RESUMEN

En este artículo se introducen los ensayos clínicos aleatorizados y conceptos básicos de la inferencia estadística. Se presenta como calcular el tamaño de muestra por tipo de desenlace e hipótesis a probar, junto con el código en el lenguaje de programación R para realizar su aplicación. Se presentan cuatro métodos para realizar el ajuste del tamaño de muestra original, cuando se planean análisis interinos. De una manera sencilla y concreta se busca realizar una introducción a estos temas, considerando las expresiones matemáticas que soportan los resultados y su implementación en programas estadísticos disponibles. Con el fin de acercar a los estudiantes de áreas de la salud a la estadística y al uso de programas estadísticos, aspectos poco considerados en su formación.

Palabras clave:
Tamaño de la Muestra; Ensayos Clínicos; Pruebas de Hipótesis

INTRODUCCIÓN

El enfoque de la medicina ha cambiado desde una mirada inicial paternalista hasta el reduccionismo pragmático. Este cambio ocurrió por la búsqueda de mejorar la calidad de la atención, disminuir los incentivos económicos individuales y priorizar la importancia de la investigación para mejorar la calidad de la evidencia ¹1. F Berwick DM. Era 3 for Medicine and Health Care. Obstet Gynecol Surv. 2016;315(13):1329-30. doi:10.1001/jama.2016.1509.
https://doi.org/10.1001/jama.2016.1509... . La medicina basada en la evidencia surge como un nuevo paradigma en la década de los 90 como sustento científico para la toma de decisiones clínicas y se fundamenta en una jerarquía de tres afirmaciones: a) los ensayos clínicos aleatorizados (ECA) o revisiones sistemáticas de muchos experimentos suelen aportar mayor evidencia que los estudios observacionales; b) los estudios clínicos analíticos aportan mejor evidencia que la sola racionalidad fisiopatológica; y c) los estudios clínicos analíticos aportan más evidencia que el juicio de expertos ²2. Gordon G, Drummond R, Maureen OM, Deborah JC. Users' Guides to the Medical Literature, 3rd ed [Internet]. McGraw Hill; 2008 [citado el 11 de octubre de 2022]. Disponible en: https://jamaevidence.mhmedical.com/content.aspx?bookid=847&sectionid=69030714.
https://jamaevidence.mhmedical.com/conte... .

Obtener resultados válidos de los ECA depende de la calidad de los datos, la cual debe ser suficiente para abordar la pregunta planteada. Para obtener estos datos de calidad, se debe tener un tamaño de muestra lo suficientemente grande para obtener una estimación precisa del efecto de la intervención. Los errores aleatorios no van a afectar la interpretabilidad de los resultados, siempre y cuando, la muestra sea lo suficientemente grande, sin embargo, un error sistemático puede invalidar un estudio ³3. Friedman LM, Furberg CD, DeMets DL, Reboussin DM, Granger CB. Fundamentals of clinical trials. In: Fundamentals of Clinical Trials [Internet]. Spinger; 2015 [citado el 11 de octubre de 2022]. Disponible en: https://link.springer.com/book/10.1007/978-3-319-18539-2.
https://link.springer.com/book/10.1007/9... .

El análisis interino consiste en plantear un(os) punto(s) de observación, donde se realizará una evaluación del comportamiento de la muestra hasta ese punto. Dependiendo de los resultados, el comité podrá determinar la pertinencia de seguir con el estudio o finalizarlo en ese momento ³3. Friedman LM, Furberg CD, DeMets DL, Reboussin DM, Granger CB. Fundamentals of clinical trials. In: Fundamentals of Clinical Trials [Internet]. Spinger; 2015 [citado el 11 de octubre de 2022]. Disponible en: https://link.springer.com/book/10.1007/978-3-319-18539-2.
https://link.springer.com/book/10.1007/9... . En este artículo se busca realizar una introducción al cálculo del tamaño de muestra por tipo de desenlace e hipótesis. Además de su ajuste por análisis interino, considerando las fórmulas matemáticas y su implementación en programas estadísticos disponibles como el lenguaje de programación R. El objetivo es acercar al personal de la salud a la estadística y al uso de programas, aspectos poco considerados en su formación. Aunque, ya existen diversas fuentes donde se desarrollan los temas anteriores, no existen muchos documentos donde se integre tanto la teoría como la práctica, incluyendo todos los aspectos mencionados anteriormente en los ECA en paralelo. Contar con artículos de revisión en el idioma español, permite a los jóvenes investigadores y profesionales del área de la salud realizar una primera aproximación a estos temas, sin que se genere un rechazo inicial por su complejidad, en un diseño frecuentemente requerido. Conectar las expresiones matemáticas con su implementación en un programa estadístico busca evitar que, nuevamente jóvenes investigadores ejecuten funciones preestablecidas como por ejemplo TwoSampleMean.Equality o TwoSampleMean.NIS (incluidas en el paquete «TrialSize» ⁴4. Zhang E, Wu VQ, Chow S-C, Zhang HG. TrialSize: R Functions for Chapter 3,4,6,7,9,10,11,12,14,15 of Sample Size Calculation in Clinical Research_. R package version 1.4 [Internet]. 2020 [citado el 11 de octubre de 2022]. Disponible en: https://cran.r-project.org/package=TrialSize.
https://cran.r-project.org/package=Trial... ) sin entender de donde se obtienen los resultado que «arroja» el programa, el efecto de los parámetros en el tamaño de muestra o la necesidad de escoger parámetros con valores coherentes con el tipo de hipótesis que se está evaluando. Lo anterior, busca fomentar la comprensión sobre la ejecución mecánica de tareas solo para cumplir el requerimiento de un comité evaluador.

Ensayos clínicos aleatorizados

El principio de equipoise corresponde a un estado de incertidumbre frente a los resultados terapéuticos de un tratamiento, donde se justifica la realización de un ECA ⁵5. Miller FG, Joffe S. Equipoise and the Dilemma of Randomized Clinical Trials. N Engl J Med. 2011;364(5):476-80. doi: 10.1056/nejmsb1011301.
https://doi.org/10.1056/nejmsb1011301... . Los ECA con grupo control son estudios prospectivos que comparan los desenlaces de alguna(s) intervención(es) con la mejor alternativa disponible. En estos estudios siempre debe primar la seguridad del paciente, por lo que se les debe explicar los posibles beneficios, daños y las alternativas de tratamiento que existen para su condición. Aunque puede tener limitaciones, se considera la mejor alternativa para evaluar la eficacia o seguridad de una intervención ⁶6. Lazcano-Ponce E, Salazar-Martínez E, Gutiérrez-Castrellón P, Angeles-Llerenas A, Hernández-Garduño A, Viramontes JL. Ensayos clínicos aleatorizados: variantes, métodos de aleatorización, análisis, consideraciones éticas y regulación. Salud Publica Mex. 2004;46(6):559-84.^,77. Diana MF. Conceptos básicos sobre bioestadística descriptiva y bioestadística inferencial. Rev Argentina Anestesiol. 2006;64(6):241-51.. Se caracteriza por: a) hay una intervención y se compara con un grupo control que puede ser placebo o el tratamiento habitual, b) hay asignación aleatorizada de las intervenciones en la población para reducir un posible sesgo de confusión al obtener grupos homogéneos y un posible sesgo de selección al evitar prever el grupo al cual se asigna el paciente c) el cegamiento de los grupos del tratamiento se puede realizar tanto para los investigadores, pacientes o analistas y esto minimiza posibles sesgos de información ⁶6. Lazcano-Ponce E, Salazar-Martínez E, Gutiérrez-Castrellón P, Angeles-Llerenas A, Hernández-Garduño A, Viramontes JL. Ensayos clínicos aleatorizados: variantes, métodos de aleatorización, análisis, consideraciones éticas y regulación. Salud Publica Mex. 2004;46(6):559-84.^,77. Diana MF. Conceptos básicos sobre bioestadística descriptiva y bioestadística inferencial. Rev Argentina Anestesiol. 2006;64(6):241-51..

Los ECA se han dividido en cuatro fases. La fase I busca determinar posibles efectos tóxicos, absorción, distribución y metabolismo del fármaco en un grupo de 20-80 personas sanas. La fase II se realiza en población enferma para determinar la seguridad y eficacia del fármaco, a partir de marcadores biológicos y evaluando reacciones adversas. La fase III se realiza cuando hay evidencia sobre la seguridad y eficacia de la intervención y se busca información adicional sobre la seguridad y efectividad del fármaco en un mayor número de participantes. Se compara la intervención con la terapia habitual o placebo en un seguimiento a largo plazo para poder identificar posibles efectos secundarios. En la fase IV, después de que la molécula ha sido aprobada para su comercialización, se compara con otros productos existentes en población general; se realiza farmacovigilancia buscando eventos adversos no identificados en la fase III debido a su baja incidencia o a prolongados periodos de aparición ³3. Friedman LM, Furberg CD, DeMets DL, Reboussin DM, Granger CB. Fundamentals of clinical trials. In: Fundamentals of Clinical Trials [Internet]. Spinger; 2015 [citado el 11 de octubre de 2022]. Disponible en: https://link.springer.com/book/10.1007/978-3-319-18539-2.
https://link.springer.com/book/10.1007/9... ^,66. Lazcano-Ponce E, Salazar-Martínez E, Gutiérrez-Castrellón P, Angeles-Llerenas A, Hernández-Garduño A, Viramontes JL. Ensayos clínicos aleatorizados: variantes, métodos de aleatorización, análisis, consideraciones éticas y regulación. Salud Publica Mex. 2004;46(6):559-84..

En este artículo nos enfocaremos en los estudios de fase III y IV, donde se requiere un cálculo del tamaño de muestra. Adicionalmente, trabajaremos los ECA en paralelo caracterizados por un seguimiento simultáneo a cada grupo al cual fueron asignados ³3. Friedman LM, Furberg CD, DeMets DL, Reboussin DM, Granger CB. Fundamentals of clinical trials. In: Fundamentals of Clinical Trials [Internet]. Spinger; 2015 [citado el 11 de octubre de 2022]. Disponible en: https://link.springer.com/book/10.1007/978-3-319-18539-2.
https://link.springer.com/book/10.1007/9... .

Estadística inferencial

La estadística inferencial permite estimar el comportamiento de toda la población a partir de los resultados obtenidos en una muestra. Este comportamiento, se resume en medidas como medias, proporciones o varianzas, que de ser obtenidas en toda la población, se denominarían parámetros ⁷7. Diana MF. Conceptos básicos sobre bioestadística descriptiva y bioestadística inferencial. Rev Argentina Anestesiol. 2006;64(6):241-51.. Se tienen dos alternativas: los intervalos de confianza y las pruebas de hipótesis; con resultados consistentes, la primera busca un rango de valores que, con un grado de confianza, contenga el parámetro de interés, mientras que la segunda, evalúa una afirmación sobre el parámetro de interés tomando la decisión de rechazarla o no.

Dado que este documento presenta el cálculo del tamaño de muestra en los ECA en paralelo para evaluar afirmaciones sobre parámetros, describiremos el proceso de las pruebas de hipótesis. Inicialmente se plantean dos hipótesis, la hipótesis nula (H₀) que es una afirmación sobre el parámetro, y la hipótesis alternativa (H_a) que es su negación; casi siempre se busca comprobar la hipótesis alternativa ⁸8. Flight L, Julious SA. Practical guide to sample size calculations: An introduction. Pharm Stat. 2016;15(1):68-74. doi: 10.1002/pst.1709.
https://doi.org/10.1002/pst.1709... que se relaciona con la pregunta de investigación; al final se decide rechazar o no la H₀. Teniendo en cuenta que esta decisión depende de los resultados obtenidos únicamente de una muestra, existe la probabilidad de cometer dos errores, el error tipo I o nivel de significancia (α) que ocurre al rechazar la H₀ cuando es verdadera y el error tipo II (β), ocurre al no rechazar la H₀ siendo esta falsa ⁹9. Cohen HW. P values: Use and misuse in medical literature. Am J Hypertens. 2011;24(1):18-23. doi: 10.1038/ajh.2010.205.
https://doi.org/10.1038/ajh.2010.205... . Lo opuesto al error tipo I es el nivel de confianza (1-α) y corresponde a la probabilidad de no rechazar la H₀ cuando esta es verdadera, y el opuesto del error tipo II (1-β), que es el poder, es la probabilidad de rechazar la H₀ cuando está es falsa ⁹9. Cohen HW. P values: Use and misuse in medical literature. Am J Hypertens. 2011;24(1):18-23. doi: 10.1038/ajh.2010.205.
https://doi.org/10.1038/ajh.2010.205... . Al realizar una prueba de hipótesis, se busca que la probabilidad de cometer el error tipo I y II sea baja, lo cual, implica que el nivel de confianza y poder tengan una probabilidad alta (típicamente: α=0,05 y β=0,1 o 0,2). Para poder garantizar estos valores se requiere realizar el cálculo del tamaño de muestra.

Para tomar la decisión de rechazar la H₀, se realiza una operación a partir de los valores observados en la muestra (estadístico de prueba) y se contrasta con el comportamiento que debería presentar si la H₀ fuese verdadera. Si el valor observado por el estadístico de prueba es poco probable, esto evidencia que la H₀ es falsa y se rechaza en favor de la H_a, de lo contrario se dice que no hay evidencia para rechazar la H₀. La probabilidad que refleja esta evidencia «a favor» o «en contra» de la H₀ se denomina valor de p ¹⁰10. Prel J-B du, Hommel G, Röhrig B, Blettner M. Confidence interval or P value. Dtsch Arztebl. 2009;106(19):335-9. doi: 10.3238/arztebl.2009.0335.
https://doi.org/10.3238/arztebl.2009.033... ^,1111. Goodman S. A Dirty Dozen: Twelve P-Value Misconceptions. Semin Hematol. 2008;45(3):135-40. doi: 10.1053/j.seminhematol.2008.04.003.
https://doi.org/10.1053/j.seminhematol.2... , y es igual a la probabilidad, asumiendo que la hipótesis nula es verdadera, de obtener un valor del estadístico de prueba «…tan extremo o más (en la dirección adecuada de la H_a) que el valor calculado en realidad» ¹¹11. Goodman S. A Dirty Dozen: Twelve P-Value Misconceptions. Semin Hematol. 2008;45(3):135-40. doi: 10.1053/j.seminhematol.2008.04.003.
https://doi.org/10.1053/j.seminhematol.2... ^,1212. Wayne DW. Bioestadística. Base para el análisis de las ciencias de la salud. 4ta ed. LIMUSA WILEY. 2006.; finalmente se rechaza la H₀ bajo la premisa de un valor de p<α. La significancia estadística, comúnmente evaluada mediante el valor de p, no da cuenta de la significancia clínica; hablamos de significancia estadística cuando se cumple la premisa de un valor de p<α, mientras que la significancia clínica es definida por aquellos resultados que mejoren la funcionalidad física, mental y social del paciente, que puede llegar a ocasionar una mejoría en su calidad o cantidad de vida, dependiendo del contexto ¹⁴14. Armijo-Olivo S, Warren S, Fuentes J, Magee DJ. Clinical relevance vs. statistical significance: Using neck outcomes in patients with temporomandibular disorders as an example. Man Ther. 2011;16:563-72. doi: 10.1016/j.math.2011.05.006.
https://doi.org/10.1016/j.math.2011.05.0... .

Tipos de hipótesis

En un ECA, se pueden tener diferentes preguntas de investigación que se relacionan con cuatro formas distintas de plantear la H₀. El cálculo del tamaño de muestra depende del tipo de hipótesis a probar, por lo tanto, en la Tabla 1 se presentan sus definiciones junto con un ejemplo.

Tamaño de muestra

Generalmente, no es posible observar a toda la población, por lo tanto, se requiere de una muestra de tamaño específico (n) que represente su comportamiento. A medida que el tamaño de muestra va aumentando, los resultados se aproximan al de la población, a tal fin que a partir de un tamaño específico, los resultados no van a presentar grandes cambios haciendo innecesario seguir recolectando a participantes ¹⁵15. Chan A, Tetzlaff JM, Altman DG, Laupacis A, Gøtzsche PC, Krleža-jeric K, et al. Declaración SPIRIT 2013: definición de los elementos estándares del protocolo de un ensayo clínico. Rev Panam salud pública. 2015;38(6):506-14.. Reclutar más sujetos de lo necesario aumenta tanto la complejidad en la operación logística como los costos, y plantea un dilema ético al asignar innecesariamente sujetos a un tratamiento que no ha probado su beneficio. Por otro lado, definir un tamaño de muestra muy pequeño, implica un alto riesgo de que se presenten el error tipo II mencionado anteriormente. El cálculo del tamaño de muestra permite determinar si un estudio es factible basado en supuestos a priori, dados por el poder, la significancia y antecedentes de estudios previos que abordan la misma pregunta de investigación, teniendo en cuenta las consideraciones éticas de someter personas a un experimento ¹³13. Chow S-C, Shao J, Wang H, Lokhnygina Y. Sample size calculations in clinical research. 2nd ed. Chapman & Hall; 2008.^,1616. Gowda GS, Komal S, Sanjay TN, Mishra S, Kumar CN, Math SB. Sociodemographic, legal, and clinical profiles of female forensic inpatients in Karnataka: A retrospective study. Indian J Psychol Med. 2019;41(2):138-43. doi: 10.4103/IJPSYM.IJPSYM_152_18.
https://doi.org/10.4103/IJPSYM.IJPSYM_15... .

Adicionalmente, en la realización de un ECA surge la posibilidad de ir observado los resultados obtenidos a medida que se va recolectando la muestra. Lo anterior se denomina «análisis interinos», los cuales deben ser planeados desde el inicio de la investigación en la elaboración del protocolo. Estos análisis adicionales aumentan la posibilidad de que se presenten los errores tipo I y II, por tal motivo, se debe ajustar el tamaño de muestra para mantener un nivel de confianza y poder global en toda la realización del ECA. Lo anterior, refleja la importancia del cálculo del tamaño de muestra, por lo tanto, en este artículo se presenta como realizar el cálculo de tamaño de muestra en los ECA mostrando la expresión de donde se obtiene y su aplicación utilizando el lenguaje de programación R ¹⁷17. R Core Team. R: A language and environment for statistical computing [Internet]. R Foundation for Statistical Computing, Vienna, Austria; 2022 [11 de octubre 2022]. Disponible en: https://www.r-project.org/.. Adicionalmente, se presenta como realizar el ajuste por análisis interinos junto con un ejemplo.

MATERIALES Y MÉTODOS

A partir de la revisión del libro «Sample size calculations in clinical research» realizado por Chow et al.¹³13. Chow S-C, Shao J, Wang H, Lokhnygina Y. Sample size calculations in clinical research. 2nd ed. Chapman & Hall; 2008., en este artículo se presenta como calcular el tamaño de muestra para un ECA en paralelo, por: 1) tipo de desenlace (dicotómico, continuo) y 2) tipo de hipótesis a evaluar (de igualdad, no inferioridad, superioridad y equivalencia). Se incluyen las expresiones matemáticas correspondientes y el código para crear una función en los programas R ¹⁷17. R Core Team. R: A language and environment for statistical computing [Internet]. R Foundation for Statistical Computing, Vienna, Austria; 2022 [11 de octubre 2022]. Disponible en: https://www.r-project.org/. y RStudio ¹⁸18. R StudioTeam. RStudio: Integrated Development Environment for R [Internet]. RStudio, PBC, Boston, MA; 2022 [citado el 11 de octubre de 2022]. Disponible en: http://www.rstudio.com/.
http://www.rstudio.com/... . Para el uso de este código, se requiere que el lector tenga un conocimiento básico sobre el uso de estos programas, en donde debe copiar la función y ejecutarla; ya creada la función se puede utilizar incluyendo los parámetros requeridos que se describen en la sección de resultados. Para cada escenario, se incluye un ejemplo con datos ficticios y se mencionan consideraciones específicas relacionadas con los parámetros de las funciones.

A continuación, se describen los métodos de Pocock, O’Brien y Fleming, Wang y Tsiatis e Inner Wedge para realizar el ajuste del tamaño de muestra original, obtenido a partir de las funciones creadas anteriormente, para realizar el análisis interino. El ajuste consiste en multiplicar el tamaño de muestra original por los coeficientes incluidos en los Anexos 1 a 4 dependiendo del método que se utilice, y considerando el número de evaluaciones planeadas (R), el poder y nivel de significancia definido para el estudio. Adicionalmente, se incluye la expresión del estadístico de prueba que se utiliza en cada evaluación por tipo de desenlace, con base en la información de los participantes que van ingresando al estudio. En resumen, de cada método se presentan: 1) los valores críticos que corresponden a los valores de la distribución normal estándar que determinan la zona de rechazo para evaluar la hipótesis nula en cada momento, y 2) los coeficientes para el ajuste del cálculo del tamaño de muestra.

Cálculo de tamaño de muestra desenlace dicotómico

Como ejemplo, asumimos que se van a comparar dos tratamientos y el desenlace de interés es la proporción de fallecidos. Para todas las expresiones que se presentan a continuación, se denota p_T y p_C como la proporción de fallecidos en el grupo de tratamiento y en el grupo de control, respectivamente; ϵ es la diferencia esperada entre estas dos proporciones (ϵ=p_T-p_C ), δ es el margen de tolerancia o superioridad definido por los investigadores y k es la razón entre el tamaño de muestra del grupo de tratamiento y el grupo control (k=n_T/n_C), es decir que n_T=kn_C. Finalmente, denotamos α y β como el error tipo I y II, respectivamente; y z_(q) como el percentil q de la función de distribución normal estándar. En la Tabla 2, se presentan las expresiones para obtener n _C , y, en el recuadro, el código en el lenguaje de programación R que crea una función para su implementación, junto con un ejemplo donde α=0,05, β =0,2 y k=1.

En las cuatro hipótesis, a menor diferencia esperada (ϵ) y proporciones cercanas a 0,5, mayor es el tamaño de muestra. Al probar una hipótesis de no inferioridad, si a mayor proporción del evento mayor efectividad, entonces δ<0; sí a menor proporción del evento mayor efectividad entonces δ>0. Al probar una hipótesis de superioridad, si a mayor proporción del evento mayor efectividad entonces δ>0; sí a menor proporción del desenlace mayor efectividad entonces δ<0. Al probar una hipótesis de equivalencia, siempre δ>0.

Cálculo de tamaño de muestra desenlace continuo

Como ejemplo, asumimos que se van a comparar dos tratamientos donde el desenlace es la presión arterial sistólica en mmHg (PAS). Para todas las expresiones que se presentan a continuación, se denota μ _T y μ _C como la media de la PAS en el grupo de tratamiento y en el grupo de control, respectivamente; ϵ es la diferencia esperada entre las dos medias ϵ=μ _T -μ _C y es la desviación estándar de las dos muestras en conjunto.δ, k, α, β y z _(q) representan los mismos valores que en la sección anterior. En la Tabla 3, se presentan las expresiones para obtener el código en el lenguaje de programación R para su implementación con un ejemplo donde α=0,05, β=0,2 y k=1.

En las cuatro hipótesis, a mayor s y a menor ϵ se requiere mayor tamaño de muestra. Al probar una hipótesis de no inferioridad, si a mayor μ mayor efectividad entonces δ<0; sí a menor μ mayor efectividad entonces δ>0. Al probar una hipótesis de superioridad, si a mayor μ mayor efectividad entonces δ>0; sí a menor μ mayor efectividad entonces δ<0. Al probar una hipótesis de equivalencia, siempre δ>0.

RESULTADOS

Análisis interino

En un ECA se puede ir probando la hipótesis del estudio de manera secuencial a medida que se va recolectando la muestra, dando la posibilidad de suspender la recolección si se identifica tempranamente un claro beneficio de la intervención. Dependiendo el número de evaluaciones (R) que se programen, se requiere ajustar el tamaño de muestra inicial para mantener el nivel de significancia global del estudio, y establecer los valores críticos sobre la distribución del estadístico de prueba para rechazar o no la hipótesis nula en cada evaluación. Las R evaluaciones se realizan a medida que se van acumulando n/R sujetos, y el estadístico de prueba z _r (r=1,2,...,R) para un desenlace dicotómico es igual a:

donde n _r , p̂_T,r y p̂_C,r son el tamaño de muestra por grupo de intervención y las proporciones estimadas del desenlace al momento de la evaluación r del grupo de tratamiento y el grupo control, respectivamente.

Para un desenlace continuo, el estadístico de prueba es igual a:

donde n_r, y son el tamaño de muestra en cada grupo de intervención, y las varianzas estimadas al momento de la r_ésima evaluación del grupo de tratamiento y el grupo control, respectivamente. x _Tj y x _Cj son los valores observados del desenlace en cada sujeto recolectado hasta el momento r.

Se presentan cuatro métodos que permiten realizar el ajuste del tamaño de muestra dependiendo del número de evaluaciones programadas, el nivel de significancia y el poder establecido en una hipótesis de igualdad. Primero, el método de Pocock, donde el ajuste del tamaño de muestra se realiza multiplicando el tamaño de muestra obtenido inicialmente de las expresiones presentadas en la sección anterior, por los coeficientes incluidos en el Anexo 1, según el número de evaluaciones y los niveles de significancia y poder establecido. Ahora, si |z _r |>CP _(r,α) se rechaza la H ₀ y se suspende la recolección, en caso contrario, la recolección continua. Los valores críticos CP _(r,α) se presentan en el Anexo 1 para R y α definidos. El segundo método es el de O’Brien y Fleming y los coeficientes para realizar el ajuste del tamaño de muestra inicial se presentan en el Anexo 2. En esta propuesta se rechaza la H ₀ en cada evaluación si |z _r |>COF _(r,α) √(R/r), de lo contrario continua. Los valores críticos COF _(r,α) se presenta en el Anexo 2 según el número de evaluaciones y el nivel de significancia. El tercer método es el de Wang y Tsiatis que incluye un nuevo parámetro Δ ; en el Anexo 3 se incluyen los coeficientes para el ajuste del tamaño de muestra para α=0,05. En este método se rechaza H ₀ si en caso contrario, continua. Los valores críticos CWT _(r,α,Δ) se presentan en el Anexo 3 para α=0,05. Los métodos de Pocock y O’Brien y Fleming son casos particulares del método de Wang y Tsiatis cuando Δ=0,5 y Δ=0, respectivamente, por lo tanto, los valores críticos para estos valores de Δ se obtienen de los Anexos 1 y 2. Finalmente, se presenta el método de Inner Wedge; en esta propuesta a diferencia de las tres anteriores, se propone dos valores críticos de tal forma que si |z _r | ≥b _r rechaza la H ₀ y se suspende la recolección, concluyendo que, se encontró un efecto significativo del tratamiento, si |z _r | <a _r no rechaza la H ₀ y se suspende la recolección, concluyendo que, no se van a encontrar diferencias entre el tratamiento y el control, de lo contrario, continua la recolección. Los valores críticos a _r y b _r son iguales a:

En el Anexo 4 se presentan los valores de Cw1 y Cw2 para un α=0,05 y un poder de 0,8 y 0,9, y en las columnas coef.ajuste se incluyen los coeficientes, por los cuales se debe multiplicar la muestra original para realizar las R evaluaciones.

A manera de ejemplo, considere que se quiere comparar el medicamento A vs. placebo y el desenlace es la proporción de muertes al final del seguimiento. En una hipótesis de igualdad, asumiendo α=0,05, β=0,1, p _T =0,1 y p _C =0,2 (es decir ϵ=0,1), para dos grupos del mismo tamaño, k=1, el tamaño de muestra requerido en cada grupo es de 263 sujetos. Si se plantea realizar R=5 evaluaciones, tenemos que por el método de Pocock, el tamaño de muestra ajustado es 263 x 1,207=318 por cada grupo y el valor crítico en cada evaluación es CP _0,05,r=2,413. Por el método de O’Brien y Fleming, el tamaño de muestra ajustado es 263 x 1,026=270 para cada grupo y los valores críticos para cada evaluación son COF _(r,0,05) =4,562; 3,226; 2,634; 2,281 y 2,040. Por el método de Wang y Tsiatis, el tamaño de muestra ajustado para cada grupo, con Δ=0,25, es 263 x 1,066=281 y los valores críticos en cada evaluación son CWT_{(r;0,05;0,25)}= 3,194;2,686;2,427;2,259 y 2,136. Finalmente, por el método de Inner Wedge, el tamaño de muestra ajustado por cada grupo, con Δ=0,25, es 263 x 1,199=316 y los valores críticos para cada evaluación son a _r =0;0,388; 1,072; 1,613 y 2,073 y b _r =3,1; 2,607; 2,355; 2,192 y 2,073.

DISCUSIÓN

En este artículo presentamos una aproximación al ajuste del tamaño de muestra por análisis interino en ECA en paralelo, partiendo del cálculo del tamaño de muestra original para su posterior ajuste por uno de los cuatro métodos descritos. El documento está dirigido a estudiantes y jóvenes investigadores, principalmente en el área de la salud, en el que encontrarán un contexto inicial sobre los ECA y una revisión sobre los principales conceptos de la inferencia estadística a partir de las pruebas de hipótesis. Buscamos de una manera sencilla y concreta, realizar una introducción a este tema, integrando los diferentes aspectos como las expresiones matemáticas que soportan los resultados y su implementación en programas estadísticos disponibles. Aunque, existen otros recursos disponibles para el cálculo de tamaño de muestra como páginas de internet ¹⁹19. Sample Size Calculator [Internet]. Cleveland Clinic; 2022 [citado el 11 de octubre de 2022]. Disponible en: https://riskcalc.org/samplesize/.
https://riskcalc.org/samplesize/... o paquetes en el lenguaje de programación R ⁴4. Zhang E, Wu VQ, Chow S-C, Zhang HG. TrialSize: R Functions for Chapter 3,4,6,7,9,10,11,12,14,15 of Sample Size Calculation in Clinical Research_. R package version 1.4 [Internet]. 2020 [citado el 11 de octubre de 2022]. Disponible en: https://cran.r-project.org/package=TrialSize.
https://cran.r-project.org/package=Trial... , principalmente en idiomas distintos al español, encontramos que brindar la posibilidad de utilizar programas estadísticos que les permitan aplicar la teoría a los estudiantes, da una mayor compresión de estos temas, a diferencia de seguir una secuencia de pasos de forma mecánica, muchas veces sin entender lo que se genera por los distintos programas o recursos disponibles. Lo anterior, permite acercar a los estudiantes de las áreas de la salud, a la estadística y a el uso de programas estadísticos, aspecto muchas veces considerado poco necesario en su formación.

Este artículo permite al lector, la planeación de un ECA en paralelo definiendo el tamaño de muestra y permitiendo la monitorización de los resultados durante el transcurso del estudio. En este punto, se recomienda continuar con la revisión de métodos adicionales que dan mayor flexibilidad al momento de realizar estas evaluaciones, por ejemplo, permitiendo planear las evaluaciones intermedias en fechas específicas y no cuando se van completando un número fijo de participantes en ambos grupos, el cual es la principal restricción de los cuatro métodos presentados en este artículo. El método propuesto por Lan y DeMets²⁰20. Demets DL, Lan KKG. Interim analysis: the alpha spending approach. Stat Med. 1994;13:1341-52. doi: 10.1002/sim.4780131308.
https://doi.org/10.1002/sim.4780131308... y paquetes del lenguaje de programación R como gsDesign²¹21. Anderson K. gsDesign: Group Sequential Design [Internet]. R package version 3.4.0; 2022 [citado el 11 de octubre de 2022]. Disponible en: https://CRAN.R-project.org/package=gsDesign.
https://CRAN.R-project.org/package=gsDes... ⁾ serán material de interés para seguir profundizando en estos temas.

Finalmente, la decisión de interrumpir la ejecución de un ECA, ya sea porque se observan grandes beneficios, se presentan potenciales daños o es muy improbable encontrar beneficios (futilidad), debe ser tomada por un grupo independiente al de los investigadores, conformado por expertos en el área clínica bajo estudio, en aspectos metodológicos como epidemiólogos o bioestadísticos y en aspectos éticos ³3. Friedman LM, Furberg CD, DeMets DL, Reboussin DM, Granger CB. Fundamentals of clinical trials. In: Fundamentals of Clinical Trials [Internet]. Spinger; 2015 [citado el 11 de octubre de 2022]. Disponible en: https://link.springer.com/book/10.1007/978-3-319-18539-2.
https://link.springer.com/book/10.1007/9... ^,2222. Ellenberg S, Fleming T, DeMets D. Data Monitoring Committees in Clinical Trials: A Practical Perspective. Wiley; 2003.^,2323. Fisher M, Roecker E, DeMets D. The role of an independent statistical analysis center in the industry-modified National Institutes of Health model. Drug Inf J. 2001;(35):115-29. doi: 10.1177/009286150103500113.
https://doi.org/10.1177/0092861501035001... . En esta decisión, se deben considerar todos los aspectos necesarios y no sólo el resultado de la evaluación de una prueba estadística. Realizar la planeación de un análisis interino ajustando el tamaño de muestra desde la elaboración del protocolo, permitirá soportar, en mayor medida, el valor de este criterio en la toma de la decisión.

Referencias bibliográficas

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