/j.ajog.2017.03.0... ya que ellos evaluaron pacientes con VIH, ni el estudio de Singh y cols. ³⁰30. Singh A, Arthur B, Agarwal V. LEEP verses cryotherapy in CIN. J Obstet Gynaecol India. 2011;61(4):431-5. https://doi.org/10.1007/s13224-011-0048-1
https://doi.org/10.1007/s13224-011-0048-... al ser un estudio de tipo observacional. Es fundamental destacar el contexto en el que los dos estudios incluidos realizaron los tratamientos: los profesionales fueron personal sanitario especialmente entrenado en el uso de ambos métodos y los centros de atención fueron unidades especializadas que podría incrementar las probabilidades de éxito de los procedimientos. Estos son puntos destacables a tener en cuenta al considerar su implementación. El uso de cono frío sería la mejor opción en comparación con LEEP en paciente con NIC, en términos de enfermedad residual. Por otro lado, el uso de LEEP sería la mejor opción en comparación con la crioterapia en términos de recurrencia e infección post operatoria. Sin embargo, esta evidencia es de muy baja certeza, según la metodología GRADE. El verdadero efecto puede ser sustancialmente distinto. Se requieren más estudios controlados aleatorizados, así como criterios estrictos de seguimiento estandarizados para establecer conclusiones más fidedignas que permitan valorar la eficacia y seguridad de estos métodos a largo plazo. Este meta análisis evalúa dos métodos de tratamiento de NIC (cono frio y crioterapia) en comparación con LEEP, incluyendo sólo ensayos controlados aleatorizados que permitan evaluar su eficacia y seguridad. Actualiza de este modo la evidencia disponible hasta la fecha. La principal limitación de esta revisión es que existen escasos ensayos controlados aleatorizados, datan de hace más de 15 años y tienen tiempos de seguimiento cortos. Sin embargo, nuestra revisión sistemática aborda ampliamente los desenlaces de eficacia y seguridad con un análisis específico para cada uno de ellos, aportando de este modo un análisis más fino y una mejor evidencia para la toma de decisiones en el manejo terapéutico de lesiones neoplásicas intraepiteliales cervicales.

Referencias bibliográficas

AGRADECIMIENTOS

Agradecemos al Dr. Juan Guanira por su ayuda como dirimente en el proceso de selección de artículos y a la Dra. Carmen Meza por su participación en la elaboración de la pregunta PICO de investigación para esta revisión.

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