SECCION ESPECIAL SPECIAL SECTION
INFORME ESPECIAL SPECIAL REPORT

 

Declaración SPIRIT 2013: definición de los elementos estándares del protocolo de un ensayo clínico*

 

SPIRIT 2013 Statement: defining standard protocol items for clinical trials

 

 

An-Wen ChanI; Jennifer M. TetzlaffII; Douglas G. AltmanIII; Andreas LaupacisIV; Peter C. GøtzscheV; Karmela Krleža-JerićVI; Asbjørn HrobjartssonV; Howard MannVII; Kay DickersinVIII; Jesse A. BerlinIX; Caroline J. DoreX; Wendy R. ParulekarXI; William S.M. SummerskillXII; Trish GrovesXIII; Kenneth F. SchulzXIV; Harold C. SoxXV; Frank W. RockholdXVI; Drummond RennieXVII; David MoherXVIII;

IWomen's College Research Institute, Women's College Hospital, y Keenan Research Centre en el Li Ka Shing Knowledge Institute del St. Michael's Hospital, Universidad de Toronto, Toronto (Canadá)
IIOttawa Methods Centre, Clinical Epidemiology Program; Ottawa Hospital Research Institute
IIICentre for Statistics in Medicine, Universidad de Oxford, Oxford (Reino Unido)
IVKeenan Research Centre at the Li Ka Shing Knowledge Institute of St. Michael's Hospital
VNordic Cochrane Centre, Rigshospitalet, Copenhague (Dinamarca)
VIDepartment of Epidemiology and Community Medicine, University of Ottawa
VIIDivision of Medical Ethics and Humanities, University of Utah School of Medicine, Salt Lake City (Estados Unidos)
VIIICenter for Clinical Trials, Johns Hopkins Bloomberg School of Public Health, Baltimore (Estados Unidos)
XIJanssen Research & Development, Janssen Pharmaceutical Companies of Johnson & Johnson, Titusville (Estados Unidos)
XUK Medical Research Council Clinical Trials Unit (Reino Unido)
XINCIC Clinical Trials Group, Cancer Research Institute, Queen's University, Kingston (Canadá)
XIIThe Lancet, (Reino Unido)
XIIIBMJ, Londres (Reino Unido)
XIVQuantitative Sciences, FHI 360, Research Triangle Park, North Carolina (Estados Unidos)
XVThe Dartmouth Institute for Health Policy and Clinical Practice, The Geisel School of Medicine at Dartmouth, Hanover (Estados Unidos)
XVIGlaxoSmithKline, Triangle Park, North Carolina (Estados Unidos)
XVIIThe PR Lee Institute for Health Policy Studies, University of California, San Francisco (Estados Unidos)
XVIIIClinical Epidemiology Program, Ottawa Hospital Research Institute, Department of Epidemiology and Community Medicine, University of Ottawa (Canadá)

 

 


RESUMEN

El protocolo de un ensayo clínico es la base para planificar, ejecutar, publicar y evaluar el ensayo. Sin embargo, los protocolos y las guías que existen para su elaboración varían enormemente en cuanto a su calidad y contenido. En este artículo se describe la elaboración sistemática y el alcance de la Declaración SPIRIT 2013 (denominada así por la sigla en inglés de Standard Protocol items: Recommendations for Interventional Trials o Elementos estándares de un protocolo: recomendaciones para los ensayos de intervención), una guía en la que se establecen los contenidos mínimos que debe tener el protocolo de un ensayo clínico.
La lista de comprobación de la declaración SPIRIT, que consta de 33 elementos, se aplica a los protocolos de todos los ensayos clínicos y se centra más en el contenido que en el formato. En esta lista se recomienda hacer una descripción completa de lo que se ha planificado, aunque no se establece cómo diseñar o ejecutar un ensayo. Al brindar orientación sobre los contenidos fundamentales, las recomendaciones SPIRIT procuran facilitar la redacción de protocolos de alta calidad. El cumplimiento de las recomendaciones SPIRIT debería mejorar la transparencia y la exhaustividad de los protocolos de los ensayos en beneficio de los investigadores, los participantes, los pacientes, los patrocinadores, los financiadores, los comités de ética de la investigación o las juntas de revisión institucionales, los revisores, las revistas biomédicas, los registros de ensayos, los formuladores de políticas, los organismos reguladores y otras partes interesadas clave.


ABSTRACT

The protocol of a clinical trial serves as the foundation for study planning, conduct, reporting, and appraisal. However, trial protocols and existing protocol guidelines vary greatly in content and quality. This article describes the systematic development and scope of SPIRIT (Standard Protocol Items: Recommendations for Interventional Trials) 2013, a guideline for the minimum content of a clinical trial protocol.
The 33-item SPIRIT checklist applies to protocols for all clinical trials and focuses on content rather than format. The checklist recommends a full description of what is planned; it does not prescribe how to design or conduct a trial. By providing guidance for key content, the SPIRIT recommendations aim to facilitate the drafting of high-quality protocols. Adherence to SPIRIT would also enhance the transparency and completeness of trial protocols for the benefit of investigators, trial participants, patients, sponsors, funders, research ethics committees or institutional review boards, peer reviewers, journals, trial registries, policymakers, regulators, and other key stakeholders.


 

 

El protocolo de un ensayo clínico cumple una función clave en la planificación, conducción, interpretación, supervisión y evaluación externa de un ensayo puesto que en él se detalla el plan desde la aprobación ética hasta la diseminación de los resultados. Un protocolo bien redactado facilita una evaluación adecuada de los aspectos científicos, éticos y de seguridad antes de que comience un ensayo, así como de la sistematicidad y el rigor en su conducción, y la valoración plena de su ejecución y sus resultados una vez finalizado. La importancia de los protocolos ha sido destacada por editores de revistas biomédicas (1-6), revisores (7-10), investigadores (11-15) y defensores del público (16).

A pesar de la función central que tienen los protocolos, una revisión sistemática mostró que las guías existentes sobre el contenido de los protocolos varían mucho en cuanto a su alcance y recomendaciones, pocas veces describen la manera en que fueron elaboradas, y rara vez indican una amplia participación de las partes interesadas o evidencia empírica que respalde sus recomendaciones (17). Estas limitaciones pueden explicar en parte por qué es oportuno mejorar la calidad de los protocolos. En muchos protocolos de ensayos aleatorizados no se describen adecuadamente los resultados principales (inadecuados en 25% de los ensayos) (18, 19), los métodos de asignación del tratamiento (inadecuados en 54% a 79%) (20, 21), el uso de enmascaramiento (inadecuado en 9% a 34%) (21, 22), los métodos para informar sobre los eventos adversos (inadecuados en 41%) (23), los componentes del cálculo del tamaño de la muestra (inadecuados en 4% a 40%) (21, 24), los planes de análisis de datos (inadecuados en 20% a 77%) (21, 24-26), las políticas de publicación (inadecuadas en 7%) (27) ni las funciones de los patrocinadores e investigadores en el diseño del estudio o en el acceso a los datos (inadecuado en 89% a 100%) (28, 29). Los problemas subyacentes pueden a su vez conducir a enmiendas del protocolo evitables, a una conducción deficiente del ensayo y a información inadecuada en la publicación del ensayo (15, 30).

En respuesta a estas lagunas en el contenido de los protocolos y en la orientación que se brinda sobre ellos, en el año 2007 pusimos en marcha la iniciativa SPIRIT (denominada así por la sigla en inglés de Standard Protocol Items: Recommendations for Interventional Trials o Elementos estándares de un protocolo: recomendaciones para los ensayos de intervención). El objetivo de este proyecto internacional es lograr que los protocolos de los ensayos sean más completos al brindar recomendaciones basadas en la evidencia sobre un conjunto mínimo de elementos o ítems que deben incluirse en los protocolos. La Declaración SPIRIT 2013 incluye una lista de comprobación de 33 elementos (cuadro 1) y un diagrama (figura). En un documento explicativo asociado (SPIRIT 2013 Explanation and Elaboration) (31) se detallan la justificación y la evidencia que respalda cada elemento de la lista, junto con orientación y ejemplos que sirven de modelo tomados de protocolos reales.

 

 

ELABORACIÓN DE LA DECLARACIÓN SPIRIT 2013

La Declaración SPIRIT 2013 fue elaborada a partir de una amplia consulta con 115 actores clave, incluidos investigadores (n = 30); profesionales de atención de la salud (n = 31); metodólogos (n = 34); estadísticos (n = 16); coordinadores de ensayos (n = 14); editores de revistas biomédicas (n = 15); y representantes de la comunidad de ética de la investigación (n = 17), de los financiadores tanto dentro como fuera de la industria (n = 7) y de los organismos reguladores (n = 3), cuyas funciones no son mutuamente excluyentes. Como se detalla más adelante, la guía SPIRIT se ha elaborado por medio de dos revisiones sistemáticas, un proceso formal de consenso Delphi, dos reuniones presenciales de consenso y una prueba piloto (32).

La lista de comprobación de la Declaración SPIRIT 2013 evolucionó a lo largo de varias versiones. El proceso comenzó con una lista preliminar de 59 elementos extraídos de una revisión sistemática de las guías para protocolos ya existentes (17). En el año 2007, 96 expertos procedentes de 17 países de ingresos bajos (n = 1), medianos (n = 6) y altos (n = 10) pulieron esa lista inicial en tres rondas de encuestas de consenso Delphi realizadas por correo electrónico (33). Los expertos calificaron cada elemento en una escala del 1 (sin ninguna importancia) al 10 (muy importante), sugirieron nuevos elementos y formularon observaciones que se distribuyeron en las siguientes rondas. En la ronda final se incluyeron aquellos elementos con una puntuación mediana de 8 o más, mientras que los elementos que recibieron una puntuación de 5 o menos fueron excluidos. Los elementos con una puntuación entre 5 y 8 fueron retenidos para analizarlos más a fondo en las reuniones de consenso.

Después de la encuesta Delphi, 16 miembros del Grupo SPIRIT (designados como autores de este trabajo) se reunieron en diciembre de 2007 en Ottawa (Canadá) y 14 miembros se reunieron en septiembre de 2009 en Toronto (Canadá) a fin de revisar los resultados de la encuesta, analizar los elementos polémicos y perfeccionar la lista de comprobación preliminar. Después de cada reunión, la lista revisada se circuló nuevamente dentro del Grupo SPIRIT para recibir más observaciones.

En una segunda revisión sistemática se estableció la evidencia empírica sobre la relevancia de elementos específicos del protocolo en cuanto a la conducción del ensayo o el riesgo de sesgo. Los resultados de esta revisión justificaron incluir o excluir elementos de la lista de comprobación. Esta revisión también proporcionó la base de evidencia de los estudios citados en el documento explicativo asociado (SPIRIT 2013, Explanation and Elaboration) (31). En el caso de algunos elementos, se encontró poca o ninguna evidencia empírica (por ejemplo, sobre el título) y se los incluyó en la lista de comprobación sobre la base de una sólida justificación pragmática o ética.

Por último, se llevó a cabo una prueba piloto de la lista preliminar en los años 2010 y 2011 con estudiantes de maestría de la Universidad de Toronto que usaron la lista para elaborar protocolos de ensayos como parte de un curso de métodos de ensayos clínicos. Sus observaciones sobre el contenido, el formato y la utilidad de la lista se obtuvieron mediante una encuesta anónima y se incorporaron en la lista de comprobación definitiva de la Declaración SPIRIT 2013.

 

DEFINICIÓN DEL PROTOCOLO DE UN ENSAYO CLÍNICO

Aunque todos los estudios deben tener un protocolo, la definición precisa de lo que es un protocolo varía entre los distintos investigadores, patrocinadores y otras partes interesadas. En el caso de la iniciativa SPIRIT, un protocolo se define como el documento que proporciona suficientes detalles a fin de entender los antecedentes, la justificación, los objetivos, la población de estudio, las intervenciones, los métodos, los análisis estadísticos, las consideraciones éticas, los planes de diseminación y la administración del ensayo; reproducir los aspectos clave de los métodos y la conducción del ensayo; y evaluar el rigor científico y ético del ensayo desde su aprobación ética hasta la diseminación de los resultados.

El protocolo es más que una lista de elementos. Debe ser un documento cohesivo en el que se brinde el contexto y una descripción apropiada a fin de comprender plenamente los elementos del ensayo. Por ejemplo, en la descripción de una intervención compleja puede ser necesario incluir figuras y materiales de capacitación para que pueda ser reproducida por personas con la experiencia adecuada.

El protocolo completo debe someterse a una junta de revisión institucional o un comité de ética de la investigación para su aprobación (34). Se recomienda que los investigadores o los patrocinadores del ensayo verifiquen todos los elementos de la lista de comprobación antes de presentar el protocolo. Si aun faltaran los detalles sobre alguno de los elementos, esto debe mencionarse en el protocolo y estos elementos deben actualizarse a medida que sean desarrollados.

El protocolo es un documento "vivo" que suele modificarse durante el ensayo. Una parte esencial del registro científico es la documentación transparente de las fechas de los cambios importantes en el diseño y la conducción del ensayo. Se espera que los investigadores y los patrocinadores de ensayos cumplan el protocolo tal como fue aprobado por la junta de revisión institucional y que documenten las enmiendas en la versión más reciente del protocolo. Las enmiendas importantes del protocolo deben informarse a la junta de revisión institucional y a los registros de ensayos a medida que ocurren, y luego ser descritas en los informes del ensayo.

 

ALCANCE DE LA DECLARACIÓN SPIRIT 2013

La Declaración SPIRIT 2013 se aplica al contenido de un protocolo de ensayo clínico, incluidos sus anexos. Un ensayo clínico es un estudio prospectivo en el que se asignan una o varias intervenciones a participantes humanos para evaluar los efectos en los resultados r elacionados con la salud. El principal ámbito de aplicación de estas recomendaciones son los ensayos aleatorizados, pero las mismas consideraciones se aplican sustancialmente a todos los tipos de ensayos clínicos, independientemente del diseño del estudio, la intervención o el tema.

La Declaración SPIRIT 2013 proporciona una guía sobre el contenido mínimo que debe tener un protocolo, aunque en ciertas circunstancias se pueden requerir elementos adicionales. Por ejemplo, un estudio con diseño factorial puede necesitar una justificación específica, los ensayos con tratamientos alternados (crossover) tienen consideraciones estadísticas únicas, como los efectos residuales (carry-over), y los ensayos patrocinados por la industria pueden tener requerimientos regulatorios adicionales.

El protocolo y sus anexos son a menudo la única fuente de información detallada pertinente sobre cada uno de los elementos de la lista de comprobación. Por medio de los protocolos de ensayos existentes, hemos encontrado ejemplos que sirven de modelo para cada elemento (31), lo que muestra que es factible abordar todos los elementos de la lista en un único documento de protocolo. En el caso de algunos ensayos, algunos detalles relevantes pueden aparecer en documentos relacionados, como los planes de análisis estadístico, el formulario de recogida de datos, el manual de operaciones o el contrato con el investigador (35, 36). En esos casos, en el protocolo se deben describir los principios fundamentales y hacer referencia a estos documentos para que se sepa que existen.

La Declaración SPIRIT 2013 se relaciona más con el contenido que con el formato del protocolo, que a menudo está sujeto a regulaciones locales, prácticas habituales o procedimientos normalizados de trabajo. No obstante, el cumplimiento de ciertas convenciones sobre el formato, como el índice, los encabezados de sección, el glosario, la lista de abreviaturas, la lista de referencias, y un cronograma esquemático del reclutamiento, las intervenciones y las evaluaciones, facilitará la revisión del protocolo (figura).

Finalmente, la Declaración SPIRIT 2013 intenta promover la transparencia y la descripción completa de lo que se tiene previsto hacer, pero no pretende establecer cómo debería diseñarse o conducirse un ensayo. La lista de comprobación no debe utilizarse para juzgar la calidad del ensayo, dado que el protocolo de un ensayo mal diseñado puede incluir todos los elementos de la lista de comprobación al dar una descripción completa de sus características de diseño poco adecuadas. Sin embargo, el uso de la Declaración SPIRIT 2013 puede mejorar la validez y el éxito de los ensayos al recordar a los investigadores algunos temas importantes que deben considerar durante la etapa de planificación.

 

RELACIÓN CON LAS GUÍAS EXISTENTES SOBRE ENSAYOS CLÍNICOS

Dado el proceso de desarrollo sistemático, la consulta con todas las partes interesadas a escala internacional y el artículo explicativo en el que se cita la evidencia empírica relevante (31), en la Declaración SPIRIT 2013 se aprovechan otras guías internacionales aplicables a los protocolos de ensayos clínicos. Además se respetan los principios éticos requeridos por la Declaración de Helsinki del año 2008, en particular el requisito de que en el protocolo se aborden consideraciones éticas específicas, como los conflictos de intereses (34).

Además, en estas recomendaciones se incluyen los elementos de un protocolo recomendados en los lineamientos para la buena práctica clínica de la Conferencia Internacional de Armonización, redactados en 1996 para los ensayos clínicos cuyos resultados se presentarán a los organismos reguladores (37). En la Declaración SPIRIT 2013 se avanza con respecto a estos lineamientos para la buena práctica clínica al proporcionar recomendaciones adicionales sobre elementos clave del protocolo (por ejemplo, la ocultación de la secuencia de asignación, el registro del ensayo y los procesos de consentimiento). En contraste con SPIRIT, en los lineamientos para la buena práctica clínica se utilizaron métodos de consenso informales, no se aclara la contribución de cada colaborador ni se incluyeron citas de evidencia empírica de respaldo (38).

La Declaración SPIRIT 2013 también apoya los requisitos de registro de los ensayos clínicos de la Organización Mundial de la Salud (39), del Comité Internacional de Editores de Revistas Médicas (40), de la legislación pertinente en ClinicalTrials.gov (41), la Comisión Europea (42) y otras organizaciones. Por ejemplo, el elemento 2b de la lista de comprobación recomienda que el protocolo incluya el conjunto de datos del registro de ensayos clínicos de la Organización Mundial de la Salud (cuadro en el apéndice, disponible en la versión original en inglés en www.annals.org), que es la cantidad mínima de datos que el Comité Internacional de Editores de Revistas Médicas exige para los registros de ensayos clínicos. El propósito de tener este conjunto mínimo de datos en una sección propia del protocolo no solo es que sirva como un resumen del ensayo, sino también que ayude a mejorar la calidad de la información que se ingresa en los registros. Los datos específicos de registro pueden entonces encontrarse fácilmente en la sección del protocolo y copiarse en los campos del registro. Además, las enmiendas a esta sección del protocolo podrían impulsar a los investigadores a actualizar los datos en el registro.

La Declaración SPIRIT 2013 refleja los elementos aplicables de la versión 2010 de CONSORT (Consolidated Standards of Reporting Trials o normas consolidadas para la comunicación de los ensayos) (43). Redactar y estructurar congruentemente los elementos comunes en ambas listas facilitará la transición de un protocolo basado en SPIRIT a un informe final basado en CONSORT. A fin de armonizar los esfuerzos internacionales de promoción de la transparencia y la alta calidad del contenido de los protocolos, el Grupo SPIRIT también ha involucrado a líderes de otras iniciativas relativas a los estándares de los protocolos, como los registros de ensayos, el grupo de representación de protocolos del Consorcio de Estándares para el Intercambio de Datos Clínicos y el grupo de Ensayos Clínicos Aleatorizados Controlados Pragmáticos en el Cuidado de la Salud.

 

POSIBLE EFECTO

Un amplio abanico de partes interesadas podrían beneficiarse del uso generalizado de la Declaración SPIRIT 2013 y su respectivo documento explicativo (cuadro 2). Las pruebas piloto y el proceso de retroalimentación informal han mostrado que es particularmente valiosa para los investigadores al redactar sus protocolos. También puede servir de recurso de información para los nuevos investigadores, revisores y miembros de las juntas de revisión institucionales.

Además ofrece un posible beneficio para la ejecución del protocolo. La demora excesiva desde el diseño del protocolo hasta la aprobación del comité de ética y el inicio del reclutamiento de los participantes sigue siendo una de las principales preocupaciones en torno a los ensayos clínicos (44). Una mayor exhaustividad de los protocolos podría ayudar a mejorar la eficiencia del proceso de revisión al reducir las consultas evitables a los investigadores sobre información incompleta o poco clara. Al promover una documentación completa de la información clave y una mayor conciencia de algunas consideraciones importantes antes de que se inicie el ensayo, el uso de las recomendaciones SPIRIT también podría ayudar a reducir el número y la carga que suponen las enmiendas posteriores del protocolo, muchas de las cuales pueden evitarse con una redacción y desarrollo cuidadosos del protocolo (15). La adopción generalizada de la Declaración SPIRIT 2013 como norma única por parte de las juntas de revisión institucionales, las organizaciones de financiación, los organismos reguladores y las revistas biomédicas podría simplificar la labor de los investigadores y patrocinadores de ensayos, quienes podrían cumplir con los requisitos comunes de solicitud de múltiples partes interesadas por medio de un único protocolo basado en las recomendaciones SPIRIT. Mejores protocolos podrían ayudar también al personal a cargo de conducir el ensayo, uno de los propósitos de los autores de la Declaración SPIRIT 2013.

Además, el cumplimiento de la Declaración SPIRIT 2013 podría ayudar a asegurar que los protocolos contengan la información necesaria para que se pueda hacer la evaluación e interpretación crítica del ensayo. Los protocolos de alta calidad pueden proporcionar información importante sobre los métodos del ensayo y su conducción que no está disponible en las revistas biomédicas o los registros de ensayos (45-47). Al ser un registro transparente del propósito original de los investigadores, la comparación del protocolo con los informes finales del ensayo puede ayudar a identificar el informe selectivo de los resultados y las enmiendas no declaradas (48), como los cambios en las variables principales (19, 49). Sin embargo, los protocolos de ensayos clínicos generalmente no están a disposición del público (45). La Declaración SPIRIT 2013 tendrá un efecto mayor cuando los protocolos estén a disposición del público a fin de facilitar una evaluación completa de la validez del ensayo y su aplicabilidad (11, 12, 14, 50).

La guía SPIRIT necesita del apoyo de los interesados directos clave para lograr el mayor impacto posible (cuadro 2), como se ha visto con las guías para la presentación de informes ampliamente adoptadas, como CONSORT (51). Publicaremos los nombres de las organizaciones que hayan avalado la Declaración SPIRIT 2013 en el sitio web de SPIRIT (www.spirit-statement.org) y proporcionaremos recursos para facilitar su aplicación. La adopción generalizada de las recomendaciones SPIRIT puede ayudar a mejorar la redacción, el contenido y la ejecución del protocolo; facilitar el registro, la eficiencia y la evaluación crítica de los ensayos; y, en última instancia, aumentar la transparencia en beneficio de la atención al paciente.

Financiación. El apoyo económico para las reuniones del grupo SPIRIT fue proporcionado por los Canadian Institutes of Health Research (subsidio DET-106068), el National Cancer Institute of Canada (actualmente llamado Canadian Cancer Society Research Institute) y la Canadian Agency for Drugs and Technologies in Health. Los Canadian Institutes of Health Research también financiaron actividades de diseminación en curso (subsidio MET-117434).

Declaración. La Dra. Krleža-Jerić fue empleada anteriormente por los Canadian Institutes of Health Research (División de transferencia del conocimiento) y el Dr. Parulekar es miembro del NCIC Clinical Trials Group. Los financiadores no han participado en el diseño o en la realización del proyecto; en la recolección, gestión, análisis o interpretación de los datos; ni en la preparación, revisión o aprobación del manuscrito. El Dr. Berlín es empleado de la compañía farmacéutica Janssen de Johnson & Johnson, el Dr. Sox es Editor Emérito de la revista Annals of Internal Medicine y el Dr. Rockhold es empleado de GlaxoSmithKline.

Conflictos de interés posibles. las declaraciones pueden verse en www.acponline.org/authors/icmje/ConflictOfInterestForms.do?msNum=M12-1905

Agradecimientos. Los autores agradecen a las doctoras Mona Loufty y Patricia Parkin por realizar la prueba piloto de la lista de comprobación con estudiantes de cursos de posgrado. Los autores también agradecen la participación de la doctora Genevieve Dubois-Flynn en la reunión sobre SPIRIT que tuvo lugar en 2009.

La Revista Panamericana de Salud Pública agradece a An-Wen Chan, Luis Gabriel Cuervo, Iveta Simera y Eleana Villanueva por su iniciativa, gestión y revisión editorial para lograr esta traducción y al Women's College Hospital por haber otorgado la autorización. A Gerard Urrútia Cuchí y Erik Cobo por la versión inicial de la traducción y su revisión editorial, al Departamento de Traducciones de la Organización Panamericana de la Salud (OPS) por la revisión de la traducción y al Departamento Legal de la OPS por su apoyo con la firma de los acuerdos y autorizaciones.

 

REFERENCIAS

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La dirección actual y las contribuciones de los autores están disponibles en www.annals.org.
La correspondencia se debe dirigir a An-Wen Chan, anwen.chan@utoronto.ca
© Organización Panamericana de la Salud, 2015, versión en español. Todos los derechos reservados.
© Women's College Hospital, Toronto, Canadá, 2013, versión en inglés. Todos los derechos reservados.
* Traducción oficial al español del artículo original en inglés efectuada por la Organización Panamericana de la Salud, con licencia del Women's College Hospital, Toronto, Canadá. En caso de discrepancia entre ambas versiones, prevalecerá la original (en inglés). La versión en inglés de este artículo se publicó en www.annals.org el 8 de enero de 2013.

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